悪性黒色腫の治療に個別化医療で貢献 - 抗悪性腫瘍剤 /BRAF 阻害剤ゼルボラフコバス BRAF V600 変異検出キット説明会 - 中外製薬株式会社ロシュダイアグノスティックス株式会社

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のぶあきふじがわ
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1 悪性黒色腫の治療に個別化医療で貢献 - 抗悪性腫瘍剤 /BRAF 阻害剤ゼルボラフコバス BRAF V600 変異検出キット説明会 - 中外製薬株式会社ロシュダイアグノスティックス株式会社

2 将来見通し本プレゼンテーションには中外製薬の事業及び展望に関する将来見通しが含まれていますがいずれも既存の情報や様々な動向についての中外製薬による現時点での分析を反映しています実際の業績は事業に及ぼすリスクや不確定な事柄により現在の見通しと異なることもあります本プレゼンテーションには医薬品 ( 開発品を含む ) に関する情報が含まれていますがそれらは宣伝広告や医学的なアドバイスを目的とするものではありません 1

3 ゼルボラフについて中外製薬株式会社ゼルボラフライフサイクルリーダー水井啓広

4 ゼルボラフとは F. Hoffmann-La Roche 社およびPlexxikon Inc. が共同開発した BRAF V600キナーゼを選択的に阻害することにより抗腫瘍効果を発揮する低分子の分子標的薬一般名 : ベムラフェニブ (Vemurafenib) (JAN) 分子量 : 化学名 : N-{3-[5-(4-Chlorophenyl) -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonyl] -2,4-difluorophenyl}propane-1-sulfonamide 3

5 ゼルボラフ開発の経緯年月海外国内 2006 年 11 月 2009 年 9 月 2010 年 1 月 2011 年 8 月 2012 年 2 月 2012 年 9 月 Roche 社および Plexxikon 社第 Ⅰ 相臨床試験 (PLX06-02 [BRIM1] 試験 ) 開始第 Ⅱ 相臨床試験 (NP22657 [BRIM2] 試験 ) 開始第 Ⅲ 相臨床試験 (NO25026 [BRIM3] 試験 ) 開始米国で BRAF V600E 変異を有する治癒切除不能又は再発悪性黒色腫に対する承認取得欧州で BRAF V600 変異を有する治癒切除不能又は再発悪性黒色腫に対する承認取得 2014 年 4 月承認申請 2014 年 12 月製造販売承認取得中外製薬第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (JO28178 試験 ) 開始希少疾病用医薬品に指定 BRAF V600 変異の有無の検出はコバス BRAF V600 変異検出キットを用いて行う米国では本剤のコンパニオン診断薬として (2011 年 8 月 ) EU では in vitro での診断薬として (2011 年 8 月 ) 承認されている 4

6 BRAF V600 変異キナーゼに対する選択性 (in vitro) 各種キナーゼに対するベムラフェニブの阻害活性キナーゼ IC50 (nmol/l) BRAF V600E 8 CRAF 16 ARAF 29 BRAF WT 39 SRMS 18 ACK1 19 MAP4K5 (KHS1) 51 FGR 63 BRK 202 LCK 218 NEK FYN 533 KIT 538 BLK 547 LYNB 599 KDR 723 YES1 800 WNK3 877 STK3 (MST2) 891 LYNA 995 BRAF 変異 Source ATP (μmol/l) IC50 (nmol/l) V600E * Baculo 100 9, 9.9 V600A * Baculo , 14 V600D E. coli V600G Baculo V600K E. coli V600K Baculo V600M E. coli V600M Baculo V600R E. coli V600R Baculo K601E E. coli K601E Baculo T599I Baculo F595L Baculo E586K Baculo G464V Baculo 10 3 G469A Baculo 10 7 * 2 試験の結果 BRAF 変異キナーゼに対するベムラフェニブの阻害活性承認時評価資料 5

7 BRAF V600 変異発現がん細胞における作用機序増殖因子正常な RAS RAF シグナル伝達 1) BRAF V600 変異発現がん細胞のシグナル伝達経路 2, 3) BRAF V600 変異発現がん細胞のシグナル伝達に対するベムラフェニブの阻害作用 3-5) 受容体型チロシンキナーゼ RAS-GTP BRAF BRAF V600 BRAF V600 ベムラフェニブ MEK MEK MEK ERK ERK ERK 細胞の正常な増殖および生存細胞の増殖促進および生存助長細胞の増殖抑制および細胞死の誘導イメージ図 1) Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004, 6: ) Wan PTC, et al. Cell 2004, 116: ) Poulikakos PI, et al. Nature 2010, 464: ) Bollag G, et al. Nature 2010, 467: ) Yang H, et al. Cancer Res 2010, 70:

8 製剤について規制区分劇薬処方箋医薬品注 ) 注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること貯法室温保存吸湿注意 (PTP 包装のまま保存すること ) 使用期限 2 年 ( 包装に表示の使用期限内に使用すること ) 長径短径厚さ質量約 19.1mm 約 9.7mm 約 7.4mm 870mg 2014 年 12 月 ( 第 1 版 ) 添付文書より作成 7

9 効能効果効能効果 BRAF 遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫 < 効能効果に関連する使用上の注意 > 1. 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により BRAF 遺伝子変異が確認された患者に投与すること検査にあたっては承認された体外診断薬を用いること 2. 臨床成績の項の内容を熟知し本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと 3. 本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない 2014 年 12 月 ( 第 1 版 ) 添付文書より作成 8

10 用法用量用法用量通常成人にはベムラフェニブとして1 回 960mgを1 日 2 回経口投与する < 用法用量に関連する使用上の注意 > 1. 副作用が発現した場合には表 1の規定を参考にして減量休薬することただし有棘細胞癌 ( 皮膚の扁平上皮癌 ) 又は新たな原発性悪性黒色腫が発現した場合には外科的切除等の適切な処置を行った上で減量休薬することなく治療の継続を可能とするまた QT 間隔延長が発現した場合には表 2の規定を参考にして減量休薬すること 2. 食後に本剤を投与した場合 Cmax 及びAUCが増加するとの報告がある食事の影響を避けるため食事の1 時間前から食後 2 時間までの間の服用は避けることが望ましい ( 薬物動態の項参照) 3. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について有効性及び安全性は確立していない表 1 表 2 については添付文書を参照のこと 2014 年 12 月 ( 第 1 版 ) 添付文書より作成 9

11 承認条件 1. 医薬品リスク管理計画を策定の上適切に実施すること 2. 国内での治験症例が極めて限られていることから製造販売後一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は全症例を対象に使用成績調査を実施することにより本剤使用患者の背景を把握するとともに本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し本剤の適正使用に必要な措置を講じること 2014 年 12 月 ( 第 1 版 ) 添付文書より作成 10

12 コバス BRAF V600 変異検出キットロシュダイアグノスティックス株式会社遺伝子検査部マネジャー小川徹 11

13 コンパニオン診断薬とはコバス BRAF V600 変異検出キットはゼルボラフのコンパニオン診断薬研究用試薬 (RUO; Research Use Only) 体外診断用医薬品 (IVD; in vitro diagnostics) コンパニオン診断薬 (CoDx; Companion Diagnostics ) < コンパニオン診断薬 > 1 効果がより期待される患者を特定するため 2 特定の副作用が発現するおそれの高い患者を特定するため 3 用法用量の最適化又は投与中止の判断を適切に実施するため 12

14 コバス BRAF V600 変異検出キットとはゼルボラフの適応判定に使用ゼルボラフ? 根治切除不能悪性黒色腫患者コバス BRAF V600 変異検出キットゼルボラフの悪性黒色腫患者への適応を判定するためにはコバス BRAF V600 変異検出キットを用いた遺伝子検査を行う必要があるコバス BRAF V600 変異検出キット以外の遺伝子検査や免疫染色などではゼルボラフの適応判定は行えない 13

15 添付文書上の各記載コバス BRAF V600 変異検出キット使用目的癌組織から抽出したゲノム DNA 中の BRAF 遺伝子変異 (V600E) の検出 ( ベムラフェニブの悪性黒色腫患者への適応を判定するための補助に用いる ) ゼルボラフ錠 < 効能効果に関連する使用上の注意 > 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により BRAF 遺伝子変異が確認された患者に投与すること検査にあたっては承認された体外診断薬を用いること臨床成績注 8) コンパニオン診断薬として製造販売承認されているコバス BRAF V600 変異検出キットを用いて検査されたコバス BRAF V600 変異検出キット添付文書より作成ゼルボラフ錠 240mg 添付文書より作成 14

16 BRAF V600 変異検出のための試薬装置コバス DNA サンプルプレパレーションキット (FFPE) コバス BRAF V600 変異検出キット cobas 4800 System z480 核酸抽出試薬増幅検出試薬増幅検出装置 15

17 コバス BRAF V600 変異検出キット製品スペックコバス BRAF V600 変異検出キット使用目的癌組織から抽出したゲノム DNA 中の BRAF 遺伝子変異 (V600E) の検出 ( ベムラフェニブの悪性腫瘍患者への適応を判定するための補助に用いる ) 変異検出の範囲エクソン 15 コドン 600 検体種核酸必要量方法感度装置ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織 1 検体あたり125 ng リアルタイムPCR 抽出 DNA 中に5% の変異がある場合に検出可能 cobas 4800 z480 v2.1 以上 z480 処理能力 /run 94 検体 (8 バッチ / キット ) コバス BRAF V600 変異検出キット添付文書より作成 16

測定 BRAF 遺伝子のエクソン 15 に位置するコドン 600 の変異を検出 BRAF 遺伝子コドン 1 2 3 13 14 15 600 エクソン : タンパク質に翻訳される領域イントロン : 翻訳されない領域コドン各アミノ酸に対応する 3 塩基の配列 BRAF 蛋白質は 766

18 測定 BRAF 遺伝子のエクソン 15 に位置するコドン 600 の変異を検出 BRAF 遺伝子コドンエクソン : タンパク質に翻訳される領域イントロン : 翻訳されない領域コドン各アミノ酸に対応する 3 塩基の配列 BRAF 蛋白質は 766 個のアミノ酸で構成されている悪性黒色腫の多くは遺伝子変異により 600 番目のアミノ酸であるバリン (V) がグルタミン酸 (E) アスパラギン酸 (D) リジン (K) などに変化している本キットは V600E に加え V600D と K とも交差反応性を示すロシュダイアグノスティックス社資料 17

19 4 key steps Step 1 Step 2 (1) H&E staining & tumor content determination Macro-dissect, if < 50% tumor content by area Sample Preparation Kit Genomic DNA isolation DNA quantification Step 4 Step 3 Standardized reporting Automated analysis PCR setup Harkanwal Halait, et al, Diagn Mol Pathol Volume 21, Number 1, March

20 測定結果のレポート測定結果は自動的に解析され定型フォームでレポートされる測定バッチの情報 ( 測定日キットのロット ) などが記載されるコントロールのアッセイが成立していたことが確認できる変異の有無が確認できる ( 変異のタイプは確認できない ) 19

21 Doing now what patients need next 20

22 ゼルボラフ錠製造販売後安全対策中外製薬株式会社ファーマコビジランス部吉田真

23 説明内容 1. 安全対策実施の理由 2. 承認条件に基づく安全対策医薬品リスク管理計画に基づく安全対策の実施全症例を対象とした製造販売後調査の実施 3. その他の安全対策への取り組み 4. まとめ 22

24 1. 安全対策実施の理由国内での治験症例が極めて限られている国内第 Ⅰ/Ⅱ 相試験の投与例数は 11 例と限られているため本剤の使用患者の背景情報を把握するとともに本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し本剤の適正使用に必要な措置を講じる必要があります有棘細胞癌 QT 間隔延長等の重篤な副作用発現の可能性がある副作用発現状況対処方法等の適正使用に必要な情報を医療関係者患者さんに確実に提供する必要があります化学療法に精通し本剤のリスク等についても十分に管理できる医療機関医師のもとでの投与となるよう使用条件を設定する必要があります製造販売後において安全対策を厳重に行うことが本剤の適正使用のために必要です 23

25 1. 安全対策実施の理由添付文書 : 警告警告本剤は緊急時に十分対応できる医療施設においてがん化学療法に十分な知識経験を持つ医師のもとで本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与することまた治療開始に先立ち患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し同意を得てから投与すること添付文書 : 禁忌禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 24

26 2. 承認条件に基づく安全対策医薬品リスク管理計画書 (RMP) に基づく安全対策の実施医薬品リスク管理計画を策定の上適切に実施すること全症例を対象とした製造販売後調査の実施国内での治験症例が極めて限られていることから製造販売後一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は全症例を対象に使用成績調査を実施することにより本剤使用患者の背景情報を把握するとともに本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し本剤の適正使用に必要な措置を講じること 25

27 2. 承認条件に基づく安全対策医薬品リスク管理計画書 (RMP) 重要な特定されたリスク重要な潜在的リスク重要な不足情報安全性検討事項有棘細胞癌有棘細胞癌以外の二次性悪性腫瘍肝障害光線過敏症 QT 間隔延長皮膚障害過敏症眼障害 ( ブドウ膜炎等 ) RAS 遺伝子変異を有する悪性腫瘍の進行顔面神経麻痺骨髄抑制消化管ポリープ特になし 26

28 2. 承認条件に基づく安全対策 - 医薬品リスク管理計画に基づく安全対策の実施医薬品リスク管理計画書 (RMP) 医薬品安全性監視活動リスク最小化活動通常 (1) 個別症例の収集評価 (2) 研究報告 ( 文献等 ) (3) 外国措置報告 (4) 重篤有害事象の定期的シグナル検出及び評価通常添付文書の作成 ( 改訂 ) 患者さん向け医薬品ガイドの作成 ( 改訂 ) 追加市販直後調査特定使用成績調査 ( 全例調査 ) 製造販売後臨床試験追加市販直後調査による情報提供医療関係者への情報提供 ( 適正使用ガイド ) 患者さんへの情報提供 ( 患者さん向けハンドブック ) 27

29 2. 承認条件に基づく安全対策 - 医薬品リスク管理計画に基づく安全対策の実施医薬品安全性監視活動 : 市販直後調査承認発売開始納入納入から 2 週発売開始から 6 カ月納入前 MR 訪問説明協力依頼中外製薬 MR による協力依頼定期的な情報提供注意喚起 (1 回 /2 週 ) 発売開始からの6カ月間実施医薬情報担当者が定期的に医療機関を訪問し副作用発現についての情報収集ならびに定期的な情報提供を実施 28

30 2. 承認条件に基づく安全対策 - 医薬品リスク管理計画に基づく安全対策の実施リスク最小化活動 : 情報提供医療従事者向けパンフレット患者さん向けパンフレット 29

31 2. 承認条件に基づく安全対策 - 全症例を対象とした製造販売後調査の実施調査目的本剤の使用実態下での長期 (24 カ月 ) の観察における以下の事項の把握副作用の発現率未知の副作用全生存期間 (OS) 安全性有効性に影響を与えると考えられる要因調査対象登録期間中に本剤を使用したすべての患者さん重点調査項目有棘細胞癌有棘細胞癌以外の二次性悪性腫瘍 QT 間隔延長肝障害皮膚障害過敏症調査予定症例数 500 例症例登録期間販売開始日 ~72 カ月 ( 登録症例数が調査予定症例数に到達した後も全例調査に関する承認条件が解除されるまでは症例の登録を継続 ) 30

32 3. その他の安全対策への取り組み施設使用予定医師に関する要件の確認投与対象患者さんの慎重な選定緊急時連絡カードの運用 31

33 3. その他の安全対策への取り組み施設要件施設使用予定医師に関する要件の確認 1. 薬剤 ( ゼルボラフ ) で定める安全対策に理解協力が得られている施設 2. 使用患者に状態悪化等があった場合適切に緊急搬送緊急処置を行うことができる施設 3. 自施設又は提携施設にて心電図検査及び循環器医による診断評価が可能であり緊急時の処置が可能である施設 4. 自施設又は提携施設にて眼科医による診断評価が可能であり適切な処置が可能である施設 5. 皮膚悪性腫瘍学会の所属医師又は皮膚悪性腫瘍指導専門医が在籍し治療に携わることが可能である施設 6. 治療中に有棘細胞癌 (cuscc) 等の皮膚腫瘍が発現した場合自施設で外科的切除病理診断を適切に実施可能である施設 7. 自施設又は検査会社にて体外診断薬として承認されたBRAF 遺伝子検査が可能である施設 8. 自施設又は提携施設にて二次発癌の評価診断として以下の検査等を実施可能である施設 [CT 検査 X 線検査 MRI 検査消化器内視鏡検査頭頸部検査婦人科検査 ] 医師要件 1. 中外製薬担当者の定期訪問が可能な医師 2. 本剤の安全対策に協力が可能な医師 3. 悪性黒色腫の手術又は化学療法の治療経験を有する医師 32

34 3. その他の安全対策への取り組み投与対象患者さんの慎重な選定 33

35 3. その他の安全対策への取り組み緊急時連絡カードの運用ゼルボラフの調剤を受ける際には必ず本カードの提示が必要となります本剤の処方時に主治医より患者さんに本カードの交付をお願いしています [ 表面 : 発現時に連絡を要する副作用 ] [ 裏面 : 緊急連絡先 ] 34

36 4. まとめ安全対策実施の理由国内での治験症例が極めて限られている重篤な副作用発現の可能性がある安全確保のための取り組み承認条件に基づく安全対策医薬品リスク管理計画に基づく安全対策の実施全症例を対象とした製造販売後調査の実施その他の安全対策への取り組み 35

37 悪性黒色腫の概要とベムラフェニブ臨床試験国立がん研究センター中央病院皮膚腫瘍科科長山﨑直也

38 主な皮膚悪性腫瘍の特徴基底細胞癌 basal cell carcinoma 有棘細胞癌 squamous cell carcinoma 悪性黒色腫 ( メラノーマ ) malignant melanoma 乳房外 Paget 病 Paget disease 紫外線などが誘因となり高齢者の顔面に好発転移はまれで生命予後は良好治療は外科的切除が基本角化細胞の悪性増殖による癌露光部に好発硬い結節でしばしば壊死潰瘍化し悪臭を伴う治療は外科的切除とリンパ節郭清放射線療法抗悪性腫瘍薬投与日光角化症や Bowen 病が発生母地となることが多いリンパ行性血行性に転移しやすいすべての皮膚腫瘍の 4% を占めるにすぎないが皮膚腫瘍により死亡する患者の 80% を占めきわめて悪性度の高い癌腫の一つ治療は外科的切除放射線療法化学療法分子標的治療免疫療法アポクリン腺由来の表皮内癌外陰部や肛門部腋窩に好発治療は外科的切除が原則清水宏. あたらしい皮膚科学第 2 版 ( 中山書店 ) 2011, p , , 457 より作表 37

39 女性( 人 /10 万人年 ) 性メラノーマの罹患率死亡率 : 人種別全人種白人男黒人アジア人 / 太平洋諸島の住民アメリカインディアン / アラスカ原住民ヒスパニック非ヒスパニック (%) 罹患率 (2007~2011 年 ) (%) 死亡率 (2006~2010 年 ) SEER18 Registry data set を SEER Stat ver8.0.1 を用いて解析 SEER Stat Fact Sheets: Melanoma of the Skin( 38

40 日本におけるメラノーマの死亡数 (1972~2013 年 ) 700 (1972~2013 年までの死亡の総数 ) 数( 人 ) 男性女性総数 (8,448) (7,548) (15,996) 死厚生労働大臣官房統計情報部. 人口動態統計, 1972~2013 亡( 年 )

41 メラノーマ病期分類 (UICC 2002) の割合切除不能 Stage 切除可能 Stage 4% 8% 9% 9% 11% Tis 18% Stage Ia Stage Ib Stage Ⅱa Stage Ⅱb 13% Stage Ⅱc Stage Ⅲa Stage Ⅲb Stage Ⅲc 9% Stage Ⅳ 10% 9% Fujisawa Y et al. Skin Cancer 2008;

42 診療アルゴリズム皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン発生予防危険因子スクリーニング臨床所見ダーモスコピー臨床診断困難生検診断確定組織診断術前検査化学療法対象遠隔転移なし遠隔転移あり Tis, T1a * DTIC 原発巣切除 T1b 以上 ** センチネルリンパ節転移なし臨床的なリンパ節転移なし原発巣切除 + センチネルリンパ節生検センチネルリンパ節転移あり術後補助療法経過観察臨床的なリンパ節転移あり原発巣切除 + 根治的リンパ節郭清 ( 小数個の転移 )( 肝転移のみ ) 転移巣の外科的切除肝動注臨床試験放射線緩和ケア DTIC: ダカルバジン * Tis:melanoma in situ ( 上皮内黒色腫 ) 病変 T1a:Tumor thickness 1mm 以下潰瘍なしレベル Ⅲ 以下のすべての条件を満たす原発巣 ** T1b 以上 :Tumor thickness 1mm 超あるいは潰瘍ありあるいはレベル Ⅳ 以上の原発巣日本皮膚科学会作成皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン ( 41

43 メラノーマの治療成績化学療法にきわめて抵抗性で進行期メラノーマの標準薬とされる DTIC( ダカルバジン ) も奏効率は10~20% 程度である放射線治療にも概して抵抗性である年版 UICC 病期別にみた日本人メラノーマ患者の生存曲線病期 Ⅰ(n=264) 90% 全生存率 (%) 期間 ( 月 ) 病期 Ⅱ(n=295) 72% 病期 Ⅲ(n=155) 54% 病期 Ⅳ(n=87) 7% 病期 Ⅰ p< 病期 Ⅱ p= 病期 Ⅲ p< 病期 Ⅳ (log-rank 検定 ) Ishihara K, et al. Int J Clin Oncol 2008, 13: 斎田俊明ほか編著. 皮膚科サブスペシャリティーシリーズ 1 冊でわかる皮膚がん ( 文光堂 ) 2011, p

44 メラノーマの病型分類 (Clark 分類 ) 結節型黒色腫 (Nodular melanoma:nm) 表在拡大型黒色腫 (Superficial spreading melanoma:ssm) 末端黒子型黒色腫 (Acral lentiginous melanoma:alm) 悪性黒子型黒色腫 (Lentigo maligna melanoma:lmm) 個別性の異型メラノサイト異型メラノサイトの胞巣あたらしい皮膚科学第 2 版 ( 中山書店 ) 2011, p 斎田俊明ほか編著. 皮膚科サブスペシャリティーシリーズ 1 冊でわかる皮膚がん ( 文光堂 ) 2011, p222,

45 メラノーマの病型別頻度結節型 (NM) 表在拡大型 (SSM) 末端黒子型 (ALM) 悪性黒子型 (LMM) 粘膜日本 1) 11.5% 25.7% 49.0% 10.0% 3.8% (%) 1.0% 米国 2) 14.0% 63.0% 12.0% 9.0% (%) 1) 日本皮膚悪性腫瘍学会編. 皮膚悪性腫瘍取扱い規約第 2 版 ( 金原出版 ) 2010, p ) 藤澤康弘, 大塚藤男. 日本臨牀 2013, 71(Suppl 4):

46 メラノーマの遺伝子異常メラノーマの主なシグナル伝達経路と各遺伝子異常の頻度 1) PTEN 不活性化 30%~50% RAS RTK 増殖因子 NRAS 変異 15% GPCR α γ β GNAQ 変異ブドウ膜メラノーマ患者の 50% 細胞膜細胞質 PI3K RAF BRAF 変異 50%~70% ( 国内 :30%~40%) 2,3) GEFT 増幅 30% Akt1 IκB MEK1/2 MPK1 RAC PAK RHO ROCK mtor NFκB ERK1/2 LIMK MLC 翻訳転写 (CDK4 CCND1 BCL2) 生存増殖転移血管新生 1) Bello DM, et al: Cancer Control 20: , ) Ashida A., et al.: J Dermatol Sci. 66 (3): , ) Yamazaki N., et al.: Melanoma Res. 25 (1): 9-14,

47 診療アルゴリズム皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン発生予防危険因子スクリーニング臨床所見ダーモスコピー臨床診断困難生検診断確定組織診断術前検査化学療法対象 Tis, T1a * 遠隔転移なし遠隔転移あり DTIC ニボルマブベムラフェニブ原発巣切除 T1b 以上 ** センチネルリンパ節転移なし臨床的なリンパ節転移なし原発巣切除 + センチネルリンパ節生検センチネルリンパ節転移あり術後補助療法経過観察臨床的なリンパ節転移あり原発巣切除 + 根治的リンパ節郭清 ( 小数個の転移 )( 肝転移のみ ) 転移巣の外科的切除肝動注臨床試験放射線緩和ケア DTIC: ダカルバジン * Tis:melanoma in situ ( 上皮内黒色腫 ) 病変 T1a:Tumor thickness 1mm 以下潰瘍なしレベル Ⅲ 以下のすべての条件を満たす原発巣 ** T1b 以上 :Tumor thickness 1mm 超あるいは潰瘍ありあるいはレベル Ⅳ 以上の原発巣日本皮膚科学会作成皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン ( 46

48 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NO25026[BRIM3] 試験 ) 試験デザイン化学療法歴のない BRAF V600 変異を有する注 1) 根治切除不能な Ⅲ 期 /Ⅳ 期の悪性黒色腫患者 (n=675) 層別因子 : 地域 ECOG PS 転移状態分類 LDH R 1:1 ベムラフェニブ 960mg/ 回 1 日 2 回連日経口投与 (n=337) ダカルバジン注 2) 1,000mg/m 2 iv 3 週毎 (n=338) PD PD 注 1) コンパニオン診断薬として製造販売承認されているコバス BRAF V600 変異検出キットを用いて検査された注 2) この用法用量は本邦においては承認されていない主要評価項目 :PFS OS 副次評価項目 : 奏効率奏効期間奏効までの期間安全性など有効性の効果判定は主治医判定のみ承認時評価資料 Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011, 364:

49 患者背景海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NO25026[BRIM3] 試験 ) ダカルバジン群 (n=338) ベムラフェニブ群 (n=337) 男性 181 (54%) 200 (59%) 年齢中央値 ( 範囲 ) 52.5 歳 (17-86 歳 ) 56.0 歳 (21-86 歳 ) 転移状態分類 Ⅳ 期 :M1a Ⅳ 期 :M1b Ⅳ 期 :M1c 切除不能 ⅢC 期病型表在拡大型悪性黒子型末端黒子型結節型その他 ECOG PS 0 1 血清 LDH 基準値内高値 40 (12%) 65 (19%) 220 (65%) 13 (4%) 109 (32%) 5 (1%) 3 (<1%) 78 (23%) 143 (42%) 230 (68%) 108 (32%) 196 (58%) 142 (42%) 34 (10%) 62 (18%) 221 (66%) 20 (6%) 104 (31%) 1 (<1%) 1 (<1%) 78 (23%) 153 (45%) 229 (68%) 108 (32%) 195 (58%) 142 (42%) 承認時評価資料 Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011, 364:

50 無増悪生存期間 ( 主要解析時 ) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NO25026[BRIM3] 試験 ) 無増悪生存率期間ベムラフェニブ群 (n=275) ダカルバジン群 (n=274) HR 0.26(95%CI ) p< 非層別 log-rank 検定リスク患者数ダカルバジン群ベムラフェニブ群イベント数 104 (37.8%) 182 (66.4%) 12 ( 月 ) 主治医判定 RECIST ver. 1.1 カットオフ日 :2010 年 12 月 30 日承認時評価資料 Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011, 364:

51 全生存期間 ( 主要解析時 ) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NO25026[BRIM3] 試験 ) ベムラフェニブ群 (n=336) ダカルバジン群 (n=336) HR 0.37(95%CI ) p< 非層別 log-rank 検定イベント数 43 (12.8%) 75 (22.3%) 全生存0 0.6 率期間リスク患者数ダカルバジン群ベムラフェニブ群カットオフ日 :2010 年 12 月 30 日承認時評価資料 Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011, 364: ( 月 ) 50

52 奏効率奏効期間 ( 主要解析時 ) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NO25026[BRIM3] 試験 ) ダカルバジン群 (n=220) ベムラフェニブ群 (n=219) p 値 (Schouten χ 2 検定 ) 奏効例数奏効率 (95% CI) %( ) %( ) < CR PR SD PD 0 (0.0%) 12 (5.5%) 53 (24.1%) 103 (46.8%) 2 (0.9%) 104 (47.5%) 81 (37.0%) 23 (10.5%) 奏効期間中央値 (95% CI) NR (4.60-NR) 5.49 ヵ月 ( ) NR: 未到達カットオフ日 :2010 年 12 月 30 日承認時評価資料 Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011, 364:

53 腫瘍長径和のベースラインからの変化率 ( 主要解析時 ) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NO25026[BRIM3] 試験 ) ベムラフェニブ群 (n=209) からの変化ベースライン率50 (%) 転移状態分類切除不能 ⅢC 期 Ⅳ 期 :M1a Ⅳ 期 :M1b Ⅳ 期 :M1c n=219 奏効例数 ( 例 ) 106 奏効率 (%) 48.4 CR( 例 ) 2 PR( 例 ) 104 奏効までの期間中央値 ( 月 ) 1.45 ダカルバジン群 (n=158) からの変化ベースライン率50 (%) 転移状態分類切除不能 ⅢC 期 Ⅳ 期 : M1a Ⅳ 期 : M1b Ⅳ 期 : M1c n=220 奏効例数 ( 例 ) 12 奏効率 (%) 5.5 CR( 例 ) 0 PR( 例 ) 12 奏効までの期間中央値 ( 月 ) 2.72 カットオフ日 :2010 年 12 月 30 日 Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011, 364:

54 安全性 ( 主要解析時 ) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NO25026[BRIM3] 試験 ) 全 Grade Grade 3 以上の有害事象 Grade 4 の有害事象 Grade 5 の有害事象重篤な有害事象投与中止に至った有害事象休薬または用量変更に至った有害事象すべての死亡 * 病勢進行以外による死亡ゼルボラフに特徴的な有害事象皮膚有棘細胞癌発疹光線過敏症関節痛疲労肝機能検査値異常 QT 間隔延長 * 最終投与から 28 日以内ダカルバジン群 (n=289) における解析ダカルバジン群 (n=282) 253 (89.7%) 86 (30.5%) 22 (7.8%) 6 (2.1%) 45 (16.0%) 12 (4.3%) 44 (15.6%) 16 (5.5%) 1 (0.3%) 1 (0.4%) 10 (3.5%) 10 (3.5%) 9 (3.2%) 108 (38.3%) 13 (4.6%) 16 (5.7%) ベムラフェニブ群 (n=336) 326 (97.0%) 168 (50.0%) 13 (3.9%) 6 (1.8%) 110 (32.7%) 19 (5.7%) 129 (38.4%) 22 (6.5%) 4 (1.2%) 62 (18.5%) 202 (60.1%) 124 (36.9%) 165 (49.1%) 138 (41.1%) 59 (17.6%) 28 (8.3%) カットオフ日 :2010 年 12 月 30 日承認時評価資料 Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011, 364:

55 有害事象 ( 発現率 10% 以上 ) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NO25026[BRIM3] 試験 ) ダカルバジン群 (n=282) ベムラフェニブ群 (n=336) 全 Grade Grade 3 以上全 Grade Grade 3 以上有害事象がみられた患者 253 (89.7%) 86 (30.5%) 326 (97.0%) 168 (50.0%) 悪心 115 (40.8%) 5 (1.8%) 101 (30.1%) 4 (1.2%) 疲労 87 (30.9%) 5 (1.8%) 112 (33.3%) 6 (1.8%) 関節痛 9 (3.2%) 2 (0.7%) 165 (49.1%) 11 (3.3%) 発疹 3 (1.1%) (36.0%) 28 (8.3%) 脱毛症 6 (2.1%) (34.8%) 1 (0.3%) 下痢 34 (12.1%) 1 (0.4%) 84 (25.0%) 2 (0.6%) 嘔吐 67 (23.8%) 3 (1.1%) 50 (14.9%) 4 (1.2%) 光線過敏性反応 10 (3.5%) (30.1%) 9 (2.7%) 頭痛 26 (9.2%) - 72 (21.4%) 2 (0.6%) 便秘 65 (23.0%) - 32 (9.5%) - 発熱 25 (8.9%) 2 (0.7%) 59 (17.6%) 2 (0.6%) 掻痒症 4 (1.4%) - 74 (22.0%) 5 (1.5%) 食欲減退 20 (7.1%) - 53 (15.8%) - 過角化 (19.9%) 4 (1.2%) 末梢性浮腫 13 (4.6%) - 50 (14.9%) 1 (0.3%) 四肢痛 17 (6.0%) 5 (1.8%) 45 (13.4%) 1 (0.3%) 皮膚乳頭腫 (18.5%) 1 (0.3%) 皮膚乾燥 3 (1.1%) - 54 (16.1%) - 味覚異常 9 (3.2%) - 44 (13.1%) - 筋肉痛 4 (1.4%) - 39 (11.6%) - 紅斑 4 (1.4%) - 38 (11.3%) - 皮膚有棘細胞癌 1 (0.4%) 1 (0.4%) 40 (11.9%) 38 (11.3%) 好中球減少症 32 (11.3%) 24 (8.5%) 2 (0.6%) 1 (0.3%) 事象名は MedDRA ver 重症度判定は NCI-CTCAE ver. 4.0 によるカットオフ日 :2010 年 12 月 30 日承認時評価資料 Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011, 364:

56 まとめ海外第 Ⅲ 相臨床試験 (NO25026[BRIM3] 試験 ) 化学療法歴のない BRAF V600 変異を有する根治切除不能な Ⅲ 期 / Ⅳ 期の悪性黒色腫患者に対し標準療法のダカルバジンに比べてベムラフェニブは OS PFS および奏効率を有意に改善したダカルバジン群に対して病勢増悪または死亡のリスクは 74% 減少し PFS を有意に延長したダカルバジン群に対して死亡リスクは 63% 減少し OS を有意に延長した奏効率はダカルバジン群 (5.5%) に比べてベムラフェニブ群 (48.4%) で有意に高かったベムラフェニブの投与は概ね忍容性があり有害事象の多くは休薬もしくは用量変更を行うことで対処可能であった承認時評価資料 Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011, 364:

57 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (JO28178 試験 ) 試験デザイン BRAF V600 変異を有する注 ) 根治切除不能な悪性黒色腫患者 (n=11) ステップ 1 ベムラフェニブ 960mg/ 回 1 日 2 回連日経口投与 (n=3) ステップ 2 ベムラフェニブ 960mg/ 回 1 日 2 回連日経口投与 (n=8) 有効性解析対象 : ステップ2の8 例安全性解析対象 : ステップ1+2の11 例効果安全性評価委員会ステップ 1 症例の安全性を確認ステップ1 (n=3) 主要評価項目 : 初期安全性副次評価項目 : 腫瘍縮小効果安全性薬物動態用量強度ステップ2 (n=8) 主要評価項目 : 奏効率 (IRC * 判定 ) 副次評価項目 : 奏効期間 (IRC 判定 ) 病勢コントロール率 (IRC 判定 ) PFS (IRC 判定 ) OS 安全性など注 ) コンパニオン診断薬として製造販売承認されているコバス BRAF V600 変異検出キットを用いて検査された * IRC: 効果判定委員会承認時評価資料 56

58 患者背景 ( ステップ 1 2) 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (JO28178 試験 ) ステップ 1(n=3) ステップ (n=8) 男性 2 (66.7%) 1 (12.5%) 年齢中央値 ( 範囲 ) 51.0 歳 (38-68 歳 ) 45.0 歳 (23-62 歳 ) 再発時の臨床病期病型 ECOG PS 0 1 血清 LDH Ⅲ 期 Ⅳ 期表在拡大型悪性黒子型末端黒子型結節型その他基準値内高値前治療歴ありダカルバジン ( 単剤または併用療法 ) n=2-2 (100.0%) 1 (33.3%) - 1 (33.3%) - 1 (33.3%) 3 (100.0%) - 3 (100.0%) - 3 (100.0%) 3 (100.0%) n=7 1 (14.3%) 6 (85.7%) 2 (25.0%) 1 (12.5%) 1 (12.5%) 1 (12.5%) 3 (37.5%) 6 (75.0%) 2 (25.0%) 5 (62.5%) 3 (37.5%) 7 (87.5%) 6 (75.0%) 承認時評価資料 57

59 有効性のまとめ ( ステップ 2) 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (JO28178 試験 ) 解析対象例数奏効例数最良総合効果 CR PR SD NE IRC 判定 8 例 6 例 0 例 6 例 1 例 1 例奏効期間中央値 * ( 日 ) [95% CI] ** 59.0 [56.0-NR] 奏効までの期間中央値 * ( 日 ) [95% CI] 29.0 [ ] PFS 中央値 * ( 日 ) [95% CI] ** NR [84.0-NR] OS 中央値 * ( 日 ) [95% CI] ** NR [116.0-NR] RECIST ver. 1.1 カットオフ日 :2013 年 8 月 29 日 NR: 未到達 * Kaplan-Meier 法で推定 ** Brookmeyer and Crowley 法で 95%CI を算出承認時評価資料 58

60 安全性 ( ステップ 1 2) 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (JO28178 試験 ) 全 Grade Grade 1 の有害事象 Grade 2 の有害事象 Grade 3 の有害事象 Grade 4 以上の有害事象重篤な有害事象投与中止に至った有害事象休薬または用量変更に至った有害事象すべての死亡 * 病勢進行以外による死亡ベムラフェニブに特徴的な有害事象皮膚有棘細胞癌発疹光線過敏症関節痛疲労肝機能障害 QT 間隔延長カットオフ日 :2013 年 8 月 29 日 * 最終投与から 28 日以内ベムラフェニブ (n=11) 11 (100%) 11 (100%) 7 (63.6%) 3 (27.3%) - 1 (9.1%) - 6 (54.5%) 1 (9.1%) (90.9%) 3 (27.3%) 10 (90.9%) 6 (54.5%) 5 (45.5%) 3 (27.3%) 承認時評価資料 59

61 有害事象 ( 発現率 10% 以上 )( ステップ 1 2) 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (JO28178 試験 ) 全 Grade Grade 3 以上有害事象がみられた患者 11 (100.0%) 3 (27.3%) 関節痛 10 (90.9%) - 筋肉痛 7 (63.6%) - 脱毛症 7 (63.6%) - 発疹 5 (45.5%) - 斑状丘疹状皮疹 5 (45.5%) 1 (9.1%) 食欲減退 4 (36.4%) - 疲労 4 (36.4%) - 肝障害 3 (27.3%) 1 (9.1%) 手掌足底発赤知覚不倦怠感 3 (27.3%) - 全症候群 2 (18.2%) - 光線過敏性反応 3 (27.3%) - 掌蹠角皮症 2 (18.2%) - 口腔咽頭痛 3 (27.3%) - 心電図 QT 延長 2 (18.2%) - 紅斑 3 (27.3%) - 皮膚乳頭腫 2 (18.2%) - 頭痛 3 (27.3%) - 末梢性浮腫 2 (18.2%) - 嘔吐 2 (18.2%) - 事象名はMedDRA ver 重症度判定はNCI-CTCAE ver. 4.03によるカットオフ日 :2013 年 8 月 29 日全 Grade Grade 3 以上発熱 3 (27.3%) - 鼻咽頭炎 3 (27.3%) - 稗粒腫 3 (27.3%) - 不眠症 3 (27.3%) - 味覚異常 3 (27.3%) - 悪心 2 (18.2%) - 過角化 2 (18.2%) - 紫斑 2 (18.2%) - 承認時評価資料 60

62 まとめ国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (JO28178 試験 ) BRAF V600 変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者 ( 日本人 ) を対象にベムラフェニブ 960mg/ 回 1 日 2 回連日経口投与の有効性および安全性を検討したステップ 2 における IRC 判定による奏効例数は 6 例であり臨床的に意義のある効果が確認されたベムラフェニブは日本人の悪性黒色腫患者に対しても有効性が期待できると考えられた安全性解析対象集団 ( ステップ 1+ ステップ 2) において投与中止に至った有害事象は認められず忍容性を示した承認時評価資料 61

63 中外製薬 : 広報 IR 部お問い合わせ先報道関係者の皆様 : メディアリレーションズグループ Tel : pr@chugai-pharm.co.jp 担当 : 原田荒木吉村三義投資家の皆様 : インベスターリレーションズグループ Tel : ir@chugai-pharm.co.jp 担当 : 笹井櫻井清水時田ロシュダイアグノスティックス報道関係者の皆様 : 総合企画管理部門広報グループ Tel : tokyo.pr@roche.com 担当 : 荒川川口

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