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1 3 年次前期専門科目群 Ⅰ ( 必修科目 ) 2 単位 医療薬剤学 Ⅰ 5 回目 生物薬剤学講座児玉庸夫 1

2 医療薬剤学 Ⅰ は医薬品の有効性と 安全性を基礎から理解するための学問 医薬品 有効性 安全性 2

3 講義の内容 (1) 第 1 回薬物の生体内運命 第 2 回薬物の副作用 ( 薬物有害反応 )( 小テスト ) 第 3 回薬物の循環系移行と排泄 ( 小テスト ) 第 4 回薬物の投与方法と経口投与製剤 ( 小テスト ) 第 5 回薬物の吸収と影響因子 (1) ( 小テスト ) 第 6 回薬物の吸収と影響因子 (2) ( 小テスト ) 第 7 回薬物の運命 副作用 ( 薬物有害反応 ) 及び吸収のまとめと演習 ( 中間テスト ) 3

4 講義の内容 (2) 第 8 回薬物の生体内分布 ( 小テスト ) 第 9 回薬物の体液中での存在形態と分布容積 ( 小テスト ) 第 10 回薬物代謝と薬効 ( 小テスト ) 第 11 回薬物の排泄 ( 小テスト ) 第 12 回薬物の相互作用 ( 小テスト ) 第 13 回演習 4

5 第 5 回薬物の吸収と影響因子 (1) 薬物の主な吸収部位を列挙できる また 消化管の構造 機能と薬物吸収の関係 受動拡散 ( 単純拡散 ) と促進拡散の特徴 及び能動輸送の特徴を説明できる 薬物の吸収に影響する因子を列挙し 説明できる 薬剤師国家試験医 2A-a 生体膜透過医 2A-b 吸収医 2A-f 薬物動態の変動要因 5

6 腎臓糞中排泄尿中排泄代 薬物の主な吸収部位 消化管 内用剤坐吸剤入肝臓崩壊 分散 溶解 バッカル錠舌下錠6 謝 作用部位 直腸 血液 口腔粘膜 組織皮膚筋肉 皮下 調剤臨薬動

7 生体膜の構造的 機能的特徴 生体膜は 上皮細胞と内皮細胞に分類される 上皮細胞及び内皮細胞は 細胞膜で覆われている 薬物の透過を考える場合 薬物分子が生体膜を透過する必要があり 生体膜のどこの部分を透過するか 薬物分子の物理化学的性質 あるいは部位特異的な生理的機能に依存する 7 わ生薬

8 上皮細胞の構造と物質の輸送経路 (1) 8 わ生薬

9 上皮細胞の構造と物質の輸送経路 (3) 薬物の輸送経路には 細胞膜を直接透過する経細胞輸送と 細胞と細胞の間を透過する細胞間隙輸送がある 単純拡散で薬物等が経細胞輸送される場合 脂質二重層を通過するため 比較的脂溶性が高い薬物が透過しやすい 9 わ生薬

10 上皮細胞の構造と物質の輸送経路 (4) 薬物透過の方向性は 管腔側の頂側膜から血液側の側底膜側方向の場合は吸収と呼ばれ その反対方向の側底膜から頂側膜側方向の場合は分泌と呼ばれる 10 わ生薬

11 生体膜での物質輸送機構 トランスポーター ( 輸送担体 ) が介在しない輸送単純拡散 トランスポーター ( 輸送担体 ) が介在する輸送 ( 糖 アミノ酸 ペプチド 水溶性ビタミン 胆汁酸 アミン 有機酸類など ) 促進拡散 能動輸送 細胞膜の形態変化により生じた小胞内に包み込まれて細胞外から細胞内に輸送される または細胞内から細胞外に輸送される形式膜動輸送 ( サイトーシス ) わ生薬新薬 11

12 単純拡散による生体膜での物質輸送 (1) 薬物が生体内へ移行する場合 生体膜両側における濃度勾配に従って 濃度が高い方から低い方へ透過する下り坂輸送である 12 わ生薬

13 単純拡散による生体膜での物質輸送 (3) 単位時間当たりの透過量 ( 透過速度 ) は Fick の法則 ( フィックの法則 ) で示され 吸収部位の薬物濃度と透過速度の関係は直線的となり 薬物濃度に比例して透過速度は上昇する J=-D dc/dx (1) J : 単位時間当たりの透過量 ( 透過速度 ) dc/dx: 膜を隔てた薬物の移行元 ( 高濃度 ) と 移行先 ( 低濃度 ) の濃度勾配 (x は膜の厚さを示す ) D : 拡散係数 (cm 2 /s 長さ 2 / 時間 ) わ生薬よ薬計生薬 13

14 (3) 式と (4) 式から J=P S (C 1 -C 2 ) (5) J : 単位時間当たりの透過量 ( 透過速度 ) C 2 : 移行先の薬物濃度 ( 低濃度 ) C 1 : 移行元の薬物濃度 ( 高濃度 ) P : 膜透過係数 (cm/s 長さ / 時間 ) S : 膜の表面積 P S: 透過クリアランス (ml/min) 薬物の特定組織への移行時の生体膜透過 指標として 循環血液から血液脳関門を介した脳への薬物の移行性にも用いられる わ生薬生薬新薬 14

15 単純拡散のまとめ (1) トランスポーター ( 輸送担体 ) が介在しない輸送である 薬物が生体内へ移行する場合 生体膜両側における濃度勾配に従って 濃度が高い方から低い方へ透過する下り坂輸送である 単位時間当たりの透過量 ( 透過速度 ) は Fickの法則 ( フィックの法則 ) で示される 15 わ生薬

16 単純拡散のまとめ (2) 吸収部位の薬物濃度と透過速度の関係は直線的となり 薬物濃度に比例して透過速度は上昇する 輸送の飽和性や 輸送に対する共存物質による透過変動はみられない 薬物の脂溶性 分子サイズ 及び水素結合による影響を受ける 16 わ生薬

17 単純拡散のまとめ (3) 薬物の脂溶性 分子サイズ 及び水素結合による影響を受ける 脂溶性が高い薬物の生体膜への分配は高くなり 生体膜透過性は高くなる 水酸基やアミノ基のような水素結合能 ( 水素結合数 ) の高い官能基を持つ薬物では生体膜透過性は低くなる 17 わ生薬

18 トランスポーター ( 輸送担体 ) 介在輸送 糖 アミノ酸 ペプチド 水溶性ビタミン 胆汁酸 アミン 有機酸類などは生体に必須な物質であるが 脂溶性が低く単純拡散 ( 濃度勾配に従って 濃度が高い方から低い方へ透過する下り坂輸送 ) で生体膜を透過することは困難であるため 生体特異的な機能であるトランスポーター ( 輸送担体 ) を介して輸送される ( 促進拡散 : 下り坂輸送 二次性能動輸送 : 上り坂輸送 ) ポンプ機能により濃度勾配に逆らった上り坂輸送 ( 濃度が低い方から高い方へ輸送される ) を示す ( 一次性能動輸送 : 上り坂輸送 ) 18 わ生薬

19 トランスポーター ( 輸送担体 ) 介在輸送の特徴 1 トランスポーター ( 輸送担体 ) の数が有限であるので 基質となる物質の濃度上昇とともに飽和現象を示す ( 基質の輸送速度は ミカエリス メンテン Michaelis- Menten 式で表される )( 促進拡散 能動輸送 ) 2 臓器 細胞 基質特異性を有する ( 促進拡散 能動輸送 ) 3 構造類似物質の共存下で 輸送が競合的に阻害される ( 促進拡散 能動輸送 ) 4 トランスポーター ( 輸送担体 ) に特異的な阻害剤が存在する ( 促進拡散 能動輸送 ) 5 低温下で 輸送能が低下する ( 能動輸送 ) 6 濃度勾配に逆らった上り坂輸送 ( 濃度が低い方から 高い方へ輸送される ) を示す ( 能動輸送 ) 7 細胞内のエネルギー代謝の影響を受ける ( 能動輸送 ) わ生薬新薬 19

20 トランスポーター ( 輸送担体 ) 介在輸送における輸送速度 ( Michaelis-Menten 式 ) J= Jmax C 1 Km+C 1 (1) J : 単位時間当たりの輸送量 ( 輸送速度 ) Jmax : 最大輸送速度 Km :Michaelis 定数 ( ミカエリス定数 ) ( 輸送される基質に対する親和性を示し 数字が大きいほど低い親和性 数字が小さいほど高い親和性を示す ) (Jmax/2になる薬物濃度) ( トランスポーターに対する解離定数 ) 新薬 : 膜表面での薬物濃度 20 C 1 わ生薬

21 トランスポーター ( 輸送担体 ) 介在輸送による生体膜での物質輸送 トランスポーター介在輸送 ( 促進拡散 能動輸送 ) 過速度単純拡散透薬物濃度がミカエリス定数に比べて著しく低い領域では 透過速度 ( 輸送速度 ) は薬物濃度にほぼ比例する Michaelis-Menten 式薬物濃度と透過速度 ( 輸送速度 ) の関係に飽和現象がみられ 薬物濃度が上昇しても透過速度 ( 輸送速度 ) は上昇しない わ生薬新薬 21

22 促進拡散による生体膜での物質輸送 (1) 特定の物質に対して選択性を有するトランスポーターを介した輸送であるが 能動輸送と異なり 細胞内代謝エネルギーを必要とせず 膜内外の物質の濃度勾配や電気化学ポテンシャル差に従う下り坂輸送を促進拡散と呼ぶ 22 わ生薬

23 促進拡散のまとめ 特定の物質に対して選択性を有するトランスポーター ( 輸送担体 ) が介在する輸送である 能動輸送と異なり 細胞内代謝エネルギーを必要とせず 膜内外の物質の濃度勾配や電気化学ポテンシャル差に従う下り坂輸送である 基質となる物質の濃度上昇とともに 輸送には飽和現象がみられる 基質の輸送速度は ミカエリス メンテンMichaelis- Menten 式で表される 23 わ生薬

24 能動輸送による生体膜での物質輸送 トランスポーターを介した輸送であるが 促進拡散と異なり 細胞内代謝エネルギーを必要とし 薬物が濃度の低い側から高い側へと輸送される上り坂輸送を能動輸送と呼ぶ 細胞内代謝エネルギー ATP を直接利用する一次性能動輸送と 一次性能動輸送に由来するイオン勾配 電位差を駆動力とする二次性能動輸送に分類される わ生薬新薬 24

25 一次性能動輸送による生体膜での物質輸送 (1) 一次性能動輸送では 細胞内 ATP などの高エネルギーリン酸化合物を加水分解して ADP に変換するさいに遊離されるエネルギーを直接利用して 上り坂輸送によって物質が輸送される 25 わ生薬

26 一次性能動輸送による生体膜での物質輸送 (2) ATPase( ポンプとも呼ばれる ) と呼ばれるイオン輸送型ポンプの代表的な例として 小腸上皮細胞や腎尿細管上皮細胞の側底膜 ( 血液側 ) に存在する Na + /K + -ATPaseがあり ATPの加水分解エネルギーによってNa + を細胞内から細胞外へ汲み出し 同時に K + を細胞外から細胞内に取り込み 細胞内の低 Na + (12mM) 高 K + (140mM) 濃度を保持している ABCトランスポーターファミリーの代表的な例として ATPの加水分解エネルギーによって薬物を細胞内から細胞外へ輸送 ( 排出ポンプ ) するP- 糖タンパク質 (MDR1 遺伝子が生成する ) があり 癌細胞や小腸上皮細胞管腔側 ( 頂側膜側 ) などに発現している P- 糖タンパク質により抗悪性腫瘍薬は細胞外に排出されるため多剤耐性化の原因となる また 小腸では薬物吸収が低下する わ生薬新薬 26

27 二次性能動輸送による生体膜での物質輸送 (1) わ生薬新薬 一次性能動輸送によって生じたイオン (Na + /K + など ) の電気化学的ポテンシャル勾配を駆動力として 物質がトランスポーターを介して 上り坂輸送される ( 共輸送 逆輸送 ( 交換輸送 ) 単輸送 27 )

28 二次性能動輸送による生体膜での物質輸送 (2) 二次性能動輸送では 一次性能動輸送である Na + /K + -ATPase ( ポンプ機能 ) により形成される Na + イオンの電気化学的ポテンシャル勾配を駆動力として 物質の上り坂輸送が起こる Na + 依存性トランスポーター以外に 細胞膜を隔てて形成される H + Cl - 重炭酸イオンが連動し 物質の上り坂輸送が起こる 小腸上皮細胞における栄養物質の吸収や 腎尿細管上皮細胞における栄養物質の再吸収に働いている わ生薬新薬 28

29 共輸送による二次性能動輸送 (2) 代表的な例として 小腸上皮細胞における栄養物質の吸収や 腎尿細管上皮細胞における栄養物質の再吸収に関係するNa + / アルドヘキソース共輸送体や H + / ジ ( トリ ) ペプチド共輸送体 ( ペプチドトランスポーター :PEPTと呼ばれ PEPT1は小腸に発現 PEPT 2は腎臓に発現 ) がある Na + の下り坂輸送に共役して共輸送されるものとして アミノ酸 ( Na + / アミノ酸共輸送体 ( アミノ酸トランスポーター ) が関与 ) アスコルビン酸 (Na + / 水溶性ビタミン共輸送体が関与 ) などがある H + の下り坂輸送に共役して共輸送されるものとして ジ ( トリ ) ペプチドやβ-ラクタム抗生物質などの薬物 (H + / ジ ( トリ ) ペプチド共輸送体 ( ペプチドトランスポーター ) が関与 ) 乳酸や酢酸などのモノカルボン酸 (H + / 乳酸共輸送体 ( モノカルボン酸トランスポーター :MCT1と呼ばれる) が関与 ) などがある 29 わ生薬新薬

30 能動輸送のまとめ 特定の物質に対して選択性を有するトランスポーター ( 輸送担体 ) が介在する輸送であるが 促進拡散と異なり 細胞内代謝エネルギーを必要とし 薬物が濃度の低い側から高い側へと輸送される上り坂輸送を能動輸送と呼ぶ 細胞内代謝エネルギー ATPを直接利用する一次性能動輸送と 一次性能動輸送に由来するイオン勾配 電位差を駆動力とする二次性能動輸送に分類される 二次性能動輸送は 共輸送 逆輸送 ( 交換輸送 ) 及び単輸送に分類される 基質となる物質の濃度上昇とともに 輸送には飽和現象がみられる 基質の輸送速度は ミカ 30 エリス メンテンMichaelis-Menten 式で表される わ生薬

31 膜動輸送 ( サイトーシス ) による生体膜で の物質輸送 (1) 高分子化合物が 細胞膜の形態変化により細胞に生じた小胞内に包み込まれて 細胞の外側から内側へ あるいは内側から外側へ輸送される形式である 細胞外から細胞内へ取り込む場合をエンドサイトーシス 細胞内から細胞外へ輸送する場合をエキソサイトーシスと呼ぶわ生薬 31 新薬

32 膜動輸送 ( サイトーシス ) のまとめ トランスポーターを介するのではなく 細胞表面の受容体に結合したタンパク質や多糖などの高分子化合物が 細胞膜の形態変化により細胞に生じた小胞内に包み込まれて 細胞の外側から内側へ あるいは内側から外側へ輸送される形式である 細胞外から細胞内へ取り込む場合をエンドサイトーシス 細胞内から細胞外へ輸送する場合をエキソサイトーシスと呼ぶ エンドサイトーシスには 比較的大きな粒子 (1 μm 以上 例えば顆粒状物質 ) を取り込む過程を 指す食作用と それより小さな粒子や溶解している物質を取り込む過程を指す飲作用がある わ生薬新薬 32

33 消化管の構造と機能 (1) 消化管吸収は 胃 小腸 及び大腸に分けることができ 小腸は 消化管吸収で大きな役割を果たす吸収部位である 33 わ生薬

34 消化管の構造と機能 (2) 口から肛門に至る 全長 9m の一続きの中空の管で 口腔 咽頭 食道 胃 小腸 大腸から成る 口腔から吸収される薬物もある ( ニトログリセリン ) 消化管吸収は 胃 小腸 及び大腸に分けることができ 吸収に対する有効面積 消化液等の分泌液量 ph 消化酵素 食物の滞留時間に違いがある 薬物の胃 小腸 及び大腸の上皮細胞の透過機構には 単純拡散 促進拡散 能動輸送 膜動輸送があり 大半の薬物は単純拡散により胃腸管上皮細胞を透過し吸収される 小腸は 消化管吸収で大きな役割を果たす吸収部位である わ生薬新薬 34

35 リンパ吸収 経口投与後 薬物は消化管粘膜の上皮細胞を通過して吸収されるが その後薬物は 腸管膜に存在する毛細血管または毛細リンパ管に移行し 全身に分布する リンパ液流量は 血液流量の1/200~1/500と少ない 水溶性薬物の場合は その98% 以上が直接血管に移行する 脂溶性薬物や脂溶性ビタミン ( ビタミンAなど ) などは 消化管で吸収後 一部が腸管リンパ液へ移行する リンパ管の内皮細胞では その間隙が大きく開いているところがあるため 血管に比べて分子量わ生薬の大きな物質 ( 高分子薬物 ) が透過しやすい 新薬 35

36 単純拡散による消化管吸収 ph 分配仮説 (1) 薬物は 主に単純拡散により胃腸管の経細胞輸送で吸収される 経細胞輸送では 薬物はまず細胞膜 ( 脂質 ) に溶解 ( 分配 ) する必要があり 油 / 水分配係数の高い すなわち脂溶性の高い薬物ほど吸収されやすい 薬物の多くは弱電解質であり 脂溶性の高い非イオン形分子が 経細胞輸送で吸収されるため 吸収部位における薬物の解離に伴い変化する脂溶性の違いが吸収を支配する このような考え方をpH 分配仮説という わ生薬新薬 36

37 単純拡散による消化管吸収 ph 分配仮説 (2) 胃粘膜は単純な脂質膜の性質を示すので 胃からの吸収はpH 分配仮説に従う単純拡散によって起こる 小腸からの単純拡散による薬物吸収は ph 分配仮説に従わない場合が多い この理由として 小腸上皮細胞表面のpHは Na + /H + 逆輸送によるH + の汲み出しによりpH6.1~6.8を示し 消化管管腔内のpH7.0~7.4より低いためと考えられている 最近では このpHが低くなることを 微環境 microclimate phと呼んでいる 直腸粘膜からの薬物の吸収はpH 分配仮説に従う単純拡散によって起こる わ生薬新薬 37

38 単純拡散による消化管吸収 ph 分配仮説 (3) 弱酸性あるいは弱塩基性の薬物におけるイオン形と非イオン形の比は 薬物の有するKa( 解離定数 ) と溶解する溶液のpHによるヘンダーソン ハッセルバルヒ Henderson-Hasselbalchの式で計算できる 平衡状態では 消化管膜の両側 ( 管腔側及び血液側 ) において 非イオン形薬物濃度は等しい わ生薬新薬 38

39 単純拡散による弱酸性薬物の吸収 (1) 弱酸性薬物の水溶液 Ka [HA] [A - ]+[H + ] [HA]: 非イオン形分子の濃度 [A - ]: イオン形分子の濃度 [H + ]: 消化管の水素イオン濃度 Ka: 解離定数 ヘンダーソン ハッセルバルヒ Henderson-Hasselbalch の式 pka = ph + log [HA] [A - ] 以上の関係から 吸収部位での非イオン形分率 α は [HA] α = = [HA] + [A - ] ph-pka わ生薬新薬 39

40 単純拡散による弱酸性薬物の吸収 (2) pka = 4.4 の弱酸性薬物の胃内 (ph = 1.4) における α は 1 1 α = ph-pka = = 1 ( この薬物は 胃内ではほぼ非イオン形で存在する ) 非イオン形分子の脂溶性が同じであれば 酸性薬物では pka が大きいほど吸収部位 ( 胃 小腸など ) での非イオン形分率 α の割合が高くなり 吸収されやすい 吸収部位 ( 胃 小腸など ) での非イオン形分率 α は [HA] α = = [HA] + [A - ] ph-pka わ生薬新薬 40

41 単純拡散による弱塩基性薬物の吸収 (1) 弱塩基性薬物の水溶液 Ka [BH + ] [B]+[H + ] [BH + ]: イオン形分子の濃度 [B]: 非イオン形分子の濃度 [H + ]: 消化管の水素イオン濃度 Ka: 解離定数 ヘンダーソン ハッセルバルヒ Henderson-Hasselbalch の式 pka = ph + log [BH + ] [B] 以上の関係から 吸収部位での非イオン形分率 α は [B] α = = [BH + ] + [B] 1 わ生薬 pka-ph 新薬 41

42 単純拡散による弱塩基性薬物の吸収 (2) pka = 4.4 の弱塩基性薬物の胃内 (ph = 1.4) における α は [B] α = [BH + ] + [B] = = 非イオン形分子の脂溶性が同じであれば 塩基性薬物では pka が小さいほど吸収部位 ( 胃 小腸など ) での非イオン形分率 α の割合が高くなり 吸収されやすい 吸収部位 ( 胃 小腸など ) での非イオン形分率 α は [B] α = = [BH + ] + [B] pka-ph わ生薬新薬 42

43 消化管吸収に及ぼす生理的要因 消化管内移動速度 (1) 経口投与された薬物が胃から小腸へ移行する速度 ( 胃内容排出速度 ) と時間 ( 胃内容排出時間 ) による影響を受ける 食事の摂取は 胃内容排出速度を低下させ 絶食投与と比較して食後投与では 薬物の最高血漿中濃度到達時間は遅延し 最高血漿中濃度は低下する 胃腸機能調整薬 制吐薬メトクロプラミド ( プリンペラン錠 5mg) は 胃の蠕動運動を促進し胃内容排出速度を上昇させる 43 わ生薬

44 消化管吸収に及ぼす生理的要因 消化管分泌液 (1) 胃内 phは空腹時でph1.2~1.8 食後はpH3.0~5.0 である 1 日あたりの胃液分泌量は2~4Lである 食事の脂肪は 胃酸分泌を阻害する 薬物のバイオアベイラビリティ ( 生物学的利用能 ) は 食事の量や組成による影響を受ける 抗コリン薬アトロピン プロパンテリンやヒスタミンH 2 受容体遮断薬 ( ファモチジンなど ) は胃酸分泌を抑制する 制酸薬の重曹 水酸化マグネシウムにより 胃内 ph は上昇する ( 大きくなる ) 塩酸リモナーデによリ 胃内 phは低下する ( 小さくなる ) 44 わ生薬

45 消化管吸収に及ぼす生理的要因 消化管分泌液 (2) 小腸上部から胆汁が分泌され 胆汁中にはコール酸 ケノデオキシコール酸などの胆汁酸が含まれる 胆汁酸は界面活性作用を有するため 難溶性薬物 ( 抗真菌薬グリセオフルビン ) の吸収に大きく影響する グリセオフルビンを高脂肪食とともに服用すると 空腹時に比べてより高い血中濃度が得られる 胆汁酸は 高脂肪食により分泌が促進される インドメタシンのプロドラッグであるインドメタシンファルネシアは 胆汁酸によって可溶化されて吸収が増加する 45 わ生薬

46 消化管吸収に及ぼす生理的要因 初回通過効果 (1) 消化管 ( 胃 小腸 大腸 ) において 薬物が吸収されて全身循環に移行する前に門脈を経て肝臓を経由する 薬物は 肝臓や消化管粘膜に存在する酵素で代謝されることがあり 全身循環に移行する前に受けるこれらの代謝は初回通過効果 (first pass effect) と呼ばれる ( 静脈内投与では 初回通過効果はみられない ) 46 わ生薬

47 消化管吸収に及ぼす生理的要因 初回通過効果 (2) 肝臓を1 回通過したときの薬物濃度の減少率を肝抽出率という 投与された薬物が全身循環に移行した割合をバイオアベイラビリティ ( 生物学的利用能 Fで示される ) という (F=1とは 投与した薬物全量が吸収され 全身循環に移行したことを示す ) 経口投与時の薬物のバイオアベイラビリティ (F) は (1- 肝抽出率 ) より小さい 肝代謝が唯一の消失経路である薬物について 投与量に対する消化管粘膜を透過した割合をFa 肝抽出率をEhとすれば この薬物のバイオアベイラビリティは Fa (1-Eh) で表される 47 わ生薬

48 消化管吸収に及ぼす生理的要因 初回通過効果 (3) FF: 消化管壁へ入る割合 FG: 消化管壁で代謝を免れる割合 FH: 肝臓での代謝を免れる割合 経口投与でのバイオアベイラビリティ (F) は F=FF FG FH 各過程で薬物の 20% が除去されたとすると F= FF(0.8) FG(0.8) FH(0.8)=0.51 つまり バイオアベイラビリティは51% となり 経口投与された薬物の51% が全身循環に移行したことを意味する 48 わ生薬

49 消化管吸収に及ぼす生理的要因 初回通過効果 (4) 経口投与で 肝臓での初回通過効果 (first pass effect) が大きくF=0.5 以下の薬物として アルプレノロール クロルプロマジン ジルチアゼム 5-フルオロウラシル イミプラミン 硝酸イソソルビド リドカイン モルヒネ ニカルジピン ニフェジピン ニトログリセリン プロプラノロールなどがある 塩酸プロプラノロールは 経口投与で初回通過効果を受けやすいので 口腔粘膜への投与の方がバイオアベイラビリティが高い 49 わ生薬

50 消化管吸収に及ぼす生理的要因 腸肝循環 吸収された薬物が肝臓に移行した後 胆汁中に排泄された薬物が 小腸で再び吸収を受け 門脈を経て肝臓に戻ることを腸肝循環 (enterohepatic circulation) という 胆汁酸は腸肝循環される 腸肝循環される薬物として 麻薬性鎮痛薬モルヒネや非ステロイド性抗炎症薬インドメタシンなどがある 腸肝循環で 薬物の血中濃度が持続されることがある 50 わ生薬

51 消化管吸収に及ぼす生理的要因 トランスポーターを介した薬物吸収 (1) ペプチドトランスポーター (PEPT1) は小腸に発現し H + 濃度勾配を駆動力とする二次性能動輸送体 ( 共輸送 ) であり β-ラクタム抗生物質 アンジオテンシン変換酵素阻害薬 (ACE 阻害薬 ) ペプチド結合を有する化学療法薬 ( ベスタチン ) などの薬物が基質として輸送される ( 小腸で吸収される ) セファレキシンやカプトプリルは ( ジ ) ペプチドトランスポーターを介して小腸上皮細胞膜を透過する 51 わ生薬

52 消化管吸収に及ぼす生理的要因 トランスポーターを介した薬物排出 一次性能動輸送体である P- 糖タンパクは小腸に発現し 免疫抑制剤 ( シクロスポリン タクロリムス ) 抗悪性腫瘍薬 ( ビンブラスチン ビンクリスチン ドキソルビシン ) 強心配糖体 ( ジゴキシン ) カルシウムチャネル遮断薬 ( ベラパミル ) ステロイドホルモン ( デキサメタゾン ヒドロコルチゾン ) 循環器用薬 ( キニジン ) の排出輸送に関与する ( 小腸での吸収が低下する ) 薬物の吸収がシクロスポリンの同時経口投与により有意に増大する場合 その薬物の排出方向の輸送には担体が関与する 52 わ生薬

53 消化管吸収に及ぼす薬物固有の要因 薬物の分子構造 (1) 薬物の大半は 単純拡散により消化管吸収され 脂溶性が高いほど消化管膜透過性が高くなる 多くの薬物は 弱酸性または弱塩基性であるため 消化管からの吸収は ph 分配仮説に従うと考えられており 非イオン形 ( 分子形 ) の割合が高い方が吸収されやすい ヘパリンナトリウムは 高分子であるため 消化管から吸収されない 塩酸バカンピシリンは アンピシリンの消化管からの吸収性を増大させるためのプロドラッグである 53 わ生薬

54 消化管吸収に及ぼす薬物固有の要因 薬物の分子構造 (2) 弱塩基性薬物では phが上昇するほど吸収率がよくなる (ph 分配仮説に従う ) サリチル酸や安息香酸は ほとんど解離しているpH 領域でも吸収が良好である ph 分配仮説に従えば ph6の小腸よりph3の胃の方が非イオン形の割合が高く 吸収が良好となるはずであるが ph6の小腸での吸収速度がph3の胃での吸収速度に比べて速い 54 わ生薬

55 消化管吸収に及ぼす薬物固有の要因 溶解速度 (2) 溶解速度を上昇させるには 薬物を微粉化して粒子径を小さくし 表面積を大きくして溶解度 (Noyes-Whitney 式の Cs) を上昇させる ( グリセオフルビンなど ) グリセオフルビンを微粉化すると 溶解速度が増加して吸収性が増加する 難溶性薬物のバイオアベイラビリティーは 結晶の粒子径を小さくすると溶解性が高まるため大きくなる 溶解速度は 薬物の結晶多形や無晶形の影響を受け 溶解度 (Noyes-Whitney 式のCs) 及び溶解速度の順番は 無晶性固体 > 準安定形結晶 > 安定性結晶である ( バルビツール酸誘導体など ) 消化管での溶解性が低い結晶性薬物について バイオアベイラビリティーを改善するための方法として 非晶質化や微粉化がある 55 わ生薬

56 消化管吸収に及ぼす薬物固有の要因 溶解速度 (3) 溶解速度は薬物の溶媒和の影響を受け 溶解度 (Noyes-Whitney 式の Cs) 及び溶解速度の順番は 無水物 ( 水を伴わない結晶 )> 水和物 ( 水を伴う結晶 ) である ( アンピシリンなど ) 弱酸性薬物はアルカリ塩 弱塩基性薬物は強酸塩とすることで 溶解度 (Noyes-Whitney 式の Cs) 及び溶解速度は上昇する ( トルブタミド ( ナトリウム塩 ) など ) ニフェジピンは 水溶性高分子のポリビニルピロリドンを用いて固体分散体とすると 溶解速度が上昇するため吸収性が増加する 56 わ生薬

57 経口投与薬物の消化管吸収のまとめ (1) 薬物の胃 小腸 及び大腸の上皮細胞の透過機構には 単純拡散 促進拡散 能動輸送 膜動輸送がある 薬物は 主に単純拡散により胃腸管上皮細胞での経細胞輸送で吸収される 経細胞輸送では 薬物はまず細胞膜 ( 脂質 ) に溶解 ( 分配 ) する必要があり 油 / 水分配係数の高い すなわち脂溶性の高い薬物ほど吸収されやすい 脂溶性薬物や脂溶性ビタミン ( ビタミン A など ) などは 消化管で吸収後 一部が腸管リンパ液へ移行する わ生薬新薬 57

58 経口投与薬物の消化管吸収のまとめ (2) 薬物の単純拡散 ( 受動輸送 ) は Fick の法則に従う 薬物のトランスポーター ( 輸送担体 ) 介在輸送 ( 促進拡散 能動輸送 ) は Michaelis- Menten 式に従う わ生薬新薬 58

59 経口投与薬物の消化管吸収のまとめ (3) 薬物の多くは弱電解質であり 脂溶性の高い非イオン形分子が 経細胞輸送で吸収されるため 吸収部位における薬物の解離に伴い変化する脂溶性の違いが吸収を支配する このような考え方を ph 分配仮説という わ生薬新薬 59

60 経口投与薬物の消化管吸収のまとめ (4) 弱酸性あるいは弱塩基性の薬物におけるイオン形と非イオン形の比は 薬物の有するpKa( 解離定数 ) と溶解する溶液のpHによるヘンダーソン ハッセルバルヒHenderson-Hasselbalchの式で計算できる 酸性薬物では pkaが大きいほど非イオン形薬物の割合が高くなり小腸 (ph6.1~6.8) から吸収されやすい 塩基性薬物では pka が小さいほど非イオン形薬物の割合が高くなり小腸 (ph6.1~6.8) から吸収されやすい わ生薬新薬 60

61 経口投与薬物の消化管吸収のまとめ (5) 経口投与された薬物の消化管吸収に及ぼす生理的要因として 消化管内移動速度 ( 胃内容排出速度 胃内容排出時間 ) 消化管分泌液( 胃液 胆汁 ) 初回通過効果 腸肝循環 血流速度 が挙げられる 経口投与により 消化管壁や肝臓で初回通過効果を受けた薬物のバイオアベイラビリティ (F) は F=FF FG FH FF: 消化管壁へ入る割合 FG: 消化管壁で代謝を免れる割合 FH: 肝臓での代謝を免れる割合 わ生薬新薬 61

62 経口投与薬物の消化管吸収のまとめ (6) 経口投与された薬物の消化管吸収に及ぼす製剤の要因として 製剤からの溶出 及び薬物の溶解速度が挙げられる 薬物の溶解速度は Noyes-Whitney 式に従う 経口投与された薬物の消化管での溶解速度に及ぼす薬物固有の要因として 粒子径 ( グリセオフルビンなど ) 結晶多形や無晶形 ( バルビツール酸誘導体など ) 溶媒和 ( 無水物 水和物 )( アンピシリンの無水物は水和物に比べて水に対する溶解速度が大きい ) 塩 ( アルカリ塩 強酸塩 ) が挙げられる わ生薬新薬 62