Microsoft PowerPoint - C13(4) 分布2(西村)

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1 C13(1)(4) ( 第 7 回 ) 薬物の分布 2 ( 復習 ) K の別表現 薬物 ( 非結合形 : C ) 薬物 ( 結合形 ) 膜組織 (K C ) C C 薬剤学講座 (3 号館 6 階 ) 西村友宏 平成 20 年 5 月 29 日 13:15 14:30 定常状態において 中と組織内の非結合形薬物濃度が等しいと仮定できるとき C C C C 中タンパク非結合形分率 K 355 講義室 1 2 と考えることも出来る 組織中タンパク非結合形分率.111 定常状態において Vd,ss V ( 実容積 ) + K V V + ( 組織実容積 ) V K 定常状態において 中と組織内の非結合形薬物濃度が異なる場合 能動輸送 排出輸送 PSin PSou 薬物 ( 非結合形 : C ) 薬物 ( 結合形 ) 膜 組織 PS in PS ou 単純拡散トランスポーター C 組織移行性の高い薬物では V がほぼ無視できる 分布容積は中非結合形分率に比例する3 K C C C C PS in PS ou 組織内での結合 結合するものの含量の違いが組織分布の差になる場合もある 組織間隙中の例 ) ペニシリン セファロスポリン ( アルブミンと ) 細胞膜成分例 ) ジゴキシン (Na + /K + -ATPase と ) 細胞内例 ) ビンクリスチン ビンブラスチン ( チュブリンと ) 細胞の核と結合例 ) アドリアマイシン アクチノマイシン (NA と ) 骨 歯に沈着例 ) テトラサイクリン ( カルシウムと ) ムコ多糖例 ) プロプラノロール 5 定常状態において Vd,ss V + Σq i K i V i ( 実容積 ) V + Σq i i K ( 組織実容積 ) V i 組織内遊離形濃度が中遊離形濃度と一致しない場合各組織における濃縮率 (q) を考慮する 6 1

2 東京科学同人スタンダード薬学シリーズ 6 日本薬学会編 薬と疾病 I. 薬の効くプロセス (.276) SBO66: 薬物が生体内に取り込まれた後 組織間で濃度差が生じる要因を説明できる 7.97~ 薬物の分布に影響を及ぼす要因 物理化学的要因 分子量 膜透過性に影響 脂溶性 分配係数 Ka H 分配仮説 生理学的要因 血流速度 血流律速の化合物 ( 後半代謝でも学ぶ ) 毛細血管透過性 窓構造 (enesra) 細胞膜透過性 様々な要因 取り込み ( 排出 ) 機構 --トランスポーター 血球分配 毛細血管の透過が困難 タンパク結合 競合部位からの追い出し 薬物結合.102 薬物のタンパク結合の性質 アルブミン ( の約 55% 約 4 g/100 ml) : 酸性 塩基性の種々薬物と非特異的に結合浸透圧調節 予備アミノ酸 運搬体としても機能 α 1 酸性糖タンパク (α 1 -acid glycoroein) ( タンパクの約 0.2%) : 塩基性薬物 ( リドカイン プロプラノロール イミプラミンなど ) と結合 グロブリン : コレステロール 脂溶性ビタミン 副腎皮質ホルモンなどと結合 病態時に濃度変動 薬物動態が変動 9 1 アルブミンが主要な結合 2 水素結合 疎水的相互作用 静電的相互作用 ファンデルワールス力が関与 3 可逆的な平衡反応 4 結合に飽和がみられる 5 結合部位で競合的置換 非競合的置換が起こる 分布におけるタンパク結合の役割 毛細血管細孔通れない 細胞膜通れない 代謝 排泄を免れる ( 遅れる ) 滞留性を与え 薬効を持続.108 タンパク結合率の高い薬物に相互作用の臨床例多い 非結合形濃度の変動に要注意タンパク結合 99% と99.9% では 11 非結合形薬物濃度は10 倍違う! 12 2

3 K [ [ P K [ P K [ [ P K [ [ P K [ [ P K [ [ P.103 タンパク結合の解析 ( 演習 ) 1モルに結合する薬物のモル数 r と結合定数 K を求めよう! K [P + [ [P (1) でも [P や [P の分別定量は難しい 代わりに非結合形薬物 [ を求めよう! r K [ P [ 式の誘導! K [P + [ [P (1) K [ P [ K [P K ([P [P) [ [P K [P [ K [P [ [P + K [P [ K [P [ [P (1 + K [ ) K [P [ (2) r [P [P + [P より [P [P [P これを (2) に代入 [ P [ ( ) (3) ([ の関数に誘導する!) [P について整理する r (4) ( つづき ) r r (4) ひとつのに薬物が n 個 ( 独立して ) 結合する場合は n [ Langmuir の式という いろいろな濃度で [ とr を求めれば n とK が求まる (B) 高い薬物濃度のときは r n...( タンパク結合の飽和 ) (A) 低い薬物濃度のとき rn K [... ( r は [ に比例 ) 直線への誘導 ( もうひとつの方法 ) Scachard Plo 法 n r Langmuir 式 の両辺にK [ をかける r (1 + K [ ) n K [ r + r K [ n K [ r n K [ - r K [ 両辺 [ で割ると r nk Kr [ Scachard lo r と r / [ でプロットすると ヒトアルブミンの薬物結合部位.106 Scachard Plo が使えると 結合部位が 2 種類以上でも解析が容易! 性質の異なるn 種類の結合部位が存在する場合 r n K [ n i i i 1 K i[ n i : i 番目の結合部位の数 K i : i 番目の結合部位の結合定数 併用時に相互作用 17 薬物動態が変動 18 3

4 K [ P.105 曲線 (direc lo) だと回帰しずらいので式を変形して直線に誘導する r n [ Langmuir の式 の両辺の逆数を取る 1/r と 1/[ で ( 両逆数 ) プロットすると タンパク結合の置換現象に伴う副作用 併用薬物 : アスピリン フェニルブタゾン フェニトイン インドメタシン y 切片から n が x 切片から K が求まる 19 置換される薬物 : ワルファリン 副作用 : 出血 血液凝固時間の延長 競合阻害と非競合阻害の例.117 胎盤移行 ( アルブミン Sie I の競合 ) ( 遊離脂肪酸によるアルブミンのコンフォメーション変化の例 ) ヘパリン投与 トリグリセリド水解酵素放出 遊離脂肪酸増加の間接効果も知られている 21 Comlee nuriion Wase excreion 胎盤の構造 Modiied rom Wheaer s Funcional Hisology: a ex and colour alas 224h ed., Young B and Heah JW (2000) 胎盤関門の模式図 薬物の胎盤透過の特徴 非イオン形で脂溶性の高い物質の透過は容易 脂溶性吸入麻酔薬 ステロイド類 チオペンタール リドカイン プロカインなど 分子量 1,000 以上の水溶性物質は透過しにくい 薬物の荷電が透過性に影響 四級アンモニウム塩のツボクラリンやスキサメトニウムは胎児移行性が低い トランスポーターが 取り込みや排出に働く可能性も示唆されている バルプロ酸 ( 生理的 Hでアニオン形 ) の胎盤透過が高い 糖尿病薬の中でトルブタミドよりも脂溶性の高いグリベンクラミドの胎盤透過性が低い タンパク結合した薬物は胎盤関門を透過しない 23 ~ 胎盤では 代謝やホルモン合成も行われる 24 4

5 .119~ 練習問題 ( 国家試験過去問題 ) 平衡透析法によるタンパク結合の解析 25 ( 遊離 ) 0.6 mm, 10 ml 薬物 ( 遊離 ) 0.5 mm, 10 ml 1 遊離形薬物は内外同じ [0.2 mm 2 [P0.5 (0.2 x 2) 0.1 mm 3 結合形薬物と結合形は同じ濃度 ( 問題より ) [P mm K 薬物 ( 遊離 ) 薬物 ( 遊離 ) 1 mm 0.2 mm + ( 遊離 ) 3 mm 薬物 ( 結合 ) 2 mm [P [P [ 0.1mM 0.5mM 0.2mM 0.1mM 0.1mM 2 1.0mM 練習問題.121 練習問題 ( 国試第 85 回問 165) 国家試験第 84 回問 155 薬物 A の薬理作用は 非結合形薬物濃度に比例する 単独時 : C 2 ug/ml x ug/ml 併用時 : C 0.67 ug/ml x ug/ml 薬物 ( 非結合型 : C u C ) 膜 誤 27 薬物 ( 結合型 ) 組織 練習問題 ( 国試第 84 回問 154).121 練習問題 ( 国家試験第 81 回問 152) ( 教科書.111 表 6)

6 .121 練習問題 ( 国家試験第 82 回問 154) 今後の講義予定 [ H20-C13(4) 定常状態において 中と組織内の非結合形薬物濃度が等しいと仮定 C C C K C V dss 薬物 ( 非結合型 : C u C ) 薬物 ( 結合型 ) V + V V dss V 3.0( L), V + V 膜 V 39( L) 組織 より ( 教科書.111) (L) /10 薬剤学概論 薬の副作用 4/17 ( 特別講義 ) 関門組織の構造トピックス金沢大 医若山友彦先 生 4/24 薬物の吸収 1 5/ 8 薬物の吸収 2 5/15 ( 特別講義 ) 企業における生物薬剤学参天製薬疋田光史先生 5/22 薬物の分布 1 5/29 薬物の分布 2 6/ 5 薬物の代謝 1 6/12 薬物の代謝 2 6/19 薬物の排泄 1 6/26 ( 特別講義 ) 組織移行各論トピックス帝京大 薬出口芳春先生 7/ 3 薬物の排泄

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