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としみひがき
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1 日本標準商品分類番号 ** 2016 年 9 月改訂 ( 第 4 版 ) * 2015 年 8 月改訂劇薬 ) 処方箋医薬品注貯法 : 凍結を避け 2~8 Cに遮光して保存する使用期限 : 外箱及び本体に表示の使用期限内に使用すること注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること持効型溶解インスリンアナログ注射液承認番号薬価収載販売開始 22400AMX 年 2 月 2013 年 3 月 ** 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 低血糖症状を呈している患者 2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者組成性状 1 筒 (3mL) 中インスリンデグルデク ( 遺伝子組換え ) ) 300 単位注 (1800nmol) フェノール 4.50mg m-クレゾール 5.16mg 添加物濃グリセリン 58.8mg 酢酸亜鉛 ( 亜鉛含量として ) 98.1µg 塩酸適量水酸化ナトリウム適量識別 ( 注入ボタンの色 ) 若草色剤形性状注射剤本剤は無色澄明の液である ph 7.20~8.00 浸透圧比 ( 生理食塩液に対する比 ) 0.8~1.2 注 ) インスリンデグルデクの 1 単位は 6nmol に相当する効能効果インスリン療法が適応となる糖尿病 < 効能効果に関連する使用上の注意 > 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること糖尿病以外にも耐糖能異常や尿糖陽性を呈する糖尿病類似の病態 ( 腎性糖尿甲状腺機能異常等 ) があることに留意すること *,** 用法用量通常成人では初期は1 日 1 回 4~20 単位を皮下注射する投与量は患者の状態に応じて適宜増減する他のインスリン製剤を併用することがあるが他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常 1 日 4~80 単位である但し必要により上記用量を超えて使用することがある注射時刻は原則として毎日一定とするが必要な場合は注射時刻を変更できる通常小児では 1 日 1 回皮下注射する注射時刻は毎日一定とする投与量は患者の状態に応じて適宜増減する他のインスリン製剤を併用することがあるが他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常 1 日 0.5~1.5 単位 /kgである但し必要により上記用量を超えて使用することがある < 用法用量に関連する使用上の注意 > (1) 適用にあたっては本剤の作用持続時間や患者の病状に留意し患者の病状が本剤の製剤的特徴に適する場合に投与すること (2) 成人では注射時刻は原則として毎日一定とするが通常の注射時刻から変更する必要がある場合は血糖値の変動に注意しながら通常の注射時刻の前後 8 時間以内に注射時刻を変更しその後は通常の注射時刻に戻すよう指導すること注射時刻の変更に際して投与間隔が短くなる場合は低血糖の発現に注意するよう指導すること ( 2. 重要な基本的注意臨床成績の項参照 ) (3) 糖尿病性昏睡急性感染症手術等緊急の場合は本剤のみで処置することは適当でなく速効型インスリン製剤を使用すること (4) 中間型又は持効型インスリン製剤から本剤に変更する場合は以下を参考に本剤の投与を開始しその後の患者の状態に応じて用量を増減するなど本剤の作用特性 ( 薬物動態の項参照 ) を考慮の上慎重に行うこと * 1) 成人では Basalインスリン製剤を用いた治療 Basal-Bolus 療法による治療及び混合製剤による治療から本剤に切り替える場合目安として前治療で使用していた Basalインスリンと同じ単位数から投与を開始するその後それぞれの患者の血糖コントロールに基づき調整すること但し Basal-Bolus 療法による治療において 1 日 2 回投与のBasal インスリン製剤から本剤に切り替える場合減量が必要な場合もある * 2) 小児では Basalインスリン製剤を用いた治療 Basal-Bolus 療法による治療持続皮下インスリン注入 (CSII) 療法及び混合製剤による治療から本剤に切り替える場合は本剤投与量は前治療で使用していたBasalインスリン相当量を目安とするが低血糖リスクを回避するため減量を考慮することその後それぞれの患者の血糖コントロールに基づき調整すること臨床成績の項参照 ( ) (5) インスリン以外の他の糖尿病用薬から本剤に切り替える場合又はインスリン以外の他の糖尿病用薬と併用する場合は低用量から開始するなど本剤の作用特性 ( 薬物動態の項参照 ) を考慮の上慎重に行うこと *(6) 小児ではインスリン治療開始時の初期投与量は患者の状態により個別に決定すること (7) 本剤の投与開始時及びその後数週間は血糖コントロールのモニタリングを十分に行うこと併用する超速効型速効型インスリン又は他の糖尿病用薬の用量や投与スケジュールの調整が必要となることがある使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) インスリン需要の変動が激しい患者 1) 手術外傷感染症等の患者 2) 妊婦 ( 6. 妊婦産婦授乳婦等への投与の項参照 ) (2) 次に掲げる低血糖を起こしやすい患者又は状態 1) 重篤な肝又は腎機能障害 2) 下垂体機能不全又は副腎機能不全 3) 下痢嘔吐等の胃腸障害 4) 飢餓状態不規則な食事摂取 5) 激しい筋肉運動 6) 過度のアルコール摂取者 7) 高齢者 ( 5. 高齢者への投与の項参照 ) 8) 血糖降下作用を増強する薬剤との併用 ( 3. 相互作用の項参照 ) (3) 低血糖を起こすと事故につながるおそれがある患者 ( 高所作業自動車の運転等の作業に従事している患者等 ) 2. 重要な基本的注意 (1) インスリン製剤の使用上最も重要なことは適応の決定と患者教育である日常の糖尿病治療のためにインスリンを使用する場合その注射法及び低血糖に対して患者自らも対処できるように十分指導すること本剤の皮下からの吸収は血流体温運動量等により異なるため適切な注射法についても患者教育を十分行うことさらに本剤の使用にあたっては必ず添付の使用説明書を読むよう指導することまたすべての器具の安全な廃棄方法についても十分指導すること (2) 投与を忘れた場合には本剤の作用持続時間等の特徴から気づいた時点で直ちに投与できるがその次の投与は8 時間以上あけてから行いその後は通常の注射時刻に投与するよう指導すること ( 臨床成績の項参照)

2 (3)2 型糖尿病においては急を要する場合以外はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法運動療法を十分行ったうえで適用を考慮すること (4) 低血糖を起こすことがあるので注意すること特に食事を摂取しなかったり予定外の激しい運動を行った場合低血糖を引き起こしやすい低血糖が無処置の状態で続くと低血糖昏睡等を起こし重篤な転帰 ( 中枢神経系の不可逆的障害死亡等 ) をとるおそれがあるまた低血糖に関する注意について患者及びその家族に十分徹底させること ( 4. 副作用の項参照 ) (5) インスリンの用量が不足した場合高血糖を起こすことがあるので注意すること高血糖が無処置の状態で続くと悪心嘔吐眠気潮紅口渇頻尿脱水食欲減退呼気のアセトン臭ケトアシドーシス昏睡等を起こし重篤な転帰をとるおそれがあるので適切な処置を行うこと *(6) 肝機能障害があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合はインスリン製剤を変更するなど適切な処置を行うこと (7) 急激な血糖コントロールに伴い糖尿病網膜症の顕在化又は増悪眼の屈折異常治療後神経障害 ( 主として有痛性 ) があらわれることがあるので注意すること (8) 本剤は無色澄明な液剤であるため速効型及び超速効型インスリン製剤と間違えないよう患者に十分な指導を行うこと 3. 相互作用 [ 併用注意 ] 併用に注意すること臨床症状薬剤名等機序危険因子措置方法糖尿病用薬ビグアナイド系薬剤スルホニルウレア系薬剤速効型インスリン分泌促進剤 α- グルコシダーゼ阻害剤チアゾリジン系薬剤 DPP-4 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬等モノアミン酸化酵素 (MA) 阻害剤三環系抗うつ剤ノルトリプチリン塩酸塩等サリチル酸誘導体アスピリンエテンザミド抗腫瘍剤シクロホスファミド水和物 β- 遮断剤プロプラノロール塩酸塩アテノロールピンドロールクマリン系薬剤ワルファリンカリウムクロラムフェニコールベザフィブラートサルファ剤血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること ( 4. 副作用の項参照 ) 血糖降下作用が増強されるインスリン分泌促進糖新生抑制作用による血糖降下作用を有する機序は不明であるがインスリン感受性を増強するなどの報告がある糖に対するβ 細胞の感受性の亢進やインスリン利用率の増加等による血糖降下作用を有するまた末梢で弱いインスリン様作用を有するインスリンが結合する抗体の生成を抑制しその結合部位からインスリンを遊離させる可能性があるアドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制するまた低血糖に対する交感神経系の症状 ( 振戦動悸等 ) をマスクし低血糖を遷延させる可能性がある機序不明機序不明インスリン感受性増強等の作用により本剤の作用を増強する膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより低血糖を起こすと考えられている腎機能低下空腹状態の遷延栄養不良過量投与が危険因子となる薬剤名等シベンゾリンコハク酸塩ジソピラミドピルメノール塩酸塩水和物チアジド系利尿剤トリクロルメチアジドシクロペンチアジド副腎皮質ステロイドプレドニゾロントリアムシノロン ACTH テトラコサクチド酢酸塩アドレナリングルカゴン甲状腺ホルモンレボチロキシンナトリウム水和物乾燥甲状腺成長ホルモンソマトロピン卵胞ホルモンエチニルエストラジオール結合型エストロゲン経口避妊薬ニコチン酸濃グリセリンイソニアジドダナゾールフェニトイン蛋白同化ステロイドメスタノロンソマトスタチンアナログ製剤オクトレオチド酢酸塩ランレオチド酢酸塩臨床症状措置方法血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある ( 2. 重要な基本的注意の項参照 ) 併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること血糖降下作用の増強機序不明による低血糖症状 ( 4. 副作用の項参照 ) 又は減弱による高血糖症状 ( 2. 重要な基本的注意の項参照 ) があらわれることがある併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること機序危険因子インスリン分泌作用を認めたとの報告があるカリウム喪失が関与すると考えられているカリウム欠乏時には血糖上昇反応に対する β 細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある糖新生亢進筋肉組織脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する副腎皮質刺激作用により糖質コルチコイドの分泌が増加する糖質コルチコイドは糖新生亢進筋肉組織脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する糖新生亢進末梢での糖利用抑制インスリン分泌抑制による血糖上昇作用を有する糖新生亢進肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する糖新生亢進肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する末梢組織でインスリンの作用に拮抗する末梢組織でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす代謝されて糖になるため血糖値が上昇する炭水化物代謝を阻害することによる血糖上昇作用を有するインスリン抵抗性を増強するおそれがあるインスリン分泌抑制作用を有するインスリングルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある *,** 4. 副作用成人 : 長期投与試験を含む臨床試験における安全性評価対象症例 1098 例 ( 日本人 725 例 ) 中 152 例 (13.8%) に229 件の副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた日本人症例 725 例では93 例 (12.8%) に120 件の副作用が認められた全集団における主な副作用は糖尿病網膜症の顕在化又は増悪 27 例 (2.5%) 重篤な低血糖 22 例 (2.0%) 低血糖性意識消失 15 例 (1.4%) 及び体重増加 15 例 (1.4%) であった ( 一変承認時 ) 2

3 小児 : 臨床試験 ( 主要期間 26 週間延長期間 26 週間 ) における安全性評価対象症例 174 例 (1~18 歳 )( 日本人 23 例 ) 中 47 例 (27.0%) に112 件の副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた日本人症例 23 例では9 例 (39.1%) に19 件の副作用が認められた全集団における主な副作用は注射部位反応 9 例 (5.2%) 血中ケトン体増加 7 例 (4.0%) 及び重篤な低血糖 5 例 (2.9%) であった ( 小児用法用量承認時 ) (1) 重大な副作用 1) 低血糖 : 低血糖 ( 脱力感倦怠感高度の空腹感冷汗顔面蒼白動悸振戦頭痛めまい嘔気知覚異常不安興奮神経過敏集中力低下精神障害痙攣意識障害 ( 意識混濁昏睡 ) 等 ) があらわれることがあるなお徐々に進行する低血糖では精神障害意識障害等が主である場合があるので注意することまた長期にわたる糖尿病糖尿病性神経障害 β- 遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では低血糖の初期の自覚症状 ( 冷汗振戦等 ) が通常と異なる場合や自覚症状があらわれないまま低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を経口摂取し α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を経口摂取すること経口摂取が不可能な場合はブドウ糖を静脈内に投与するかグルカゴンを筋肉内又は静脈内投与すること低血糖は臨床的にいったん回復したと思われる場合にも後で再発することがあるので経過観察を継続して行うことが必要である本剤の作用は持続的であるため他の基礎インスリンの補充に用いる製剤と同様に低血糖症状の回復が遅延するおそれがある 2) アナフィラキシーショック ( 頻度不明 ): アナフィラキシーショック ( 呼吸困難血圧低下頻脈発汗全身の発疹血管神経性浮腫等 ) を起こすことがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと *,**(2) その他の副作用副作用発現頻度頻度不明 0.4~5% 未満過敏症アレルギー蕁麻疹そう痒感 1) 肝機能異常注 (AST(GT) 肝臓 ALT(GPT) の上昇等 ) 神経系頭痛めまい糖尿病網膜症の顕在化又は眼増悪 2) 注射部位反応注 ( 疼痛血腫結節熱感等 ) 注射部位リポディストロフィー ( 皮下脂肪の萎縮肥厚等 ) その他血中ケトン体増加体重増加注 1) 自発報告を含む副作用のため頻度不明注 2) 注射部位反応の症状の多くは軽度であり治療の継続中に軽快又は消失している 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く低血糖が起こりやすいので用量に留意し定期的に検査を行うなど慎重に投与すること 6. 妊婦産婦授乳婦等への投与本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立していない妊娠した場合あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること妊娠中周産期授乳期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため用量に留意し定期的に検査を行い投与量を調整すること通常インスリン需要量は妊娠初期は減少し中期及び後期は増加する * 7. 小児等への投与寛解期 ( ハネムーン期 ) の患者では減量を考慮すること成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化するので投与量は患者の状態に応じて適宜増減すること思春期の患者ではインスリン抵抗性が上昇するため投与量が多くなることがある 8. 過量投与 (1) 徴候症状低血糖が起こることがある ( 2. 重要な基本的注意の項 (4) 及び 4. 副作用の項参照 ) (2) 処置低血糖の起こる時間はインスリンの種類量等により異なるため低血糖が発現しやすい時間帯に特に経過を観察し適切な処置を行うこと ( 4. 副作用の項参照 ) 9. 適用上の注意 (1) 投与時本剤は他の薬剤との混合により成分が分解するおそれがあるため本剤と他の薬剤を混合しないこと (2) 保存時使用中は冷蔵庫に入れず室温に保管し 8 週間以内に使用すること残った場合は廃棄すること (3) 投与経路静脈内及び筋肉内に投与しないこと皮下注射したときまれに注射針が血管内に入り注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること (4) 投与部位皮下注射は大腿上腕腹部に行う同じ部位に注射を行う場合はその中で注射場所を毎回変えること前回の注射場所より2~3cm 離して注射すること (5) その他 1) 本剤はJIS T に準拠したA 型専用注射針を用いて使用すること [ 本剤はA 型専用注射針との適合性の確認をペンニードルで行っている ] 2) 本剤とA 型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること 3) インスリンカートリッジにインスリン製剤を補充してはならない 4) 注射後注射針は廃棄すること注射針は毎回新しいものを必ず注射直前に取り付けること 5) 液に濁りが生じたり変色している場合は使用しないこと 6) インスリンカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと 7)1 本のフレックスタッチを複数の患者に使用しないこと 10. その他の注意 (1) インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより低血糖が起こりやすいとの報告がある 1) (2) ピオグリタゾンと併用した場合浮腫が多く報告されている併用する場合には浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること薬物動態 1. 1 型糖尿病患者における薬物動態及び薬力学的プロファイル 2) (1) 日本人 1 型糖尿病患者 1 型糖尿病患者 22 例に本剤 0.4 単位 /kgを6 日間 1 日 1 回皮下投与した本剤は定常状態において平坦で安定したプロファイルを示し本剤の半減期は18 時間であった ( 作用持続化の機序は薬効薬理の項参照 ) 1 回の投与間隔 (24 時間 ) での本剤の曝露量は投与開始後 ~12 時間と投与後 12 時間以降で同様であった (AUC0-12h,SSとAUCτ,SSの比は0.53) 血中濃度は投与後 2~3 日で定常状態に達したまた定常状態 (1 日 1 回 6 日間投与後 ) における本剤の 24 時間平均グルコース注入速度 ( グルコースクランプにおけるGIR) 推移プロファイルから本剤の血糖降下作用は一定であり平坦で安定していることが示された 1 回の投与間隔 (24 時間 ) での本剤の血糖降下作用についても投与開始後 ~12 時間及び投与後 12 時間以降で同様であった (AUCGIR,0-12h,SSと AUCGIR,τ,SSの比は0.48) 本剤の作用持続時間は長く検討したすべての患者において26 時間を超えていた 3

4 (2)1 型糖尿病患者における作用持続時間 ( 参考 : 海外臨床試験 ) 3) 1 型糖尿病患者 66 例に本剤及び0.8 単位 /kg(1 用量 22 例 ) を1 日 1 回 8 日間皮下投与し本剤の作用持続時間を検討した (42 時間グルコースクランプ ) 定常状態において 0.4 単位 /kgを投与した3 例を除き 42 時間のグルコースクランプ実施中にインスリンの追加注入が必要な血糖の上昇はみられず本剤の作用持続時間は長く 42 時間を超えていた 2. 血糖降下作用の個体内変動 ( 参考 : 海外臨床試験 ) 4) 1 型糖尿病患者に本剤 (26 例 ) 又はインスリングラルギン (27 例 )0.4 単位 /kg を1 日 1 回 12 日間投与し定常状態における血糖降下作用の日間の個体内変動を製剤間で比較検討した血糖降下作用は投与後 6 日 9 日及び12 日に評価した定常状態における本剤の血糖降下作用の日間の個体内変動係数 (CV) はインスリングラルギンの4 分の1であった 1 回の投与間隔における血糖降下作用 (AUCGIR,τ,SS) のCV% は本剤及びインスリングラルギンでそれぞれ20% 及び82% であったまた投与後 2~24 時間における血糖降下作用 (AUCGIR,2-24h,SS; クランプ開始時の静脈内注入インスリンの影響を受けない ) のCV% は本剤及びインスリングラルギンでそれぞれ 22% 及び92% であった 3. 高齢者における薬物動態 ( 参考 : 海外臨床試験 ) 5) 若年 (19~34 歳 : 平均年齢 27.1 歳 ) 及び高齢 (65~78 歳 : 平均年齢 67.8 歳 ) の 1 型糖尿病患者に本剤 0.4 単位 /kgを1 日 1 回 6 日間投与し定常状態における本剤の薬物動態を評価した本剤の平坦で安定した薬物動態プロファイルは高齢者においても認められ若年者及び高齢者の薬物動態プロファイルに違いは認められなかった AUCτ,SS 比 Cmax,SS 比高齢者 / 若年者 1.04 [0.73;1.47] 1.02 [0.74;1.39] 高齢者 n=13 若年者 n=13 4. 小児における薬物動態 ( 参考 : 海外臨床試験 ) 6) 小児 (8~11 歳 : 平均年齢 10.3 歳 ) 青年期(12~17 歳 : 平均年齢 14.3 歳 ) 及び成人 (18~57 歳 : 平均年齢 25.6 歳 ) の1 型糖尿病患者に本剤 0.4 単位 /kgを単回投与した本剤の薬物動態プロファイルの特性は小児及び青年期の患者においても認められた総曝露量は成人患者より小児及び青年期患者において大きかった AUC0-,SD 比 Cmax,SD 比年齢層小児 / 成人 1.48 [0.98;2.24] 1.20 [0.90;1.60] 青年 / 成人 1.33 [1.08;1.64] 1.23 [1.00;1.51] 小児 n=12 青年 n=13 成人 n=12 5. 腎機能障害患者における薬物動態 ( 参考 : 海外臨床試験 ) 7) 腎機能障害の程度の異なる患者 [ クレアチニンクリアランス (ml/min) に基づく分類軽度 (50 以上 80 以下 ) 中等度 (30 以上 50 未満 ) 重度 (30 未満 ) 末期 ( 血液透析を必要とする患者 ) 各群 6 例 ] に本剤 0.4 単位 /kgを単回投与し薬物動態を比較した腎機能障害患者と健康成人の本剤の薬物動態プロファイルに違いは認められなかった AUC0-120h,SD 比 [90% 信頼区間 ] 軽度 / 正常 1.12 [0.77;1.63] 中等度 / 正常 1.12 [0.78;1.60] 重度 / 正常 1.20 [0.83;1.74] ) 末期 / 正常注 1.02 [0.74;1.40] 注 ) 末期腎疾患を有する患者については投与後 68 時間までの測定に基づき算出した AUC0-,SD 正常 n=6 軽度 n=6 中等度 n=6 重度 n=6 末期 n=6 6. 肝機能障害患者における薬物動態 ( 参考 : 海外臨床試験 ) 8) 肝機能障害の程度の異なる患者 [Child-Pugh scoresに基づく分類軽度 : Grade A(5~6ポイント ) 中等度 :Grade B(7~9ポイント ) 重度 :Grade C (10~15ポイント)] に本剤 0.4 単位 /kgを単回投与し本剤の薬物動態を比較した肝機能障害患者と健康成人の本剤の薬物動態プロファイルに違いは認められなかった AUC0-120h,SD 比 [90% 信頼区間 ] 軽度 / 正常 0.95 [0.77;1.16] 中等度 / 正常 1.00 [0.82;1.22] 重度 / 正常 0.92 [0.74;1.14] 正常 n=6 軽度 n=6 中等度 n=6 重度 n=6 7. 投与部位による比較 ( 参考 : 海外臨床試験 ) 9) 健康被験者 20 例に本剤 0.4 単位 /kgを大腿部腹部上腕部に単回皮下投与し 24 時間グルコースクランプ下において薬物動態プロファイル及び血糖降下作用を検討した他のインスリン製剤投与後でもみられるように本剤の総曝露量 (AUC0-120h,SD) は大腿部への皮下投与と比較し腹部又は上腕部への皮下投与で6~7% 大きかった腹部又は上腕部と大腿部での本剤の曝露量の違いは血糖降下作用の差をもたらすものではなかった臨床成績 1. 1 型糖尿病患者における試験 :Basal-Bolus 療法 ( 国際共同治験 ) 10)11) Basal-Bolus 療法を実施中の1 型糖尿病患者 456 例 [ 本剤群 :303 例 ( 日本人 : 124 例 ) インスリンデテミル群 :153 例 ( 日本人 :62 例 )] を対象とし 26 週間投与試験を実施した本剤又はインスリンデテミルを1 日 1 回夕方 ( 夕食開始時から就寝前まで ) にインスリンアスパルト (Bolusインスリン) を各食直前に投与した試験実施中本剤及びインスリンデテミルの投与量は平均朝食前血糖値 ( 血糖自己測定 ) に基づいて継続的に調節したインスリンデテミル群では投与後 8 週以降必要に応じて1 日 2 回投与を可としたを指標とした血糖コントロールについて本剤のインスリンデテミルに対する非劣性が検証された ( 非劣性マージン :0.4%) 群差の推定値は -0.09% であった空腹時血糖値 () の低下量は本剤群で大きかった低血糖 ( 血糖値が56mg/dL 未満であった低血糖及び第三者による処置が必要な低血糖 ) の患者あたりの発現件数は 26 週にわたって両群で同様であった夜間低血糖 (0:01から5:59に発現した低血糖) の患者あたりの発現件数は最初の4 週間は両群で同様であったがそれ以降の期間ではインスリンデテミル群と比較して本剤群で少なかった夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数はインスリンデテミル群と比較して本剤群で少なかった有害事象及びその他の安全性評価項目に群間で明らかな違いは認められなかった本剤 (n=302) インスリンテテミル (n=153) 投与開始時投与終了時投与開始時投与終了時差 ( 本剤 -インスリンテテミル ) 推定値 7.98± ± ± ± ± ±0.9 [-0.23;0.05] ± ± ± ± ± ±80.9 [-42.64;-17.05] 低血糖の患者あたりの年間発現件数 ( 件 / 人年 ) 及び低血糖を発現した患者の割合低血糖 (93.0%) (91.4%) 比 ( 本剤 / インスリンテテミル ) 推定値 0.98 [0.80;1.20] 0.66 夜間低血糖 4.14 (58.5%) 5.93 (58.6%) [0.49;0.88] 及び:Mean±SD 上記試験をさらに26 週間延長して長期安全性を検討した試験では血糖コントロールが 52 週まで維持され本剤投与後に予期しない安全性上の問題は認められなかった 2. インスリン治療歴のない2 型糖尿病患者における試験 : 本剤の1 日 1 回投与と経口糖尿病薬との併用療法 ( アジア共同治験 ) 12) インスリン治療歴のない2 型糖尿病患者 435 例 [ 本剤群 :289 例 ( 日本人 :89 例 ) インスリングラルギン群 :146 例 ( 日本人 :44 例 )] を対象とし 26 週間投与試験を実施した本剤又はインスリングラルギンは経口糖尿病薬 ( メトホルミンスルホニルウレア薬グリニド薬又はα-グルコシダーゼ阻害薬 ) の併用下で1 日 1 回投与した試験実施中本剤及びインスリングラルギンの投与量は平均朝食前血糖値 ( 血糖自己測定 ) に基づいて継続的に調節したを指標とした血糖コントロールについて本剤のインスリングラルギンに対する非劣性が検証された ( 非劣性マージン :0.4%) 群差の推定値は0.11% であったの低下量は両群で同様であった維持期間 ( 投与後 16 週以降と定義 : インスリン投与量が安定し安定した血糖コントロールが得られたと考えられる時点以降 ) における低血糖及び夜間低血糖 ( 低血糖の定義は臨床成績の項 1と同様 ) の患者あたりの年間発現件数はインスリングラルギン群と比較して本剤群で少なく低血糖及び夜間低血糖の発現件数の比 ( 本剤 / インスリングラルギン ) の推定値はそれぞれ0.63 [0.42;0.94] 及び0.52 [0.27;1.00] であった有害事象及びその他の安全性評価項目に群間で明らかな違いは認められなかった本剤 (n=289) インスリンクラルキン (n=146) 投与開始時投与終了時投与開始時投与終了時差 ( 本剤 -インスリンクラルキン ) 推定値 8.45± ± ± ± ± ±0.9 [-0.03;0.24] ± ± ± ± ± ±41.1 [-7.31;4.18] 低血糖の患者あたりの年間発現件数 ( 件 / 人年 ) 及び低血糖を発現した患者の割合低血糖 2.98 (50.0%) 3.70 (53.4%) 夜間低血糖 0.78 (20.4%) 1.24 (24.0%) 及び :Mean±SD 比 ( 本剤 / インスリンクラルキン ) 推定値 0.82 [0.60;1.11] 0.62 [0.38;1.04] 4

5 3. 注射のタイミングの検討 13) ** 3.1 インスリンによる治療を受けている日本人 2 型糖尿病患者における試験経口血糖降下薬の併用又は非併用下で持効型インスリンによる治療を受けている2 型糖尿病患者 458 例 [ 本剤の注射時刻を変更可能な群 ( 変更可能群 ):229 例本剤を固定時刻に注射する群 ( 固定時刻群 ):229 例 ] を対象とし 26 週間投与試験を実施した変更可能群では毎日ほぼ同じ時刻に注射すべきであるが必要な場合は合意した注射時刻から ±8 時間の範囲で注射時刻を変更してもよいこととした固定時刻群では試験期間を通して本剤を毎日同じ時刻に注射することとした各投与群の全投与回数に対し予定された注射時刻と実際の注射時刻の差が2 時間以内であった割合は変更可能群で 87.3% 固定時刻群で97.0% 2~4 時間以内の場合は変更可能群で6.8% 固定時刻群で1.9% 4~8 時間以内の場合は変更可能群で5.4% 固定時刻群で1.0% であったを指標とした血糖コントロールについて本剤の注射時刻を変更可能とした投与の本剤の固定時刻での投与に対する非劣性が検証された ( 非劣性マージン :0.4%) 群差の推定値は0.08% であったの低下量は両群で同様であった確定低血糖及び確定夜間低血糖の単位時間あたりの発現件数並びにそれらの発現した被験者の割合に変更可能群と固定時刻群との間に明らかな違いは認められなかった有害事象及びその他の安全性評価項目に群間で明らかな違いは認められなかった本剤の注射時刻の変更可 (n=229) 本剤の固定時刻での注射 (n=229) 投与開始時投与終了時投与開始時投与終了時差 ( 変更可能 - 固定 ) 7.8± ± ± ± ± ±0.75 [-0.05;0.22] 133.1± ± ± ± ± ±40.2 [-8.64;2.24] 低血糖の患者あたりの発現件数 ( 件 / 人年 ) 及び低血糖を発現した患者の割合比 ( 変更可能 - 固定 ) 低血糖 4.25 (50.7 %) 3.27 (47.6 %) 1.33 [0.95;1.86] 夜間低血糖 0.69 (16.2 %) 0.51 (14.4 %) 1.25 [0.71;2.20] 及び:Mean±SD ** 型糖尿病及び2 型糖尿病患者における試験 ( 参考 : 海外臨床試験 ) 14)15) 1 型糖尿病患者 (Basal-Bolus 療法 ) 及び2 型糖尿病患者 [ 経口糖尿病薬 ( メトホルミンスルホニルウレア薬グリニド薬又はピオグリタゾン ) との併用療法 ] に本剤を1 日 1 回夕食時に投与又は注射時刻を曜日により変更して投与した ( 投与期間 :26 週間 ) 注射時刻を変更した場合では月水金曜日には朝 ( 前回投与から8~12 時間後 ) 火木土曜日には夕方 ( 前回投与から36~40 時間後 ) 日曜日には夕方( 前回投与から 24 時間後 ) に投与した両試験の結果本剤の注射時刻を変更した場合においてもを指標とした長期血糖コントロールは改善された ( 本剤を1 日 1 回夕食時に投与した場合に対して非劣性 ) また注射時刻を変更した場合においても夜間低血糖 ( 低血糖の定義は臨床成績の項 1と同様 ) の発現に明らかな違いは認められなかった 1 型糖尿病患者本剤の注射時刻を変更注 1) (n=164) 本剤を1 日 1 回夕食時投与 (n=165) 投与開始時投与終了時投与開始時投与終了時 7.69± ± ± ± ± ±0.7 低血糖夜間低血糖低血糖夜間低血糖低血糖注 2) (93.9%) 6.23 (67.7%) (99.4%) 9.61 (73.3%) 低血糖の患者あたりの年間発現件数 ( 件 / 人年 ) 及び低血糖を発現した患者の割合月曜水曜金曜日低血糖 (92.1%) ( 前回投与から8~12 時間後 ) 夜間低血糖 5.46 (45.7%) 火曜木曜土曜日低血糖 (88.4%) ( 前回投与から36~40 時間後 ) 夜間低血糖 7.77 (55.5%) 2 型糖尿病患者本剤の注射時刻を変更注 1) (n=229) 本剤を1 日 1 回夕食時投与 (n=228) 投与開始時投与終了時投与開始時投与終了時 8.50± ± ± ± ± ±1.0 低血糖夜間低血糖低血糖夜間低血糖低血糖注 2) 3.64 (50.9%) 0.63 (13.5%) 3.63 (43.8%) 0.56 (10.6%) 低血糖の患者あたりの年間発現件数 ( 件 / 人年 ) 及び低血糖を発現した患者の割合月曜水曜金曜日低血糖 4.82 (41.3%) ( 前回投与から8~12 時間後 ) 夜間低血糖 0.64 (7.4%) 火曜木曜土曜日低血糖 2.76 (30.4%) ( 前回投与から36~40 時間後 ) 夜間低血糖 0.68 (8.3%) :Mean±SD 注 1) 承認用法は注射時刻は毎日一定とするである注 2) 低血糖の患者あたりの年間発現件数 ( 件 / 人年 ) 及び低血糖を発現した患者の割合 * 4. 小児 1 型糖尿病患者における試験 :Basal-Bolus 療法 ( 国際共同治験 ) 16) 小児 (1~18 歳未満 )1 型糖尿病患者 350 例 [ 本剤群 :174 例 ( 日本人 :23 例 ) インスリンデテミル群 :176 例 ( 日本人 :32 例 )] を対象とし 26 週間投与試験を実施した前治療のインスリン療法からインスリンアスパルト (Bolus インスリン ) と本剤又はインスリンデテミルを用いたBasal-Bolus 療法に BasalインスリンとBolusインスリンの比が30:70から50:50の間になるように切り替えた本剤は1 日 1 回一定の時刻にインスリンデテミルは承認されている用法用量に従って1 日 1 回又は2 回投与したインスリンデテミル群では1 日 1 回投与から1 日 2 回投与への変更を可としたインスリンアスパルトは各食直前に投与した試験実施中本剤及びインスリンデテミルの投与量は 3 日間の朝食前血糖値 ( 血糖自己測定 ) の最低値に基づいて継続的に調節した投与後 26 週のを指標とした血糖コントロールについて本剤のインスリンデテミルに対する非劣性が検証された ( 非劣性マージン :0.4%) 群差の推定値は0.15% であった 26 週の投与期間中の空腹時血糖値 () 1) は本剤群では低下しインスリンデテミル群では上昇した低血糖注及び夜間低血糖 (23:00から7:00に発現した低血糖) の患者あたりの年間発現件数は両群で同様であった重大な低血糖 [ 国際小児思春期糖尿病学会 (ISPAD)2009の定義による] の患者あたりの発現件数は最初の4 週ではインスリンデテミル群と比較して本剤群で多い傾向がみられたケトーシス (1.5mmol/L 超 ) を伴う高血糖 (250mg/dL 超 ) はインスリンデテミル群と比較して本剤群で少なく患者あたりの年間発現件数の比 ( 本剤 / インスリンデテミル ) は0.36(95% 信頼区間 [0.17;0.76]) であった有害事象及びその他の安全性評価項目について本剤群で安全性上の問題は認められなかった抗体発現はわずかにみられたが臨床的な影響はなかった 26 週本剤 (n=174) インスリンテテミル (n=176) 投与開始時投与終了時投与開始時投与終了時差 ( 本剤 -インスリンテテミル ) 推定値 8.2± ± ± ± ± ±0.89 [-0.03;0.32] 162.1± ± ± ± ± ±150.8 [-29.74;14.56] 低血糖の患者あたりの年間発現件数 ( 件 / 人年 ) 及び低血糖を発現した患者の割合低血糖注 1) 58.1 (97.1%) 55.8 (92.0%) 比 ( 本剤 / インスリンテテミル ) 推定値 1.13 [0.90;1.41] 0.96 夜間低血糖 6.0 (63.8%) 7.1 (61.7%) [0.70;1.34] 及び:Mean±SD 注 1) 血糖値が56mg/dL 未満であった低血糖及び重大な低血糖 (ISPADの定義による; 小児に異常な精神状態がみられて自身による処置が不可能であった場合又は半意識状態あるいは無意識状態又は痙攣の有無に関わらず昏睡状態であり注射による処置を必要とする場合 ) と定義した上記試験をさらに26 週間延長して長期安全性を検討した延長期間においても本剤群のの低下は維持された投与後 52 週のの低下量は両群で同様であり群差の推定値は-0.01%(95% 信頼区間 [-0.20;0.19]) であった延長期間中本剤投与後に予期しない安全性上の問題は認められなかった本剤群の試験開始前及び試験期間中のインスリン投与量は以下のとおりであった 5

6 前治療切り替え時投与後 26 週投与後 52 週 Basalインスリン投与量 ( 単位 /kg) n Mean±SD 0.40± ± ± ±0.14 Min;Max 0.02; ; ; ;0.92 5% 点 ;95% 点 0.12; ; ; ; 日総インスリン投与量 ( 単位 /kg) n Mean±SD 0.88± ± ± ±0.30 Min;Max 0.04; ; ; ;2.06 5% 点 ;95% 点 0.33; ; ; ;1.53 * 16) Thalange N. et al.: Pediatr Diabetes, 16(3), 164 (2015) トレシーバ注第 3 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) 17) Jonassen I. et al.: Pharm Res, 29, 2104 (2012) 文献請求先及び問い合わせ先主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求くださいノボノルディスクファーマ株式会社ノボケア相談室東京都千代田区丸の内 Tel ( フリーダイアル ) トレシーバ TRESIBA フレックスタッチ FlexTouch 及びペンニードルは Novo Nordisk A/S の登録商標です薬効薬理作用機序インスリンデグルデクは製剤中では可溶性のダイへキサマーとして存在するが投与後皮下組織において会合して可溶性で安定なマルチヘキサマーを形成し一時的に注射部皮下組織にとどまるインスリンデグルデクモノマーはマルチへキサマーから徐々に解離するため投与部位から緩徐にかつ持続的に血中に吸収され長い作用持続時間をもたらすさらに皮下注射部位及び血中で脂肪酸側鎖を介してアルブミンと結合し作用の持続化に寄与する 17) 本剤の主な薬理作用はグルコース代謝の調節である本剤を含むインスリン製剤はインスリンレセプターに結合し特異的な作用を発現するインスリンレセプターに結合したインスリンは骨格筋及び脂肪細胞における糖の取り込みを促進しまた肝臓におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させるさらに脂肪細胞における脂肪分解及び蛋白質分解を阻害し蛋白質合成を促進する有効成分に関する理化学的知見一般名 : インスリンデグルデク ( 遺伝子組換え ) [ 命名法 : JAN] Insulin Degludec (Genetical Recombination) [ 命名法 : JAN] 分子式 : C274H411N6581S6 分子量 : 6, 構造式 : A1 A10 A20 NH2 G I V E Q C C T S I C S L Y Q L E N Y C N CH H NH 2 F V N Q H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y T P H N B1 B10 B20 B29 HN H H N 性状 : 白色の粉末である * 承認条件医薬品リスク管理計画を策定の上適切に実施すること包装 1 筒 3mL(100 単位 /ml) トレシーバ注フレックスタッチ : 2 本主要文献 1) Herings, R.M.C. et al.: Lancet, 345, 1195 (1995) 2) トレシーバ注第 1 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) 3) トレシーバ注第 1 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) 4) Heise T. et al.: Diabetes bes Metab, 14, 859 (2012) * 5) Korsatko S. et al.: Drugs Aging, 31, 47 (2014) トレシーバ注第 1 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) * 6) Biester T. et al.: Pediatr Diabetes, 15, 27 (2014) トレシーバ注第 1 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) * 7) Kiss I. et al.: Clin Pharmacokinet, 53, 175 (2014) トレシーバ注第 1 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) * 8) Kupcová V. et al.: Clin Drug Investig, 34, 127 (2014) トレシーバ注第 1 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) * 9) Nosek L. et al.: Clin Drug Investig, 34, 673 (2014) トレシーバ注第 1 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) * 10) Davies MJ. et al.: Diabetes bes Metab, 16, 922 (2014) トレシーバ注第 3 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) 11) トレシーバ注第 3 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) * 12) nishi Y. et al.: J Diabetes Investig, 4, 605 (2013) トレシーバ注第 3 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) ** 13) トレシーバ注第 3 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) 14) Meneghini L. et al.: Diabetes Care, 36, 858 (2013) トレシーバ注第 3 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) 15) Mathieu C. et al.: J Clin Endocrinol Metab, 98(3), 1154 (2013) トレシーバ注第 3 相試験 (NN ) ( 社内資料 ) H 6

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<4D F736F F D20834B FC92F988C45F C B836F928D C E E F E646F6378> トレシーバ注フレックスタッチ患者向医薬品ガイド 2016 年 10 月更新この薬は? 販売名一般名含有量 1 筒 (3mL 中 ) トレシーバ注フレックスタッチ Tresiba FlexTouch インスリンデグルデク ( 遺伝子組換え ) Insulin Degludec (Genetical Recombination) 300 単位患者向医薬品ガイドについて患者向医薬品ガイドは患者の皆様や家族の方などに