学位論文内容の要旨 Characteristics of mild cognitive impairment tending to convert into Alzheimer s disease or dementia with Lewy bodies: a follow-up study in

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てるえなつ
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1 学位論文内容の要旨 Characteristics of mild cognitive impairment tending to convert into Alzheimer s disease or dementia with Lewy bodies: a follow-up study in a memory clinic ( アルツハイマー病やレビー小体型認知症に移行しやすい軽度認知障害の特徴 ; メモリークリニックにおける追跡研究 ) Daizo Kondo 近藤大三 Psychiatry Yokohama City University Graduate School of Medicine 横浜市立大学医学研究科精神医学 ( Doctoral Supervisor : Yoshio Hirayasu, Professor ) ( 指導教員 : 平安良雄教授 )

2 学位論文内容の要旨 Characteristics of mild cognitive impairment tending to convert into Alzheimer s disease or dementia with Lewy bodies: a follow-up study in a memory clinic ( アルツハイマー病やレビー小体型認知症に移行しやすい軽度認知障害の特徴 ; メモリークリニックにおける追跡研究 ) 1. 序論レビー小体型認知症 (dementia with Lewy bodies: DLB) はアルツハイマー病 (Alzheimer s disease: AD) に次いで頻度の高い変性性認知症疾患である. 近年, AD の前駆状態としての軽度認知障害 (mild cognitive impairment: MCI) における神経心理脳画像学的特徴が明らかとなり, AD の早期診断と早期介入の重要性が高まっている. 一方で, DLB の早期診断に関する臨床知見は乏しく, これは DLB の初発症状を定義することが困難であることによっている. その理由として, DLB は記憶以外に注意や視覚認知の障害が認知機能障害の初発症状となる場合があること, 認知機能障害が動揺性を呈すること, 認知機能障害に先行して多彩な精神神経症状を呈すること, などが挙げられる. よって, DLB の早期診断を行うためには MCI の段階から丁寧に臨床症状の有無を確認し, 詳細な神経心理検査と脳画像検査を組み合わせることで多面的に評価をしていく必要がある. 同じ変性性認知症であっても, AD と DLB では経過や予後が異なるため, MCI の時点からどのようなタイプの認知症に移行するかを予測することは臨床的にきわめて重要である. 特に, DLB を MCI 時点で多面的に評価した報告は少なく, 本研究の意義は大きい. MCI は, 記憶障害の有無とその他の認知機能 ( 言語, 遂行機能, 視空間認知など ) 障害の有無によって 4 つのサブタイプに分類される. まず, 記憶障害の有無によって健忘型 MCI (amci) と非健忘型 MCI (namci) に大別し, さらに単一領域あるいは複数領域の障害かによって single domain と multiple domain に分けるものである (Petersen and Morris, 2005). 一般的に, もの忘れ外来や認知症専門外来では, 質問式の簡易スクリーニング検査として改訂長谷川式認知症スケール (HDS-R) や Mini-Mental State Examination (MMSE) などが実施されて 2

3 いるが, MCI では年齢相応の得点を示すことも多い. よって, 早期診断においては難易度の高い神経心理検査であるウェクスラー記憶検査改訂版成人機能検査第三版 (WMS-R WAIS-III) などを実施することが望ましい. 観察式による認知機能障害を評価する尺度としては, Functional Assessment Staging Tool (FAST) や Clinical Dementia Rating (CDR) が頻用されている. 認知症の臨床症状については, 中核となる記憶障害以外にも種々の精神症状や行動障害がみられ, 周辺症状 (behavioral and psychological symptoms of dementia: BPSD) として知られている. BPSD を評価する尺度しては Neuropsychiatric Inventory (NPI) が代表的であり, 特に幻覚妄想抑うつアパシー (NPI-4) は重点項目である. さらに, DLB では幻視パーキンソニズムレム睡眠行動障害の有無が診断において重要な臨床症状となる (McKeith et al., 2005). 一方, 脳の萎縮や血管障害の有無を評価するためには, CT や MRI などの脳形態画像検査を実施することが一般的である. しかし, 早期診断においては, 脳の形態変化に加えて機能変化を早期から捉えることが重要であり, SPECT や FDG-PET などの脳機能画像検査を同時期に実施することが診断に有用である. 特に, ブドウ糖代謝はシナプスで活発であり, シナプス機能を鋭敏に反映することから, FDG-PET は世界中で認知症の早期診断や鑑別診断に広く用いられてきた. 本研究では MCI 長期追跡例を対象に AD ないし DLB に移行しやすい MCI の特徴について, 臨床症状に加えて神経心理検査脳画像検査を用いて多面的に検討した. 2. 対象と方法 2006 年から 2012 年までの間に順天堂東京江東高齢者医療センター PET-CT 認知症研究センターのメモリークリニックを受診した 223 名のうち, MCI (FAST 3 以下, CDR 0.5 以下, MMSE 24 点以上 ) であった 93 名を対象とした. 除外基準として初診時年齢が 60 歳未満の症例, 観察期間が1 年未満の症例, 脳血管性変化が高度な症例 (the Fazekas scale 2 以上 ) は対象外としている. 認知機能障害以外の臨床症状については, NPI-4 に加えてパーキンソニズムと probable RBD の有無について評価した. すべての対象について, 初診後 1 ヶ月以内に詳細な神経心理検査 (WMS-R, WAIS-III) および脳画像検査 (MRI, 18 F-FDG-PET) を施行し, 平均 44.9±19.3 ヶ月の追跡調査を行った. 対象を神経心理検査の結果から MCI の 4 つのサブタイプに分類し, また 18 F-FDG PET 画像検査の結果から AD type PET, DLB type PET, unknown type PETの 3 群に分類し, 各々の群の特徴について検討した. さらに, 長期追跡後に probable AD に移行した AD, probable DLB に移 3

4 行した DLB, その他の認知症への移行, 移行しなかった non-converter について, MCI 時点での神経心理検査および 18 F-FDG PET 画像検査により分類した各群との対応を検討した. 3. 結果長期追跡後の臨床診断では, AD は 21 名 (22.6%), DLB は 12 名 (12.9%), その他の認知症は 2 名 (2.2%), non-converter は 58 名 (62.3%) であった. MCI 時点での臨床症状については, DLB が AD よりも probable RBD の有症率が有意に高かった. AD へ移行した MCI の特徴としては, amci single domain および AD type PET と分類したものが最も多く, DLB へ移行した MCI の特徴としては, amci multiple domain および DLB type PET と分類したものが最も多かった. しかし, AD type PET で DLB に移行した症例, DLB type PET で AD に移行した症例も少数ながら認められた. 4. 考察 MCI 時点での特徴的な臨床症状の有無に加えて, 詳細な神経心理検査所見や 18 F-FDG-PET 画像所見を組み合わせて用いることで, どのような MCI がどのようなタイプの認知症に移行するかの予測感度が飛躍的に高まることが示された. Key words 軽度認知障害, アルツハイマー病, レビー小体型認知症, 18 F-FDG-PET, cingulate island sign 引用文献 McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, Cummings J, Duda JE, Lippa C, Perry EK, Aarsland D, Arai H, Ballard CG, Boeve B, Burn DJ, Costa D, Del Ser T, Dubois B, Galasko D, Gauthier S, Goetz CG, Gomez-Tortosa E, Halliday G, Hansen LA, Hardy J, Iwatsubo T, Kalaria RN, Kaufer D, Kenny RA, Korczyn A, Kosaka K, Lee VM, Lees A, Litvan I, Londos E, Lopez OL, Minoshima S, Mizuno Y, Molina JA, Mukaetova-Ladinska EB, Pasquier F, Perry RH, Schulz JB, Trojanowski JQ, Yamada M (2005), Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies, third report of the DLB Consortium, Neurology, 65, Petersen RC, Morris JC (2005), Mild cognitive impairment as a clinical entity and treatment target, Arch Neurol, 62,

5 論文目録 I. 主論文 Characteristics of mild cognitive impairment tending to convert into Alzheimer's disease or dementia with Lewy bodies: A follow-up study in a memory clinic. Kondo, D., Ota, K., Kasanuki, K., Fujishiro, H., Chiba, Y., Murayama, N., Sato, K., Hirayasu, Y., Arai, H., Iseki, E.: J Neurol Sci. Vol. 369, Page , III 参考論文 I-FP-CIT SPECT findings and its clinical relevance in prodromal dementia with Lewy bodies. Kasanuki, K., Iseki, E., Ota, K., Kondo, D., Ichimiya, Y., Sato, K., Arai, H.: Eur J Nucl Med Mol Imaging, Vol. 44, No.3, Page , Prediction of later clinical course by a specific glucose metabolic pattern in non-demented patients with probable REM sleep behavior disorder admitted to a memory clinic: A case study. Ota, K., Fujishiro, H., Kasanuki, K., Kondo, D., Chiba, Y., Murayama, N., Arai, H., Sato, K., Iseki, E.: Psychiatry Res, Vol. 248, Page Cognitive dysfunction in patients with very mild Alzheimer's disease and amnestic mild cognitive impairment showing hemispheric asymmetries of hypometabolism on 18 F-FDG PET. Murayama, N., Ota, K., Kasanuki, K., Kondo, D., Fujishiro, H., Fukase, Y., Tagaya, H., Sato, K., Iseki, E.: Int J Geriatr Psychiatry, Vol. 31, No. 1, Page An autopsied case of corticobasal degeneration showing severe cerebral atrophy over a protracted disease course of 16 years. Kondo, D., Hino, H., Shibuya, K., Fujisawa, K., Kosaka, K., Hirayasu, Y., Yamamoto, R., Kasanuki, K., Minegishi, M., Sato, K., Hosokawa, M., Arai, T., Arai, H., Iseki, E.: Neuropathology, Vol. 35, No. 3, Page

6 5. Visuoperceptual assessments for differentiating dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease: illusory contours and other neuropsychological examinations. Ota, K., Murayama, N., Kasanuki, K., Kondo, D., Fujishiro, H., Arai, H., Sato, K., Iseki, E.: Arch Clin Neuropsychol, Vol. 30, No. 3, Page Neuropathological investigation of hypocretin expression in brains of dementia with Lewy bodies. Kasanuki, K., Iseki, E., Kondo, D., Fujishiro, H., Minegishi, M., Sato, K., Katsuse, O., Hino, H., Kosaka, K., Arai, H.: Neurosci Lett. Vol. 569, Page Autopsy case of concurrent Huntington's disease and neurofibromatosis type 1. Kawakami, I., Katsuse, O., Aoki, N., Togo, T., Suzuki, K., Isojima, D., Kondo, D., Iseki, E., Kosaka, K., Akiyama, H., Hirayasu, Y.: Psychogeriatrics, Vol. 14, No. 1, Page 特集: どうする? メンタルな問題精神症状に対して内科医ができること認知症症状がありそうにみえる Medicina, 第 53 巻, 第 12 号, 項, レビー小型認知症の診断と治療臨床精神医学, 第 45 巻, 第 4 号, 頁, エビデンスからみた DLB 治療季刊誌脳 21, 第 19 巻, 第 2 号, 項, 認知症などの器質性疾患の前触れとしてのうつ病うつ状態 (Depression Frontier 1) 医薬ジャーナル社頁,

7 12. 精神科治療における処方ガイドブック 14. 神経認知症候群 2) 認知症 (DSM-5) 2-4) レビー小体型認知症 (DSM-5) 精神科治療学, 第 30 巻増刊号, 頁特集 : 老年精神疾患の臨床像に与える血管障害の影響レビー小体型認知症 + 血管障害老年精神医学雑誌, 第 26 巻, 第 1 号, 頁, 特集 : 向精神薬の適応拡大最新の知見 Donepezil のレビー小体型認知症への適応臨床精神薬理, 第 17 巻, 第 7 号, 頁, 特集 : まぎらわしい 2 つの病態の見分け方レビー小体型認知症 vs 老年期うつ病月刊精神科, 第 23 巻, 第 6 号, 頁, 日本総合病院精神医学会会員に対する認知症診療に関するアンケート調査近藤大三, 小田原俊成, 粟田主一, 池尻義隆, 下田健吾, 高橋晶, 竹内文一, 長谷川朝穂, 藤原修一郎, 吉田常孝, 吉村匡史, 田子久夫 : 総合病院精神医学会誌, 第 25 巻, 第 2 号, 項, 認知症, もの忘れ近藤大三, 小田原俊成 : 診断と治療, 第 101 巻増刊号, 項, 左優位の機能障害が目立った FTLD の 1 症例西尾友子, 近藤大三, 野本宗孝, 小田原俊成, 平安良雄 : 月刊精神科, 第 21 巻, 第 2 号, 項,

8 19. 水頭症術後にBPSDが改善した若年性レビー小体型認知症の1 例岡村泰, 小田原俊成, 内村放, 山本恭平, 西尾友子, 近藤大三, 野本宗孝, 天貝徹, 佐藤玲子, 山田朋樹, 中村大志, 清水信行, 間中浩, 川崎隆, 坂田勝巳, 平安良雄 : 神奈川医学会雑誌, 第 39 巻, 第 2 号, 項, 高齢者で特に注意すべき多剤併用近藤大三, 都甲崇 : 精神科治療学, 第 27 巻, 第 1 号, 項,

幻覚が特徴的であるが統合失調症と異なる点として年齢幻覚がある程度理解可能幻覚に対して淡々としている等の点が挙げられる幻視について自ら話さないこともあるときにパーキンソン様の症状を認めるが tremor がはっきりせず手首肘などの固縮が目立つこともある抑うつ症状を 3~4 割くらい

幻覚が特徴的であるが統合失調症と異なる点として年齢幻覚がある程度理解可能幻覚に対して淡々としている等の点が挙げられる幻視について自ら話さないこともあるときにパーキンソン様の症状を認めるが tremor がはっきりせず手首肘などの固縮が目立つこともある抑うつ症状を 3~4 割くらいレビー小体型認知症 Dementia with Lewy bodies : DLB(070803 110225) 110225 参考文献 5 を復習して追加記載治療に関する論文のリンクを張ったレビー小体型認知症の患者を診察する期会があったのでその基本について復習してみるこの疾患はアルツハイマー型認知症とパーキンソン病の特徴を併せ持つような疾患で典型的なアルツハイマー型認知症と思っても