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よりおむこやま
5 years ago
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1 認知症治療の最近の変化診断の変化 : 2013 年,DSM の改訂 dementia Neurocognitive disorder 認知症? 治療の変化 :2011 年, 認知症薬の増加コリンエステラーゼ (ChEI)2 剤 NMDA 受容体拮抗薬 1 剤

2 認知症治療の最近の変化診断の変化 : dementia( 最終状態像 ) NCD( 最終状態像がdementiaになる縦断的経過を呈する疾患 ) mild NCD: MCIに相当する delirium: 二次性のNCD を包括する

3 認知症治療の最近の変化治療の変化 :2011 年, 認知症薬の増加 1999 年 : 抗認知症薬として ChEI の登場 ( ドネペジル ) 2011 年 :ChEI2 剤 ( ガランタミン, リバスチグミン ) 登場 NMDA 受容体拮抗薬 1 剤 ( メマンチン ) 登場抗認知症薬 4 剤 ( ChEI3 剤 ) ChEI 同士の併用は不可 ChEI の使い分けが重要

4 略語の紹介 ACh : acetylcholine アセチルコリン AD : Alzheimer s Disease アルツハイマー病 ADL : 日常生活動作 ( 食事, 排泄,) BuChE : ブチリルコリンエステラーゼ (ACh 分解酵素 ) BuChEI : ブチリルコリンエステラーゼ阻害薬 ChAT : アセチルコリン合成酵素 ChE : コリンエステラーゼ (ACh 分解酵素 ) ChEI : コリンエステラーゼ阻害薬 nachrapl : ニコチン受容体異所性強化薬

5 本日のテーマ 1) コリン増強療法の必要性 : アセチルコリンの低下は抗コリンを出現させ, アルツハイマーを進展させる 2) 抗コリンエステラーゼ阻害薬の使い分け

6 本日のテーマ 1) コリン増強療法の必要性 : アセチルコリンの低下は抗コリンを出現させ, アルツハイマーを進展させる 2) 抗コリンエステラーゼ阻害薬の使い分け

7 抗コリン活性 ( 血清 ) 抗コリン活性はせん妄と相関するとされている入院高齢者の SAA が 7.5nM を超えるとせん妄が出現しやすくなる SAA と delirium check の得点と相関する

8 認知症の薬物療法の注意点高齢者は抗コリンに脆弱性を示す (Salzman, 1982) 1) 心毒性 2) 尿閉, 便秘 3) 緑内障 4) 錐体外路系の副作用 5) 認知機能障害 6) 精神症状

9 認知症高齢者と抗コリン認知症高齢者 ( アルツハイマー, レヴィー ) は, 抗コリン活性に特に脆弱性を示すアルツハイマー病 (AD), レヴィー小体病の症例に対して, 投与薬剤には特別の注意を要する

10 抗コリン活性の数量化法抗コリンの数量化 : 血清抗コリン活性 serum anticholinergic activity, SAA receptor binding assay を用いて測定する (Tune ら, 1980) * 血清抗コリン活性は髄液中の抗コリン活性との相関が確認されている

11 抗コリンと AD の臨床症状の関係顕著な身体疾患の合併がない AD の連続症例の血清抗コリン活性を測定する SAA 陽性群と SAA 陰性間群で, デモデータ, 認知機能, 認知症重症度,BPSD, 服薬薬剤数 ( 向精神薬, 非向精神薬 ) を比較する

12 抗コリンと AD の臨床症状の関係全症例数 : n=76 SAA 陽性群 (SAA+): n=26 SAA=4.14nM±2.70(Mean±SD) SAA 陰性群 (SAA ): n=50

13 Demographic data of the SAA (+) and the SAA (-) groups SAA (+) SAA (-) p value Numbers (Male/female) 26 (12/14) 50 (20/30) Educational levels: years 9.96 (3.84) (4.00) Age at dementia onset: years 75.3 (8.3) 73.4 (7.9) Test age: years 78.9 (7.2) 77.9 (7.1) MMSE 8.89* (8.40) 13.16(8.27) FAST stage score 5.46 (1.21)* 4.78 (0.98) Numbers of psychotropic medications 1.3 (2.0)* 0.5 (1.1) Numbers of non-psychotropic medications 1.8 (2.9) 1.0 (1.8)

14 Behavioral symptoms of the SAA (+) and the SAA (-) groups Item / SAA(+) SAA(-) p value Delusion 3.4(1.3)* 1.2(1.7) < hallucination 1.9(1.0)* 0.7(1.0) < activity disturbance 2.3(2.2) 2.1(2.2) aggressiveness 1.9(2.1) 1.1(1.7) rhythm disturbance 1.7 (0.7)* 0.6(0.8) < affection 0.6(0.8) 1.0(1.2) anxiety 1.7(1.8) 1.4(1.8)

15 抗コリンと AD の臨床症状の関係 SAA 陽性群は SAA 陰性群と比較し, (1)ADの重症度が重度 (2) 認知機能が低下 (3) 向精神薬の種類が多い (4) 妄想, 幻覚, 日内リズム障害のBPSD がより重症度が高い

16 抗コリンと AD の臨床症状の関係従属因子 :SAA 独立因子 :ADの重症度, 認知機能, 向精神薬処方数, 妄想, 幻覚, 日内リズム障害ロジステック解析を施行する

17 抗コリンと AD の臨床症状の関係ロジステック解析の結果 SAAと 1 妄想,2 日内リズム障害が相関する

18 Cognitive function of the SAA (+) and the SAA (-) groups using MMSE (mini mental state examination scale). MMSE Items(full scores) SAA (+) SAA (-) p value Total MMSE (30) 8.89 (8.40) (8.27)* Orientation: time (5) 0.81 (1.30) 1.48 (1.56) Orientation: place (5) 1.42 (1.82) 2.14 (1.70) Registration (3) 1.62 (1.47) 2.30 (1.20)* Attention/calculation (5) 0.77 (1.14) 1.28 (1.75) Recall (3) 0.00 (0.00) 0.34 (0.77)* Naming (2) 1.15 (1.01) 1.48 (0.86) Repeat (1) 0.42 (0.50) 0.58 (0.50) Listen and Obey (3) 1.50 (1.48) 2.14 (1.29) Write and Obey (1) 0.46 (0.51) 0.54 (0.50) Write sentence (1) 0.42 (0.50) 0.44 (0.50) Praxis (1) 0.31 (0.47) 0.44 (0.50)

19 抗コリンと AD の臨床症状の関係抗コリン活性は (1) 向精神薬により出現する (2) ADの記憶機能が低下 (3) ADの幻覚, 妄想, 日内リズム障害と関係認知機能低下より BPSD として出現する

20 抗コリンと AD の認知機能の関係 AD で, 抗コリン活性の影響は認知機能の中で即時再生や遅延再生の低下 ( 記憶機能の低下 ) として現れる抗コリンは AD の病理を促進,AD を進展抗コリン活性を持つ薬物を長期投与でアミロイド増加の報告がある M1 刺激は非アミロイドを増加させるとの報告がある

21 vicious circle of anti-cholinergic activity in AD BPSD 向精神薬の処方向精神薬の処方抗コリン出現抗コリン出現 BPSD BPSD, 向精神薬の処方, 抗コリン出現は循環性の関係

22 vicious circle of anti-cholinergic activity in AD BPSD 向精神薬の処方抗コリン出現 BPSD 向精神薬の処方 We considered that these three factors, appearance of SAA, psychotic symptoms and prescription of psychotropic medicines, participate in the loop. We refer to this loop relationship as the vicious circle of anti-cholinergic activity in AD (VCAA)

23 vicious circle of anti-cholinergic activity in AD 向精神薬の処方抗コリン出現抗コリン出現 BPSD BPSD 向精神薬の処方 BPSD, 向精神薬の処方, 抗コリン出現はどれが最初か?

24 vicious circle of anti-cholinergic activity in AD BPSD 出現, 向精神薬の処方, 抗コリン出現はどれが最初か? (1)AD 脳における抗コリン物質の出現 (2) 抗コリンが非特異性炎症性反応として出現する一定条件で, 内因性に抗コリンが出現する (3)ADは炎症性疾患である ADでは内因性に抗コリンが出現する

30 AA 出現 :ACh 低下との関係 ACh 抗炎症回路の活性化 ACh 炎症回路の活性化炎症性高進 AA 出現 AA 出現 BPSD, 記銘力低下などの症状 ADの中等度に於いてAAが内因性に出現? ACh AAの消失?

31 AA 出現の原因 SAA(AA) 出現の原因は? (1) 薬剤因性 : Tune et al (2) 炎症 : Flacker et al (3) ストレス : Plaschke et al (4) ACh 低下 : Hori et al ACh の低下は AD の宿命 :AD における AA の内因性出現 AD progresses by the mechanism of its own. アルツハイマーは自らの機序により進行する

32 AA 出現の原因 ADはアセチルコリン (ACh) の特異的低下を呈する疾患であるため,ACh 低下が一定レベルに低下した時 (ADが中等度に進行した時 ) 抗コリンが内因性に出現する ADが中等度になると進行速度が速くなる AD では抗コリンが内因性に出現し,AD を急速進行させる AD progresses by the mechanism of its own. アルツハイマーは自らの機序により進行する

33 アルツハイマー病の進行時間経過重症度

34 アルツハイマー病の進行時間経過重症度抗コリン

35 アルツハイマー病の進行時間経過重症度抗コリン

36 アルツハイマー病の進行重症度時間経過

37 アルツハイマー病の進行抗コリン重症度抗コリン時間経過抗コリン

38 内因性抗コリン仮説の提唱内因性抗コリン仮説 : ACh 低下が一定レベルに低下した時 (ADの中等度の時期 ) に抗コリンが内因性に出現し,ADの進行速度が速くなる AD progresses by the mechanism of its own. アルツハイマーは自らの機序により進行する

40 AD における SAA: 参考文献以上図は堀宏治. 他 : 神経精神薬理誌 ; 33: より引用した本報告は堀宏治. 他 : 神経精神薬理誌 ; 33: を基に, 報告した

41 アルツハイマー病における抗コリン活性まとめ AD では抗コリンが認知機能や BPSD の出現と関係するだけでなく, AD において AA が内因性に出現し, AD の病理を進展させる可能性があり, コリンエステラーゼ阻害薬の投与は AA の出現を予防し, 中等度以降の急速進行のを時期を遅延させる可能性がある

42 AD における SAA: 他参考文献 (1) 堀宏治. 他 : 医療 ; 58: 563. (2) Hori K., et al.:psychiatry Clin Neurisci. 2005; 59: 508. (3) Konishi K., et al.: Psychogeriatrics. 2010; 10: 34. (4) Hori K., et al.:neuropsychobiology. 2011; 63: 147. (5) 堀宏治. 他 : 神経精神薬理誌 ; 31: 135. (6) Hori K., et al.: J Autacoids. 2011; S4 : org/4172/ s4-001 (7) Hori K, et al. J Alzheimer Dis Parkinsonism 2012; 2 doi: / (8) Konishi K., et al.: Psychogeriatrics. 2012; 12: 214. (9) Konishi K, et al. Pharmacology ; 91: 86.

43 本日のテーマ 1) コリン増強療法の必要性 : アセチルコリンの低下は抗コリンを出現させ, アルツハイマーを進展させる 2) 抗コリンエステラーゼ阻害薬の使い分け

44 アルツハイマー病における抗コリン活性まとめ AD では抗コリンが認知機能や BPSD の出現と関係するだけでなく, AD において AA が内因性に出現し, AD の病理を進展させる可能性があり, コリンエステラーゼ阻害薬の投与は AA の出現を予防し, 中等度以降の急速進行のを時期を遅延させる可能性がある

45 アルツハイマー病における抗コリン活性まとめ AD においてコリンエステラーゼ阻害薬は早期から投与することが重要性である

46 アルツハイマー病の進行時間経過 Aβ 蓄積臨床症状重症度 Aβ 蓄積と臨床症状の出現は関係ありそう

47 アルツハイマー病の進行時間経過 Aβ 蓄積臨床症状重症度 Aβ 蓄積後すぐ臨床症状が出現するわけではない

48 アルツハイマー病の進行時間経過 Aβ 蓄積 Time lag 臨床症状重症度

49 アルツハイマー病の進行時間経過重症度 Aβ 蓄積 Time lag 代償機能臨床症状

50 アルツハイマー病の進行時間経過認知低下代償期 =MCI 非代償期 = 軽度急速進行期 = 中等度

51 AD の MCI 期 :ACh の低下の防止 AD の病初期 (MCI レベル ) には pre-sn に疾患の負荷がかかり,CAT の活性を高めることにより,ACh の量を保とうとする

52 脳内の CAT,ChE のバランスと ACh 正常 CAT ChE CAT: アセチルコリン生成系酵素 ChE: アセチルコリン分解酵素 Wieland DM:,Ann Neurol,40(3), (1996)

53 正常 CAT ChE

54 AD の MCI の時期 ACh CAT Burden of AD ChE

55 AD の MCI の時期 : 代償反応 CAT Burden of AD ChE

56 ACh 低下の低下の予防 : 抗認知症薬の使用ドネペジルの投与により, CATの活性を高めずに,CATとChEの均衡不全を改善が可能となるために, ストレスが負荷されても, CAT 活性を上昇させることで,AChの量を上昇させられるストレスの対抗が可能 (AA 出現を防止 ) となる

57 AD の MCI の時期に ChEI 投与 CAT Burden of AD ChE ChEI

58 ACh 低下の低下の予防 : 抗認知症薬の使用また,MCIの時期にChEIを投与しないと pre-snがcat 活性を上昇させ続けるため ( 代償機能 ) にるために, 疲労変性を引き起こすこのために,pre-SNの疲労変性防止のために,MCIの時期にChEIを投与することが重要である

59 ACh 低下の低下の予防 : 抗認知症薬の使用代償期 (MCIの時期) にChEIの投与により, CATを高めずに,CATとChEの均衡不全を改善が可能となる放置するとpre-SNが疲労変性する

60 アルツハイマー病の進行アミロイト増加時間経過認知低下代償期アミロイト増加急速進行期非代償期アミロイト急速増加

61 AD と臨床症状の関係 AD の MCI から軽度の段階で, 状況に応じて ChEI を変更する

62 AD と臨床症状の関係 ADの初期 (MCI, 軽度の段階 ) における病態の特徴を考慮して,ChEIを選択する中等度の段階への進行を遅延させる

63 AD と臨床症状の関係 ADの初期において 1アセチルコリンの低下 2ニコチン受容体の低下の報告がある

64 AD と臨床症状の関係 ADの初期の1アセチルコリンの低下, 2ニコチン受容体の低下による症状を把握し,1および2と関係する症状の出現頻度から,ChEIを選択する

65 AD と臨床症状の関係 AD における症状 1 アセチルコリンの低下 : ACh の低下症状としてアパシーの出現 2 ニコチン受容体の低下 : 5-HT,GABA,ACh の低下うつ

66 AD と臨床症状の関係 AD の初期症状 1 アパシーその他の症状の出現 2 うつ, 不安易怒性の出現

67 AD と臨床症状の関係 ADの初期において 1アセチルコリンの低下 2ニコチン受容体の低下の報告がある

68 AD と臨床症状の関係 AD では,ACh の低下は (=AA の負荷症状 ) (1) 精神症状 ( 幻覚, 妄想, 日内リズム障害 )* (2) アパシー ** (3) 記銘力低下 *** (4) 見当識障害 **** (5) 遂行機能障害 (6) ADL の低下として表現される * Hori K, et al.: neuropsychobiology ** 堀宏治ら.: 精神科治療学 *** Konishi K, et al.: Psychogeriatrics **** 投稿中

69 アルツハイマー病の薬物療法 ADにおけるACh 代謝酵素の変化正常 (MCI) 軽度のAD アミロイト病理 ~ アミロイト病理 MCI( 代償期 ) と軽度 ( 非代償期 ) では,ADの病理 ( アミロイド病理 ) の程度が異なる MCIではChE>>>BuChE: ChEIで充分軽度ではChE>BuChE : BuChEIも必要リバスチグミンは ChEI の中で軽度の段階で ACh 低下症状と関係する症状が主体の時に効果を現す

70 アルツハイマー病の薬物療法 AD における ACh 代謝酵素の変化正常 (MCI) 軽度の AD 1 ChE,BuChE のサブタイプ変化 2 BuChE がグリア細胞, アミロイドに存在 3 BuChE がアミロイドの沈着促進 ChE 主体 BuChE も主体

71 脳内の CAT,ChE のバランスと ACh 正常 CAT ChE CAT: アセチルコリン生成系酵素 ChE: アセチルコリン分解酵素 Wieland DM:,Ann Neurol,40(3), (1996)

72 正常 CAT ChE

73 AD の MCI の時期 : 代償反応 CAT Burden of AD ChE

74 AD の MCI の時期に ChEI 投与 CAT Burden of AD ChE ChEI

75 AD の軽度の時期 :BuChE 活性も上昇 ChAT ACh BuChE Burden of AD ChE ChEI

76 AD の軽度の時期に ChEI+BuChEI 投与 ChAT Burden of AD BuCh E ChE ChEI+BuChEI

77 AD と臨床症状の関係 ADの初期において 1アセチルコリンの低下 2ニコチン受容体の低下の報告がある

78 AD と臨床症状の関係 AD においては,BPSD は加齢の影響でうつ, 不安易怒性, 幻覚妄想として表現される Konishi K, et al.: Psychogeriatrics

79 抗認知症薬の使い分け易怒性優位 : ガランタミン * アパシー優位 : ドネペジルアパシーが著明 : リバスチグミン * Hori K. et al.: J New Rem Clin 堀宏治ら : Medical Practice

80 AD の代償期 (MCI): AD おける ChEI の投与 ChAT の ( 過 ) 活動を防ぎ,pre-SN の疲労変性を抑制するため = ドネペジル 5mg ないし 10mg の投与 AD の非代償期 ( 軽度 ) 炎症反応の出現を予防 ACh の低下を防止する = リバスチグミン, ドネペジル 10mg, ガランタミン投与

81 本報告における参考文献 (1) Konishi K., et al.: Psychogeriatrics. 2009; 9: 11. (2) 堀宏治. 他 : クリニシャン ; 57: 30. (3) 堀宏治. 他 : 精神科治療学 ; 25: 531. (4)Konishi K., et al.: Psychogeriatrics. 2011; 10: 34. (5)Hori K., et al.: J Neuropsychobiology. 2011; 63: 147. (6)Hori K., et al.: J Addict Res Ther S5: (7)Hori K., et al.: J Autaciods. 2011, S4: (8) Hori K., et al.: J New Rem Clin. 2012; 61: (9) 堀宏治. 他 :Medical Practice. 2012; 29: 720. (10)Hori K., et al.: J Alzheimer Dis Parkinsonisim. 2012, 2:

82 本報告における参考文献 : 未来 (1) 現在投稿中の論文あり (2) 現在研究中の論文あり ChEI の使い分けについては現在も研究中

幻覚が特徴的であるが統合失調症と異なる点として年齢幻覚がある程度理解可能幻覚に対して淡々としている等の点が挙げられる幻視について自ら話さないこともあるときにパーキンソン様の症状を認めるが tremor がはっきりせず手首肘などの固縮が目立つこともある抑うつ症状を 3~4 割くらい

幻覚が特徴的であるが統合失調症と異なる点として年齢幻覚がある程度理解可能幻覚に対して淡々としている等の点が挙げられる幻視について自ら話さないこともあるときにパーキンソン様の症状を認めるが tremor がはっきりせず手首肘などの固縮が目立つこともある抑うつ症状を 3~4 割くらいレビー小体型認知症 Dementia with Lewy bodies : DLB(070803 110225) 110225 参考文献 5 を復習して追加記載治療に関する論文のリンクを張ったレビー小体型認知症の患者を診察する期会があったのでその基本について復習してみるこの疾患はアルツハイマー型認知症とパーキンソン病の特徴を併せ持つような疾患で典型的なアルツハイマー型認知症と思っても