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すずりじゅふく
5 years ago
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1 第 11 章化学メッセンジャーホルモン神経伝達物質薬物 1) ホルモン体内の特定の器官で合成された後に血液などの体液中に分泌され標的に移動しその効果を発揮する生理活性物質分類 : 化学構造から A: ポリペプチド甲状腺刺激ホルモンインスリン B: アミノ酸誘導体 ( アドレナリンチロキシン ) C: ステロイド ( コルチゾン性ホルモン ) 2) 神経伝達物質 ( アセチルコリンなど ) 3) 医薬農薬の開発 ( 創薬 ) 4) 昆虫や微生物のフェロモン 1 表 11.1

2 化学メッセンジャーホルモン神経伝達物質薬物正常な生命活動や成長酵素反応 ( 生合成代謝 ) 運動 ( 筋肉の収縮 ) hormone 化学物質 ( ホルモン ) による生理機能のコントロール神経系による支配 1 つの神経細胞内電気的なシグナルによる神経と筋肉間神経細胞間のシグナル伝達化学物質 ( 神経伝達物質 ) による neurotransmitter 病気 ( 異常 ) になったらどうして効くのか? 薬を飲む drug 2

3 化学メッセンジャー受容体 (receptor) 3 図 11. 1, 標的標的 (target) 標的器官標的細胞標的酵素標的遺伝子 drug 生体酵素 2nd messenger hormone neurotransmitter 標的細胞受容体 (receptor)

4 1) ホルモン体内の特定の器官で合成された後に血液などの体液中に分泌され標的に移動しその効果を発揮する生理活性物質 < 復習 > 局所ホルモン ( プロスタグランジンなど ) との違い? ヒトのホルモン数十種類表 11.1 主要な内分泌腺 : 脳下垂体松果体甲状腺副甲状腺膵臓副腎精巣卵巣胎盤など視床下部 + 脳下垂体視床下部 : 食欲, 睡眠水分や塩分調節の中枢, 体内時計 3つのパターンで内分泌系を支配 (p. 326) 1) 神経経由 2) ホルモンそのもの放出 3) 調節ホルモンの放出脳下垂体 : 副腎皮質刺激ホルモン性腺刺激ホルモン甲状腺刺激ホルモンなどの分泌ホメオスタシス ( 恒常性 ) の維持 p. 325 健康診断 : 体液の生化学分析 4

5 分類 : 化学構造から表 11.1 A: ポリペプチド ( インスリン甲状腺刺激ホルモン [ 調節ホルモン ]) B: アミノ酸誘導体 ( アドレナリンチロキシン ) C: ステロイド ( コルチゾン性ホルモン ) A: ポリペプチドインスリン p. 23 膵臓ランゲルハンス島 ( 膵島 ) のβ- 細胞から分泌 A 鎖 (21アミノ酸) とB 鎖 (30アミノ酸) の二量体血糖値を低下させる糖尿病の治療薬膵臓を提出した犬の尿にハエが群がった 1923 年 : 生理学医学賞 Macleod & Banting (1921 年に抽出 ) 1958 年 : 化学賞 Sanger ( アミノ酸配列の決定 ) 1977 年 : 生理学医学賞 Yalow ( ラジオイムノアッセイ ) グルカゴン 1932 年に発見 29 アミノ酸 α- 細胞から分泌 p

6 < 調節ホルモン> tropic 活性化甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン static 抑制 thyrotropin-releasing hormone (TRH) ピログルタミン酸 ( 閉環した Glu) H H H His H 2 アミド化された Pro Glp-His-Pro-H 2 p 年生理学医学賞 Guillemin & Schally 甲状腺刺激ホルモン thyroid-stimulating hormone (TSH) ヒト : α-サブユニット ( アミノ酸 92コ ) + β-サブユニット ( アミノ酸 118コ?) TRH TSH 甲状腺ホルモン視床下部脳下垂体甲状腺全身の細胞 6

7 B: アミノ酸誘導体アドレナリン (adrenaline) < エピネフリン (epinephrine)> H 副腎 (adrenal gland) 髄質からの分泌 1900 年高峰譲吉による結晶化 ( 世界初のホルモンの単離 ) 瞬時の血糖値血圧心拍数の増加闘争逃避ホルモン Tyr からの生合成 ( 図 11. 4) H 2 C 2 H H 酸化 H H 2 H noradrenaline hormone neurotransmitter ( 中枢 ) H C 2 H - C H H 2 2 H H 2 H H H H HCH 3 adrenaline dopamine カテコールアミン類 7

8 < アドレナリンの作用機構 ( 図 11. 2)> 8 2nd messenger (camp) を介したグリコーゲンリン酸化酵素の活性化アドレナリンのレセプター 3 つのタンパク質から構成 R (recognition site): リガンド認識部位 (7 回膜貫通タンパク質 ) T (transducer): 変換器 (GTP 結合タンパク質 ) E (effector): 効果器 ( アデニル酸シクラーゼ ) 一般的な薬物の膜受容体 ( 光の受容も類似 : ロドプシン ) 細胞膜貫通型受容体 G タンパク質共役型受容体とも呼ばれる

9 問題基礎問題 11.3 R CH 3 CH 3 甲状腺ホルモン H R I I I R = CH 3 caffeine R = H theobromine campホスホジエステラーゼの阻害神経の興奮 H 2 thyroid hormones C 2 H R = I thyroxine ( 主分泌物 ) R = H triiodothyronine ( 高活性 ) 極性は低い核内受容体と結合その複合体が特定なDAにおけるRA 転写を活性化 ( エネルギー産生量の増加成長 ) 原発事故 (β- 崩壊する 131 I の放出 ) ヨウ素剤の使用なぜ? 9

10 C: ステロイドホルモン副腎皮質ホルモン p. 208 鉱質コルチコイド ( アルドステロンなど ) 電解質と水分の制御糖質コルチコイド ( コルチゾールなど ) 炎症の制御炭水化物の代謝など H H 皮膚病 ( アトピー ) 女性ホルモン ( 卵巣 ) p. 332 プロゲステロン : 受精卵の着床を促す cortisol 経口避妊薬環境ホルモン? 男性ホルモン ( 精巣 ) テストステロン : 筋肉増強アナポリックステロイドドーピング検査問題女性と男性ホルモンの化学構造上の違いは? H 10 ステロイドホルモンの受容体 : 核内 ( 細胞質細胞内 ) 受容体 ( 図 11. 1) なぜ? H H H aldosterone

11 2) 神経伝達物質神経と筋肉間神経細胞間のシグナル伝達アセチルコリン acetylcholine (ACh) 不活性化 H + (CH 3 ) 3 エステラーゼ + (CH 3 ) 3 前膜 synapse 後膜 11 レセプタームスカリン性レセプター G タンパク質共役型 ( 代謝調節型 ) 心臓消化器官副交感神経の終末ニコチン性レセプターイオンチャンネル型運動神経の終末 (H 3 C) 3 + CH 3 CH 3 muscarine H ベニテングタケ nicotine

12 < レセプタータンパク質の膜貫通の状態 > 12 I. イオンチャンネル型 ACh nicotine 早い刺激の伝達 II. G タンパク質共役型 III. チロシンキナーゼ型インシュリンのレセプター ACh muscarine 感覚器のレセプター図 11-2 ( 味覚嗅覚光ロドプシン ) R (recognition site): T (transducer): 変換器 E (effector): 効果器

13 < アゴニストとアンタゴニスト > 薬物 ( 内生でない ): 内生の物質と同様にプラスの効果アゴニストの働きを阻害するアンタゴニスト 13 レセプターを意識すると agonist 作動薬レセプターに結合し本来の生化学反応を誘発する ( 結合部位は問わない ) 薬物薬物内生物質内生物質を含むすべてのプラスの効果を示す物質レセプタータンパク質 + の効果 antagonist 拮抗薬レセプターに作用し本来の生化学反応をブッロク ( 阻害 ) する生体に対してマイナスの効果を示す物質

14 <ACh に係るアゴニストとアンタゴニスト > ムスカリン性レセプターアゴニスト : Ach ムスカリンアンタゴニスト : アトロピンスコポラミン atropine 14 ニコチン性レセプター tubocurarine アゴニスト : Ach ニコチンアンタゴニスト : ツボクラリンクラーレボツリヌス毒素 : p. 339 前膜に作用し Ach の分泌を抑制 ( アンタゴニスト的 ) 分子量が 15 万ほどのタンパク質でクロゴケグモ毒素 : Ach の分泌を誘発 ( アゴニスト的 ) 分子量が 13 万ほどのタンパク質有機リン剤 : Ach の加水分解を阻害 ( アンタゴニスト的 )

15 有機リン剤 : ACh エステラーゼ (AChE = EH) を阻害 15 Ser 基質 AChE がアセチル化酵素 k -1 脱アセチル化有機リン剤 AChE がリン酸化脱リン酸化は遅い脱アセチル化 ( ウシ ) 一般的な加水分解 K 1 k 3 : 反応速度 k 3 = 295,000 min -1 k 複合体 1 k 2 k ( 半減期 0.14 msec) 3 AX + EH AX EH AE AH + EH 脱リン酸化 ( ウサギ ) k 3 = min -1 ( 半減期 1.3 hr) XH H 2 k 1 K d = k -1 ( 解離定数 : 逆数は親和性 )

16 有機リン剤 : ACh エステラーゼ (AChE = EH) を阻害ハエとヒトの神経系は同様しかし多少異なる選択性の高い殺虫剤より安全理想的な有機リン殺虫剤 AChEとの親和性 Kd -1 害虫 > 人畜リン酸化反応 k 2 害虫 > 人畜脱リン酸化反応 k 3 害虫 < 人畜 16 脱アセチル化 ( ウシ ) 一般的な加水分解 K 1 k 3 : 反応速度 k 3 = 295,000 min -1 k 複合体 1 k 2 k ( 半減期 0.14 msec) 3 AX + EH AX EH AE AH + EH 脱リン酸化 ( ウサギ ) k 3 = min -1 ( 半減期 1.3 hr) 基質酵素 k -1 XH H 2 k 1 K d = k -1 ( 解離定数 : 逆数は親和性 )

17 < 化学物質の毒性 > 17 経口急性毒性 LD50 ( 特定毒物 < 15 mg/kg) 毒物 15~30 mg/kg 劇物 30~300 mg/kg sarin H 3 C CH H 3 C P F CH 3 普通物 > 300 mg/kg lethal dose for man < 0.01 mg/kg mp 57, bp 147 S H 3 C P 2 LD50 CH 3 X X ラットイエハエ選択係数メチルパラチオンスミチオン H CH

18 < その他の神経伝達物質 > 低分子化合物 ( 古典的 ): アミノ酸とその誘導体 ( 約 20 化合物?) 中枢や交感神経終末などで機能 18 Tyr 酸化 H 2 Gly C 2 H 抑制性御三家 H H H H H H - C 2 H 2 dopamine H H 2 noradrenaline H HCH 3 adrenaline H 2 C Try His H 2 酸化 C 2 H Glu 興奮性 - C 2 - C 2 H H 2 C H 2 H GABA 抑制性 H 2 serotonin - C 2 H 2 H histamine

19 < その他の神経伝達物質 > 御三家 19 H H H 2 H H 2 H dopamine H noradrenaline H 脳内で機能 : 睡眠情緒不足するとうつ病になる ( ドーパミン不足パーキンソン病 ) うつ病の治療薬による濃度の上昇 H H 2 serotonin シナプスへの再吸収の抑制ドーパミンに特化コカイン (p.345) 依存症酸化酵素の阻害 H H 2 アミトリブチリンセロトニンに特化フルオキセチンフェネルジン

20 H1~H4 の異なるレセプターが存在 20 中枢 : 覚醒状態の維持 (H1) 食行動の抑制記憶学習などに関与平滑筋収縮血管拡張による血圧降下胃酸の分泌 (H2) アレルギー反応や炎症の発現に介在物質 (H1) 何らかの抗原による過剰な分泌アレルギー疾患かゆみ抗ヒスタミン薬 antihistamine レセプターにおける競合的阻害剤 ( アンタゴニスト ) H1 ブロッカー Cl クロロフェニラミン親油性化合物血液脳関門を通過鎮静作用眠気 H2 ブロッカー H S シメチジン H C H 胃炎胃潰瘍の治療薬

21 < 麻薬 > モルヒネ morphine R = H heroin R = Ac ヘロイン R CH 3 ケシ ( 地中海原産 ) の実ギリシャでは紀元前から麻酔剤として抽出後の乾燥物 : アヘン (opium) heroin の方が容易に脳関門を通過神経ペプチド H H 2 Phe Met-enkephalin 1975 年に発見アヘンの本来のアゴニスト (opioid) 21 Met コカイン cocaine H 3 C CH 年コカ ( 南米原産 ) の葉から単離 1903 年までコカコーラに添加アルカロイド窒素原子を含む化合物群主に植物が生産塩基性植物の防御物質

22 3) 医薬農薬の開発 ( 創薬 ) 天然物既存の活性物質をリード化合物として 1. 作用機構とレセプターの研究どの部分構造が活性の発現において重要か? 関連化合物の合成生理活性の測定ロボットによる多数の合成ブロックと反応を組み合わせた自動合成 combinatorial chemistry コンピューター化学 2. 薬物動態の研究生化学的物理化学的性質 ( 極性 ) 体内の活性発現部位への移動代謝分解の程度安全性 ( 副作用 ) 環境への負荷 22 リード化合物の発見が重要

23 4) 昆虫や微生物のフェロモン <フェロモンとは> pheromone pherein 運ぶ + hormon 刺激する ( ギリシャ語 ) 体内で生産された後に体外に排出され同種の他個体に特異な行動を引き起こす物質 Karlson et al., ature, 183: 55 (1959) 23 性フェロモン sex pheromone 鱗翅目蛾類昆虫 : が分泌しを誘引する集合フェロモン aggregation pheromone 道しるべフェロモン trail pheromone 警報フェロモン alarm pheromone

24 フェロモン pheromone 24 intra species フェロモン同種?? 異種異種間の交信物質 inter species a アロモン allomone 生産者にのみ利益 b カイロモン kairomone c シノモン synomone 受容者にのみ利益生産者と受容者に利益すべての化学メッセンジャー : セミオケミカル (Semiochemical)

25 < クオルモン細菌のおしゃべり > quorum sensing quormone 個体密度感知機構軟腐病低密度 25 病原性因子 ( ペクチン分解酵素 ) 発病軟腐病菌 H 病菌性を発現高密度を感知

26 < クオルモン quorum sensing quormone 個体密度感知機構細菌のおしゃべり > Dong et al., ature, 411, 813 (2001) 26 発病 Bacillus 属細菌からアシルホモセリンラクトン (AHL) 分解酵素を単離ジャガイモなどの植物に酵素遺伝子を導入分解 H X 高密度 X 高密度 X X

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション細胞の情報伝達 (1) 何を学習するか細胞が環境からシグナル ( 刺激 ) を受けて細胞の状態が変化するときに細胞内でどのような現象が起きているかを知る分子の大変複雑な連続反応であるので反応の最初の段階を中心に見ていく ( 共通の現象が多いから ; 疾患の治療の標的となる分子が多い ) これを知るために (2) リガンドの拡散様式 ( 図 16-3) リガンドを発現する細胞とこれを受け取る細胞との