内分泌甲状腺外会誌 29(1):16-20,2012 特別企画学会機関誌創刊に向けて原発性副甲状腺機能亢進症の外科昭和大学横浜市北部病院外科福成信博 Surgery of primary hyperparathyroidism Department of Surgery, Showa Univ

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みひなあざみ
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1 内分泌甲状腺外会誌 29(1):16-20,2012 特別企画学会機関誌創刊に向けて原発性副甲状腺機能亢進症の外科昭和大学横浜市北部病院外科福成信博 Surgery of primary hyperparathyroidism Department of Surgery, Showa University, Yokohama-Northen Hospital Nobuhiro Fukunari 原発性副甲状腺機能亢進症は, 術中に全ての副甲状腺を確認, 生検する両側頸部検索が推奨された時代から, 超音波やCTの登場により, 術前に責任病変の局在診断を行い, 腫大腺のある片側のみの検索が推奨されたのが1970 年台であるその後,USの精度上昇と 201 Tl 99m Tcシンチの開発があり,1990 年台に 99m Tc MIBIを用いた副甲状腺シンチが登場し, 一挙に責任病変のみを摘出するFocused approachが提唱されたまた, 術中迅速 PTH 測定法やradio-guided imagingといった術中支援システムも臨床導入されることで腫大腺のみの摘出を行うfocused Parathyroidectomyが主流となってきた基盤となる画像診断の進歩に伴うこのような変化は, 画像診断方法や手術アプローチの違いのみにとどまらず, 無症候性や症状も軽い病態が発見される機会も増えてきているまたバイオフォスホネートを主とした薬物治療に関しても新たな知見が蓄積されており, 日々, 診断治療に関して進化していく局面が顕著に表れているのも原発性副甲状腺疾患の特徴と考えられる Key words: Hyperparathyroidism,Parathyroidectomy,Focused approach, 99m Tc MIBI,Cinacalcet はじめに原発性副甲状腺機能亢進症 (Primary Hyperparathyroidism:PHPT) は, 欧米では40 才以上の女性 500 名に1 名, 男性 2,000 名に1 名の頻度で発見されると報告されている臨床的に明らかな症状を呈している症例に対して, 画像診断や血液生化学検査が今ほど十分な精度を持たなかった時代では, 不要な検査を行うより, 熟練した内分泌外科医を探せと言われていたのも事実である術中に全ての副甲状腺を確認, 生検する両側頸部検索が推奨された別冊請求先 : 神奈川県横浜市都筑区茅ヶ崎中央 35 1 昭和大学横浜市北部病院外科福成信博 address: fukunari@med.showa-u.ac.jp n.fukunari@gmail.com 時代から, 超音波やCTの登場により, 術前に責任病変の局在診断を行い, 腫大腺のある片側のみの検索が推奨されたのが1970 年台であるその後,USの精度上昇と 201 Tl 99m Tcサブトラクションシンチの開発があり,1990 年台に 99m Tc MIBIを用いた副甲状腺シンチが登場し, 一挙に責任病変のみを摘出するFocused approachが提唱されたまた, 術中迅速 PTH 測定法 (quick PTH assay) やradio- guided imagingといった術中支援システムも臨床導入されることで腫大腺のみの摘出を行うfocused Parathyroidectomyが主流となってきた基盤となる画像診断の進歩に伴うこのような変化は, 画像診断方法や手術アプローチの違いのみにとどまらず, 無症候性や症状も軽症のPHPTが発見される場合も増えてきているまたバイオフォスホネートを主とした薬物治療に関しても, 新たな知見が蓄積されている日々, 診断治療に関して進化していく局面が顕著に表れているのも原発性副甲状腺疾患の特徴と考えら 16

表 1. NIHガイドライン2008 無症候性原発性副甲状腺機能亢進症 / 手術適応の変遷 1990 年 2002 年 2008 年血清 Ca 値 (mg/dl) 1~1.6 1.0 1.0 ( 基準上限値より ) 24 時間尿中 Ca(mg/dl) >400 >400 腎機能 GFR(Cockcroft Gault) 30% 以上の低下 egrf<60ml/ 分骨密度 Z score<-2.

a: 副甲状腺腺腫超音波 Bモード像 b: 副甲状腺腺腫ドプラ像腫瘍内部の豊富な血流が表示されるれる現在, 内分泌外科医として原発性副甲状腺機能亢進症に対し求められるのは以下の項目であり, 個々に記載し, 概略を述べる 1) 手術適応 ( 経過観察すべきか? 薬物治療の適応は?

2 表 1. NIHガイドライン2008 無症候性原発性副甲状腺機能亢進症 / 手術適応の変遷 1990 年 2002 年 2008 年血清 Ca 値 (mg/dl) 1~ ( 基準上限値より ) 24 時間尿中 Ca(mg/dl) >400 >400 腎機能 GFR(Cockcroft Gault) 30% 以上の低下 egrf<60ml/ 分骨密度 Z score<-2.0 ( 前腕 ) T score<-2.5 ( 橈骨, 腰椎, 大腿骨 ) T score<-2.5 ( 部位は同左 ) 脆弱性骨折の既往年齢 <50 50 才未満の男性または閉経前女性はZ scoreを用いる a b 図 1. a: 副甲状腺腺腫超音波 Bモード像 b: 副甲状腺腺腫ドプラ像腫瘍内部の豊富な血流が表示されるれる現在, 内分泌外科医として原発性副甲状腺機能亢進症に対し求められるのは以下の項目であり, 個々に記載し, 概略を述べる 1) 手術適応 ( 経過観察すべきか? 薬物治療の適応は?) 2) 局在診断 3) 多腺病変への対応 (MEN1 型への対応 ) 4) 手術方法の選択 (Focused approach? 小切開, 鏡視下手術の適応 ) 5) 術中 Monitoring, Navigation 画像診断の応用 6) 副甲状腺癌の診断と加療方針 1 ) 手術適応尿路結石や腎障害, 骨量の低下, 骨折, あるいは高 Ca 血症による消化器症状, 意識障害などを伴う症候性の PHPTに関して手術適応は異論のないところと考えられる問題は半数以上を占める無症候性に対する治療法の選択である疾患の予後や手術の有無による自然経過などを考慮する必要があり,1990 年 10 月にNIHが主体となって有識者によるコンセンサスミーティングが開催され, 無症候性 PHPTの診断, 治療に対する声明が発表された [₁] 手術適応に関しては2002 年に改定され, 骨密度の評価方法部位や高 Ca 血症の項目が変更された更に2008 年に改訂され, 新たなガイドラインが出来上がっている ( 表 1 ) 経過観察可能な無症候性 PHPTに対しては,2008 年のガイドラインでは, 年に1 回の血清 Ca,Crの測定および骨密度 (3 部位 : 撓骨, 腰椎, 大腿骨 ) の測定 (1 回 / 1 2 年 ) が勧められている [₂] 外科的切除以外に薬物治療やInterventionも軽症の無症候性 PHPTや外科治療困難な高 Ca 血症に対して行われている特に軽症例に関しては, ビスフォスフォネートの投与が血中 Ca 濃度は低下させないが, 骨密度を上昇させるという報告が多く, 実臨床では数多く用いられている [₃] また,Interventionに関しては経皮的エタノール注入療法 (Percutaneous Ethanol Injection:(PEI) やinterstitial laser photocoagulation(ilp),radiofrequency ablation (RFA),high intensity focused ultrasonography(hifu) などが臨床的に試行されている PEI 自体は, 我が国では 2HPT 症例に対して多くの実績があるが,PHPTに関しての報告は乏しく, 施行後に癒着により手術困難となることも懸念されており, 臨床的な集積が必要である Calcimimeticsはカルシウム感知受容体にCa 擬似用に作用する薬剤の総称であるが, 第二世代のCinacalcet HCLは, 細胞外 Caに対する感受性を増強することによってPTH 分泌を抑制する 2HPTに対する治療薬として多くの国で認可, 使用されているが, このCinacalcetの外科的治療困難な高 Ca 血症に対する有効性が認められつつある [₄] 特に切除不可能な副甲状腺癌における高 Ca 血症の治療として期待されており, 我が国での保険適応が望まれている 17

choiceは超音波による責任病変の検索であることは異論の余地は無い Parathyroid adenomaにおける超音波所見の特徴はtear-drop 状から楕円形の腫瘤を形成し, その境界部エコーは明瞭, 整である内部エコーは均一で, 甲状腺実質に比べ低エコーを呈するドプラでは, 豊富な血流を認め, リンパ節や甲状腺腫瘍との鑑別に有用である [₅]( 図 1 a,b ) しかしながら,

3 a b 図 2. a: 99m Tc-MIBI(early) 甲状腺および右下副甲状腺に集積を認める b: 99m Tc-MIBI(delayed) 甲状腺は Wash out され, 副甲状腺の集積が残る 2 ) 局在診断臨床症状を有するか, 血中 Ca 値高値で発見されるPHPT の診断において, 血中 intact PTH 測定の次に行うべき検査のFirst choiceは超音波による責任病変の検索であることは異論の余地は無い Parathyroid adenomaにおける超音波所見の特徴はtear-drop 状から楕円形の腫瘤を形成し, その境界部エコーは明瞭, 整である内部エコーは均一で, 甲状腺実質に比べ低エコーを呈するドプラでは, 豊富な血流を認め, リンパ節や甲状腺腫瘍との鑑別に有用である [₅]( 図 1 a,b ) しかしながら, 最新の高分解能超音波装置でも全ての病変を検出出来るわけではなく, 副甲状腺腺腫を発見出来る推定値は51 96% と報告されており, 値の幅が大きいそのばらつきの原因は,1) 超音波機器の性能, 検査者の経験, 技能 2) 甲状腺合併病院, 頸部リンパ節腫大の有無などによるものと思われるまたUS 施行前にMIBIシンチにて部位確認が既になされた後のUS 検査であれば, その感度も向上するものと思われる当然のことながら, 縦隔内部や気管, 食道後方などのUSの死角に入る部位ではUSは無効であり,CT,MRIの助けを必要とする 2010 年 4 月 1 日より我が国で保険適応となったTecne- tium-99m methoxyisobutylisonitril ( 99m TC MIBI) は従来の 201 Tlに比べ, 被曝が少なく, 解像力が高い甲状腺からのクリアンランスが高く,1つの核種でも診断が可能である [₆,₇]( 図 2 a,b ) またMIBIにおいてはSPECT (Single photon emission CT) が可能であることも有用な点である [₈] この様な高感度なUSとMIBIシンチによる責任病変の局在診断が高い成績で可能となって, 初めてFocused approachが開始されたのである一方, 従来行われていた静脈 Samplingは実施される機会は激減しているそれは術前の画像診断のみならず, 術中 Radio-guided imaging やquick PTH assayといった方法により, 局在診断困難症例においても, より確実な検査法が開発されたことに起因するものと思われる 3 ) 多腺病変への対応,MEN1 型への対応 PHPTの原因としては, 腺腫によるものが83%, 過形成によるものが15%,Double adenomaによるものが1 2%, 癌によるものが1% 以下とされている [₉] 臨床的には単腺腫大が腺腫, 全腺腫大が過形成であるが,Double adenomaに関しては部分的な過形成とも,2 個の腺腫が偶発的に発生したとも考えられている注意しなければならないのは,MEN1 型では90% の患者で30 50 才にPHPTを発症し,MEN2A 型においては,20 30% PHPTを発症すると言われていることである [10] 原因遺伝子の話はここでは省くが,PHPTの家族歴を有する症例では多数腺の可能性を念頭におくことが必要であるまた, 多腺病変の場合に問題となるのは, 単発病変に比べ,USおよびMIBIシンチの精度が劣ることである[11] この様な多腺病変に対する治療は, 画像診断精度のこともあり, 基本的には両側検索をすることが望ましいが, quick PTH assayなどを用いて改善できる余地は残っている術式自体は,2 3 腺腫大, 他腺は非腫大であれば, 温存で問題はない問題となるのはMEN1 型の場合であり, 副甲状腺全摘 + 自家移植か? 亜全摘か? で意見が分かれている [12] 一方,MEN2A 型ではPHPTの頻度は高くないが, 甲状腺髄様癌合併の頻度は高く, リンパ節郭清の範囲適応などとも関与した問題となっている 4 ) 手術方法の選択単腺腫大か, 多腺腫大かによって手術方法は大きく異なってくる単腺腫大であれば, 厳密な術前局在診断の元に, しかもUSおよびMIBIシンチの結果が一致した場合には Focused surgeryを試みるのが現在の流れであろう多腺腫大に対しては,Conventional Bilateral Approach(CBA) が主体となると思われるが, 正中からアプローチする完全 18

図 3. 副甲状腺癌超音波 Bモード像 3cm 大, 形状不整であり, 内部エコー不均一内視鏡型副甲状腺摘除術 (Total Endoscopic Parathyroidectomy:TEP)[13] や内視鏡補助下副甲状腺摘除術 (Video-Assisted Parathyroidectomy by central approach:vapc)[14]

4 図 3. 副甲状腺癌超音波 Bモード像 3cm 大, 形状不整であり, 内部エコー不均一内視鏡型副甲状腺摘除術 (Total Endoscopic Parathyroidectomy:TEP)[13] や内視鏡補助下副甲状腺摘除術 (Video-Assisted Parathyroidectomy by central approach:vapc)[14] も経験を積んだ術者であれば可能な方法の1つである何れにしても, 小切開,videoassist, 完全内視鏡手術においては, 専用の筋鈎, 照明, 止血器具などが必要であり, 通常の手術機材のままでは施行困難な場合も多く, 術者の経験, 技量と共に専用の道具も必要となる低侵襲手術となるためには, 皮膚切開の小ささ, 整容性のみを意味するのではなく, 手術時間の大幅な延長や合併症頻度増加, 治癒率の低下があってはならない個々の症例に対して, 執刀医の経験, 施設にて行える画像診断能力, 手術機材など全てを考慮してこそ, 最善の加療法となるものと考える 5 ) 術中 Monitoring,Navigation PHPT 手術における外科医の危惧するところは, 術前画像診断で指摘された病巣が確認できるかどうか? また完全に責任病巣を取り切れたか?( 取り残しは無いか?) である古典的な頸部両側検索ならまだしも,Focused approachになれば, その危惧はより深まってくる 1980 年後半より腫大腺の術中同定を目的にメチレンブルー染色を用いる方法が報告され, その後 1990 年前半には各種固形癌におけるSentinel LNの概念が一般化し,SNBの術中検索用に色素法のみならずTracerを用いたNavigationが開始された 1990 年後半には,HPT 手術に 99m Tc MIBIを用いた術中ラジオガイド法 (Intraoperative radio-guided navigation) が臨床導入され始めた [15] また, 術中 PTH 迅速測定法も1990 年前半から開始され,PTHの低下から完全摘出を確認できるToolとして臨床応用が進んでおり, 特に minimally invasive surgeryにおいて有用な術中測定法となっている [16] 6 ) 副甲状腺癌の診断と加療方針 PHPT の 1 5% を占める稀な疾患であり, 癌の進行による局所浸潤, 遠隔転移や制御困難な高 Ca 血症を呈することがある過去の報告によると10 年生存率は15 96% と報告されている特徴的な臨床所見としては,12mg /dl 以上の著明な高 Ca 血症, 腫瘤触知が知られている穿刺吸引細胞診も禁忌であり, 術前診断を確定することは不可能であるが, 超音波にてD/W 比 ( 縦 / 横比 ) が高く, 内部エコーは斑状, 不均一となることが多い ( 図 3 ) 術中肉眼所見における腫瘍と周囲組織の癒着は, 悪性を疑わせる所見として重要であり, 腫瘍被膜を破ることなく, en blocに摘出する必要がある反回神経, 食道, 気管への浸潤があれば合併切除すべきであり, 甲状腺分化癌の手術と大きく異なることに留意すべきである術後放射線照射の有用性に関しては定まった意見はなく, 切除不可能な転移巣, 再発巣に対しては, ガンマナイフ,RFAなど様々な加療が試行されている [17] 副甲状腺癌の主な死因は高 Ca 血症による合併症であることから, できうる限りの Reduction surgeryを行い,calcimimeticsであるcinacalcet の効果に期待する以外には有用な手立てはない ( 前述 ) おわりに PHPTの診断と治療は, ここ20 30 年の間に急激に変化, 進歩を遂げている Professionalな内分泌外科医の牙城でもあったこの疾患も, 画像診断能の向上とともに普遍化され, より低侵襲な加療が可能となってきているしかし忘れてはならないことは, 限られた医療資源のなかで全ての検査を網羅し, 疾患全例に最先端の加療を行うことが最善の道ではない自らの技量, 経験, 当該施設における資材を極めて有効に利用し, 個々の患者さんにとって最適の診断方法, 加療方法を決定するのが専門医の努めである文献 1.Potts JT : Management of asymptomatic hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 70 : , Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr : Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism : summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 94 : , Khan A, Grey A, and Shoback D : Medical management of asymptomatic primary hyperparathyroidism : proceeding of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 94 : , Silverberg SJ, Rubin MR, Faman C, et al. : Cinacalcet hydrochloride reduces the serum calcium concentration in inoperable parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 92 : , Lane MJ, Desser TS, Weigel RJ, et al. : Use of color and power Doppler sonography to identify feeding arteries associated with parathyroid adenomas. AJR Am J Roentgenol 171 : ,

5 6.Taillefer R, Boucher Y, Potvin C, et al. : Detection and localization of parathyroid adenomas in patients with hyperparathyroidism using a single radionuclide imaging procedure with technetium-99m-sestamibi (double-phase study). J Nucl Med 33 : , Gordon BM, Gordon L, Hoang K, et al. : Parathyroid imaging with 99m Tc-sestamibi. AJR Am J Roentgenol 167 : , Chen CC, Holder LE, Scovill WA, et al. : Comparison of parathyroid imaging with technetium-99m-pertechnetate/ sestamibi subtraction, double-phase technetium-99m-sestamibi and technetium-99m-sestamibi SPECT. J Nucl Med 38 : , Thompson NW, Eckhauser FE, Harrness JK : Anatomy of primary hyperparathyroidism. Surgery 92 : , Skogseid B, Rastad J, Oberg K : Multiple endocrine neoplasia type 1 : Clinical features and screening. Endocrinol Metab Clin North Am 23 : 1-18, Bhansali A, Masoodi SR, Bhadada S, et al. : Ultrasonography in detection of single and multiple abnormal parathyroid glands in primary hyperparathyroidism : comparison with radionuclide scintigraphy and surgery. Clin Endocrinol (Oxf) 65 : , Wells SA Jr, Farndon JR, Dale JK, et al. : Long-term evaluation of patients with primary parathyroid hyperplasia managed by total parathyroidectomy and heterotopic autotransplantation. Ann Surg 192 : , Gagner M : Endoscopic subtotal parathyroidectomy in patients with primary hyperparathyroidism. Br J Surg 83 : 875, Miccoli P, Bendinelli C, Conte M, et al. : Endoscopic parathyroidectomy by gasless approach. J Laparaoendosc Adv Surg Tech A 8 : , Norman j, Denham D : Minimally invasive radioguided parathyroidectomy in the reoperative neck. Surgery 124 : , Irvin GL 3 rd, Dembrow VD, Prudhomme DL : Clinical usefulness of an intraoperative quick parathyroid hormone assay. Surgery 114 : , Okamoto T, Iihara M, Obara T, et al. : Parathyroid carcinoma : etiology, diagnosis, and treatment. World J Surg 33 : ,

医療関係者 Version 2.0 多発性内分泌腫瘍症 2 型と RET 遺伝子 Ⅰ. 臨床病変エムイーエヌ多発性内分泌腫瘍症 2 型 (multiple endocrine neoplasia type 2 : MEN2) は甲状腺髄様癌褐色細胞腫副甲状腺機能亢進症を発生する常染色体優性遺

医療関係者 Version 2.0 多発性内分泌腫瘍症 2 型と RET 遺伝子 Ⅰ. 臨床病変エムイーエヌ多発性内分泌腫瘍症 2 型 (multiple endocrine neoplasia type 2 : MEN2) は甲状腺髄様癌褐色細胞腫副甲状腺機能亢進症を発生する常染色体優性遺医療関係者多発性内分泌腫瘍症 2 型と RET 遺伝子 Ⅰ. 臨床病変エムイーエヌ多発性内分泌腫瘍症 2 型 (multiple endocrine neoplasia type 2 : MEN2) は甲状腺髄様癌褐色細胞腫副甲状腺機能亢進症を発生する常染色体優性遺伝性疾患である ( 図 1) その臨床像から主に 2A 2B に分類できる 2A は甲状腺髄様癌褐色細胞腫副甲状腺機能亢進症が発症し

内分泌甲状腺外会誌 29(1):16-20,2012 特別企画 学会機関誌創刊に向けて 原発性副甲状腺機能亢進症の外科 昭和大学横浜市北部病院外科福成信博 Surgery of primary hyperparathyroidism Department of Surgery, Showa Univ

内分泌甲状腺外会誌 29(1):16-20,2012 特別企画学会機関誌創刊に向けて原発性副甲状腺機能亢進症の外科昭和大学横浜市北部病院外科福成信博 Surgery of primary hyperparathyroidism Department of Surgery, Showa Univ