生物学的同等性試験 ( 外国, 海外 P-Ⅲ 及び海外市販カプセル ) [044]1/8 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC-58635) (

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1 生物学的同等性試験 ( 外国, 海外 PⅢ 及び海外市販カプセル ) [044]1/8 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) ( 審査当局使用欄 ) 治験の標題 :SC58635 の第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤及び市販用カプセル剤の相対的バイオアベイラ ビリティ評価を目的とした非盲検, 無作為化,4 期,2 剤, 繰返しデザイン試験 治験識別番号 :N 治験責任医師名 : 治験実施施設 : 公表文献 : 未公表 治験期間 :19 年 月 日 ~19 年 月 日 開発のフェーズ : 臨床薬理試験 目 的 主要目的 :SC58635 の 2 種のカプセル剤を単回投与した後のバイオアベイラビリティを比較する. また安全性, 忍容性についても評価する. 副次的目的 :SC58635 の各カプセル剤における薬物動態パラメータの個体内変動を評価する. 試験デザイン非盲検, 無作為化,4 期,2 剤, 繰り返しデザイン試験 被験者数 ( 計画時及び解析時 ) 診断及び主な組み入れ基準 計画時 :24 例解析時 :24 例男性 14 例, 年齢 22~44 歳女性 10 例, 年齢 24~55 歳 下記の選択基準を満たし, 除外基準に抵触しない健常成人を対象とした. 選択基準 (1) 18~55 歳の健常成人. (2) 妊娠可能な女性被験者においては, 最終月経から治験参加期間中を通して適切な避妊法を用いること, 授乳中でないこと, 最初の治験薬投与 24 時間以内の血清妊娠テストが陰性であること. (3) 体重 >50 kg,metropolitan Life Insurance Height and Weight Chart による標準体重の ±20% 以内. (4) 観察期において病歴, 身体的検査及び臨床検査値から治験担当医師が健常であると判した者. (5) 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者. (6) 観察期における薬物スクリーンで陰性であった者. (7) 本治験への参加前に文書同意の得られた者. 除外基準 (1) 病状, 健康状態又は臨床検査値異常などの既往又は既往歴があり, 治験担当医師が治験薬の吸収, 代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性があると判断した者. (2) COX 阻害薬, スルフォンアミドに対するアレルギー反応又は薬物過敏症の既往歴を有する者. (3) 治験参加前 3 年以内に薬物乱用, 薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のある者. (4) 治験参加前 2 週間以内に喫煙歴又は, たばこ製品の使用歴を有する者. (5) 治験開始 48 時間前から治験期間中アルコール, カフェインを摂取しないことが不可能である者. (6) 観察期間中に他の薬剤を服用している又は治験中に他の薬剤を服用する予定がある者. (7) 治験薬の初回投与 30 日以内に他の治験薬の投与を受けた者, 又は治験中に他の治験薬を服用する予定のある者. (8) 過去に本治験に参加したことがある者. 35

2 生物学的同等性試験 ( 外国, 海外 PⅢ 及び海外市販カプセル ) [044]2/8 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) 被験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 治験実施計画書で規定された治験薬投与期間前治療薬 併用薬規定 ( 審査当局使用欄 ) SC mg カプセル剤 ( 包装ロット番号は, 処方 A [ 第 Ⅲ 相試験使用カプセル ] が RCT10290, 処方 B [ 市販用カプセル ] が RCT10291) は, 旧米国サール社が提供した. 治験薬を約 180 ml の室温の水と共に空腹下投与した. 被験者を 2 群のうち一方に無作為に割り付けた. 被験者全例に, 処方 A 及び処方 B として 200 mg 用量の SC58635 を投与した. 群 Ⅰ には, 投与期 1 及び 4 に処方 A を, 投与期 2 及び 3 に処方 B を投与した. 群 Ⅱ には, 投与期 2 及び 3 に処方 A を, 投与期 1 及び 4 に処方 B を投与した. 観察期間 (40 日以内 ) 被験薬投与期間 (4 日間 ) ( 組み入れ基準の項に記載した ) 36

3 生物学的同等性試験 ( 外国, 海外 PⅢ 及び海外市販カプセル ) [044]3/8 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) ( 審査当局使用欄 ) 1. 有効性薬物動態パラメータ AUC 72h (ng hr/ml): 線形台形法を用いた 0~72 時間の濃度 時間曲線下面積 Cmax(ng/mL): 最高血漿中濃度 Tmax(hr): 最高血漿中濃度到達時間 t 1/2 (hr): 消失半減期 AUC 72h (ng hr/ml),cmax(ng/ml) の個体内変動 評価基準 2. 安全性治療による有害事象, 臨床検査結果, バイタルサインのベースラインからの変化及び診察 理学的検査有害事象は以下の基準で取り扱った. (1) 有害事象 1) 有害事象の定義 : 治験期間中に生じた, 又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした. a. 治験との関連性の有無に関わらず, 治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義 : a. Mild( 軽度 ): 日常の活動を全く妨げない b. Moderate( 中等度 ): 日常の活動をある程度妨げる c. Severe( 高度 ): 日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定 : None( 関連なし ) Uncertain( たぶん関連あり ) Probable( 関連あり ) 被験薬との因果関係が Uncertain( たぶん関連あり ) 又は Probable( 関連あり ) のいずれかに該当したものを 被験薬との ( 副作用 ) と定義した. 治験薬との関連性 関連なしたぶん関連あり関連あり 治験薬とのまたは臨床検査値異常変動を副作用として集計した. 統計手法 (2) 臨床検査値の異常変動臨床検査値異常変動については, 有害事象に含めて集計した. AUC 72h 及び Cmax を自然対数変換した後, 系列, 系列でネストした被験者, 時期及び処置を因子とした分散分析 (ANOVA) を行った. 市販用カプセル剤の第 III 相試験使用カプセル剤に対するバイオアベイラビリティの比較は,ANOVA モデルによって算出された最小二乗平均値から得られた比の 90% 信頼区間により評価した. 37

4 生物学的同等性試験 ( 外国, 海外 PⅢ 及び海外市販カプセル ) [044]4/8 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) ( 審査当局使用欄 ) (1) 有効性解析対象例 : SC58635 を 4 回全て服用し, 重大な実施計画書からの逸脱がなく,SC58635 の濃度 時間曲線を正確に得られる程度に血液試料が得られた被験者を薬物動態症例の取り扱い解析の対象とした. (2) 安全性解析対象例 : 少なくとも 1 回治験薬を服用した全ての被験者を安全性解析の対象者とした. 報告書の日付 19 年月日 38

5 生物学的同等性試験 ( 外国, 海外 PⅢ 及び海外市販カプセル ) [044]5/8 (1) 症例の内訳 本治験において組み入れられた症例数は 24 例であった. 全症例が治験を完了した. 被験者は 以下の 2 用法順のいずれかに割り付けられた ( 各 12 例 ). 用法順 時期 Ⅰ A B B A Ⅱ B A A B A) 第 Ⅲ 相試験使用カプセル B) 市販用カプセル (2) 有効性の結果 SC58635 の生物学的同等性の結果は次のとおり. SC58635 薬物動態パラメータ SC58635 投与群における平均 比 比の PK パラメータ 処方 A 処方 B B/A 90% 信頼区間 AUC 72h (ng hr/ml) Cmax (ng/ml) 処方 A = SC mg( 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤 ) 処方 B = SC mg( 市販用カプセル剤 ) 注 :ANOVA モデルから得られた対数変換値の幾何最小 2 乗平均 処方 A に対する個体内分散 (AUC 72h 及び Cmax) は, それぞれ 及び であった. 処方 B に対する個体内分散 (AUC 72h 及び Cmax) は, それぞれ 及び であった. さらに, 個体内変動及び個体間変動を各処方ごとに推定した. 処方 A 及び処方 B に対する個体内及び個体間の変動を変動係数 CV(%) として以下に示した. 39

6 生物学的同等性試験 ( 外国, 海外 PⅢ 及び海外市販カプセル ) [044]6/8 個体内及び個体間変動 (%CV) 処方 A 処方 B lnauc 72h 個体内変動 (%CV) 12.26% 11.95% 個体間変動 (%CV) 19.24% 20.24% lncmax 個体内変動 (%CV) 29.78% 31.76% 個体間変動 (%CV) 32.83% 29.16% 処方 A = SC mg( 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤 ) 処方 B = SC mg( 市販用カプセル剤 ) 注 : 対数変換データに関する ANOVA モデルにおいて SAS PROC VARCOMP の REML オプ ションを用いた (3) 安全性の結果 1) 有害事象被験者 5 例において, 投与後に 21 件の有害事象が認められた. 処方 A 投与期間中に 5 例中 3 例が 6 件の有害事象を報告し, 処方 B 投与期間中に 5 例中 4 例が 15 件の有害事象を報告した. 有害事象はすべて軽度であり, 自己限定性であった. 両処方間の有害事象の発現頻度の差は, 臨床的に有意ではなかった. が試験期間中に消失した. 報告された有害事象を以下の一覧に示す : 40

7 生物学的同等性試験 ( 外国, 海外 PⅢ 及び海外市販カプセル ) [044]7/8 有害事象一覧 投与群 処方 A(SC mg 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤 ) 処方 B (SC mg 市販用カプセル剤 ) WHO ART 器官別大分類基本語 安全性解析対象例数 24 例 24 例 全事象 3(12.5%)[6] 3(12.5%)[6] 4(16.7%)[15] 4(16.7%)[15] 自律神経系障害 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 口内乾燥 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 0 0 血管拡張 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 一般的全身障害 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 0 0 発熱 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 0 0 中枢 末梢神経系障害 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 頭痛 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 消化管障害 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[2] 消化不良 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 嘔気 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 筋 骨格系障害 0 0 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[2] 関節痛 0 0 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[2] 精神障害 0 0 1(4.2%)[3] 1(4.2%)[3] 健忘 ( 症 ) 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 多幸症 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 傾眠 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 抵抗機構障害 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 単純疱疹 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 呼吸器系障害 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 2(8.3%)[4] 2(8.3%)[4] 咳 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 咽頭炎 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 2(8.3%)[3] 2(8.3%)[3] その他の特殊感覚障害 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 嗅覚錯誤 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 2) 死亡及びその他の重篤な有害事象 本試験中に死亡及びその他の重篤な有害事象は認められなかった. 3) 投与中止を引き起こした有害事象 試験中止を要する有害事象は認められなかった. 4) 臨床検査値 臨床検査値異常変動については有害事象に含めて集計しているため, 有害事象参照. 41

8 生物学的同等性試験 ( 外国, 海外 PⅢ 及び海外市販カプセル ) [044]8/8 (4) 結論 本試験の薬物動態及び安全性の解析結果から, 以下のことが明らかとなった. 処方 A( 第 Ⅲ 相試験使用カプセル ) 及び処方 B( 市販用カプセル ) は,AUC 及び Cmax のい ずれに関しても生物学的に同等であった. 処方 A 及び B の個体内変動 (%CV) は同様であった (AUC 72h で約 %,Cmax で約 %). 個体内変動が Cmax に対し と考えられる. % であったことから,SC58635 は Cmax に関して highly variable SC58635 の両処方は安全であり, その忍容性は良好であった. 42

9 生物学的同等性試験 ( 外国,100 mg 海外 PIII, 100, 200 mg 海外市販カプセル )[084]1/6 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) ( 審査当局使用欄 ) 治験の標題 : 健常成人における 100 mg 及び 200 mg SC58635 の生物学的同等性評価を目的とした比盲検, 無作為化, 単回投与,3 剤 6 群 3 時期クロスオーバー試験. 治験識別番号 :N 治験責任医師名 : 治験実施施設 : 公表文献 : 未公表治験期間 :19 年月日 ~19 年月日開発のフェーズ : 臨床薬理試験主要目的 :SC 製剤を単回投与後のバイオアベイラビリティを比較すること. 目的副次的目的 :3SC 製剤間の安全性と忍容性を比較すること. 試験デザイン単一施設, 非盲検, 無作為化, 単回投与,3 剤 6 群 3 時期クロスオーバー試験 被験者数 ( 計画時及び解析時 ) 診断及び主な組み入れ基準 計画時 :48 例解析時 : 安全性 ;53 例 ( 男性 74%, 女性 26%;18~45 歳 ) 薬物動態 ;47 例 (3 期の試験を終了した全症例 ) 46 例 ( 試験を終了しかつ適切な薬物濃度が得られた全症例 ) 下記の選択基準を満たし, 除外基準に抵触しない健常成人を対象とした. 選択基準 (1) 18~45 歳の健常成人. (2) 妊娠可能な女性被験者においては, 本人から文書同意を取得し, 最終月経から治験参加期間中を通して適切な ( ホルモン剤ではない ) 避妊法を用いること, 授乳中でないこと, 最初の治験薬投与 24 時間以内の血清妊娠テストが陰性であること. (3) 体重 >50 kg,metropolitan Life Insurance Height and Weight Chart による標準体重の 15% 以内. (4) 観察期において病歴, 身体検査, 臨床検査の結果から治験担当医師が健常であると判した者. (5) 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者. (6) 観察期における薬物スクリーン ( エタノールを含む ) で陰性であった者. (7) 本治験への参加前に文書同意の得られた者. 除外基準 (1) 病状, 健康状態又は臨床検査値異常などの既往又は既往歴があり, 治験担当医師が治験薬の吸収, 代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性があると判断した者. (2) 特に COX 阻害薬を含む NSAIDs, スルフォンアミドに対するアレルギー反応又は薬物過敏症の既往歴を有する者. (3) 治験参加前 3 年以内に薬物乱用, 薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のある者. (4) 治験参加前 4 週間以内に喫煙歴又は, たばこ製品の使用歴を有する者. (5) 治験開始 48 時間前から治験期間中アルコール, カフェインを摂取しないことが不可能である者. (6) 治験前 30 日以内に食道, 胃, 十二指腸に潰瘍の既往歴がある者. (7) 治験前に他の薬剤 ( ホルモン性避妊薬を含む ) を服用している又は治験中に他の薬剤を服用する予定がある者. (8) 治験前 30 日以内又は治験中に SC58635 以外の治験薬を服用する予定のある者. 43

10 生物学的同等性試験 ( 外国,100 mg 海外 PIII, 100, 200 mg 海外市販カプセル )[084]2/6 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) 診断及び主な組み入れ基準 被験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 治験実施計画書で規定された治験薬投与期間前治療薬 併用薬規定 ( 審査当局使用欄 ) (9) 治験実施計画書に規定された食事メニューを摂食できない者. (10) 過去に本治験に参加したことがある者. SC mg 市販用カプセル剤 ( ロット番号 RCT10720),100 mg 市販用カプセル剤 ( ロット番号 RCT10719), 及び SC mg 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤 ( ロット番号 RCT10718) は旧米国サール社が提供した. SC mg を, 第 1,8 及び 15 日に単回経口投与した. 3 剤 :200 mg 市販用カプセル剤 1 カプセル,100 mg 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤 2 カプセル, ならびに 100 mg 市販用カプセル剤 2 カプセル. 観察期間 (22 日以内 ) 被験薬投与期間 (3 日間 ) ( 組み入れ基準の項に記載した ) 1. 有効性薬物動態 : 薬物動態パラメータ AUC lqc :0 時間から測定可能な最終時点までの血漿中濃度 時間曲線下面積 AUC 48h :0 時間から 48 時間までの血漿中濃度 時間曲線下面積 Cmax: 最高血漿中濃度 Tmax: 最高血漿中濃度到達時間 t 1/2 : 半減期 AUC inf :AUC lqc +lqc /β で算出される. 測定可能な最終時点における濃度で,β は t 1/2 を算出した時の曲線の傾き Cmax/AUC lqc : 吸収速度を反映する指標として算出 評価基準 2. 安全性診察 理学的検査及び有害事象モニタリング有害事象は以下の基準で取り扱った. (1) 有害事象 1) 有害事象の定義 : 治験期間中に生じた, 又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした. a. 治験との関連性の有無に関わらず, 治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義 : a. Mild( 軽度 ): 日常の活動を全く妨げない b. Moderate( 中等度 ): 日常の活動をある程度妨げる c. Severe( 高度 ): 日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定 : None( 関連なし ) Uncertain( たぶん関連あり ) Probable( 関連あり ) 被験薬との因果関係が Uncertain( たぶん関連あり ) 又は Probable( 関連あり ) のいずれかに該当したものを 被験薬との ( 副作用 ) と定義した. 44

11 生物学的同等性試験 ( 外国,100 mg 海外 PIII, 100, 200 mg 海外市販カプセル )[084]3/6 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) 治験薬との関連性 ( 審査当局使用欄 ) 関連なしたぶん関連あり関連あり 治験薬とのまたは臨床検査値異常変動を副作用として集計した. (2) 臨床検査値の異常変動臨床検査値異常変動については, 有害事象に含めて集計した. 生物学的同等性の検討 B(2 100 mg 第 III 相用カプセル ) と C(2 100 mg 市販用カプセル ) の試験製剤を A(1 200 mg 市販用カプセル ) を対照とし, 試験製剤と対照製剤について以下のような手順で生物学的同等性を判断し, 同様の方法で B と C 間の生物学的同等性についても確認した. AUC lqc,auc 48h,AUC inf 及び Cmax の対数変換値について, 系列, 系列でネストし統計手法た被験者, 時期, 持ち越し効果及び処置を要因とした一般線形モデルを用いて解析した.Estimate ステートメントを使用して, 試験群 B と C の対照群 A に対する最小二乗平均の差を推定した. 対数変換したパラメータの最小二乗平均及び個体内変動に基づき平均値の差の 90% 信頼区間を算出した. 平均値の差の点推定値及び信頼区間の境界値を累乗し, 正規スケールにおける最小二乗平均値の比及びその比の信頼区間が 80% から 125% の範囲にある場合とした. (1) 有効性解析対象例 : 3 時期の試験を完了した被験者を薬物動態解析の対象とした. 症例の取り扱い (2) 安全性解析対象例 : 少なくとも 1 回治験薬を服用した被験者を安全性解析の対象とした. 報告書の日付 19 年月日 45

12 生物学的同等性試験 ( 外国,100 mg 海外 PIII, 100, 200 mg 海外市販カプセル )[084]4/6 (1) 症例の内訳 本治験において組み入れられた症例数は 53 例であった.47 例が 3 期全ての治験を完了した. 治験を中止した 6 例のうち,4 例が第 2 期以降の治験に参加しなかった.2 例が, 有害事象のた め治験を中止した. 最初に組み入れられた 48 例の被験者は以下の 6 用法順のいずれかに割り付けられた ( 各 8 例 ). 治験を中止した 6 例のうち 5 例は予備被験者と交代した. 用法順 投与日第 1 日第 8 日第 15 日 Ⅰ A B C Ⅱ A C B Ⅲ B A C Ⅳ B C A Ⅴ C A B Ⅵ C B A A) 200 mg 市販用カプセル剤 1 カプセル B) 100 mg 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤 2 カプセル C) 100 mg 市販用カプセル剤 2 カプセル (2) 有効性の結果 被験者 46 例が本試験を完了し,3 剤すべての投与期において薬物動態パラメータを算出するの に十分な血漿中濃度が得られた. これらの被験者について算出した AUC 及び Cmax の比ならびに その 90% 信頼区間 (CI) を下記に示す : mg 市販用 / mg 第 Ⅲ 相用 / mg 市販用 / パラメータ mg 第 Ⅲ 相用比 (90%CI) mg 市販用比 (90%CI) mg 市販用比 (90%CI) AUC 48h (ng hr/ml) 0.90 ( ) 1.07 ( ) 0.96 ( ) AUC lqc (ng hr/ml) 0.90 ( ) 1.07 ( ) 0.96 ( ) AUC inf (ng hr/ml) 0.93 ( ) 1.04 ( ) 0.97 ( ) Cmax (ng/ml) 0.81 ( ) 1.23 ( ) 0.99 ( ) 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤と mg 又は mg 市販用カプセル剤間で,AUC 48h,AUC lqc 及び AUC inf に関しては生物学的同等性が示された ( すなわち,90%CI が 80~125% の範囲内 ) が, Cmax については示されなかった mg 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤における AUC 及び Cmax の値の最小二乗平均は, いずれの市販用カプセル剤 (1 200 mg 又は mg) における値より 高値を示した. 市販用カプセル剤 (1 200 mg 又は mg) 間の生物学的同等性は,AUC 48h, AUC lqc,auc inf 及び Cmax に関して示された. (3) 安全性の結果 1) 有害事象有害事象は mg 市販用カプセル剤投与後 5 例,2 100 mg 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤投与後 4 例, ならびに mg 市販用カプセル剤投与後 3 例に報告された. 同一投与期に報告例数が 1 例を超えた有害事象は認められなかった. 46

13 生物学的同等性試験 ( 外国,100 mg 海外 PIII, 100, 200 mg 海外市販カプセル )[084]5/6 有害事象一覧 投与群 1x200 mg 市販用カプセル 2x100 mg 第 Ⅲ 相用カプセル 2x100 mg 市販用カプセル WHO ART 器官別大分類基本語 安全性解析対象例数 49 例 50 例 49 例 全事象 5(10.2%)[5] 4(8.2%)[4] 4(8.0%)[4] 3(6.0%)[3] 3(6.1%)[3] 3(6.1%)[3] 適用部位障害 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 注射部反応 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 自律神経系障害 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 口内乾燥 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 一般的全身障害 (2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 背 ( 部 ) 痛 (2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 中枢 末梢神経系障害 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 頭痛 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 消化管障害 1(2.0%)[1] 0 1(2.0%)[1] 0 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 腹痛 (2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 虫垂炎 1(2.0%)[1] 歯牙障害 0 0 1(2.0%)[1] 呼吸器系障害 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 咽頭炎 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 皮膚 皮膚付属器障害 0 0 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 発疹 0 0 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 2) 死亡及びその他の重篤な有害事象 mg 市販用カプセル剤投与後の重度の虫垂炎は重篤であると判断された. 被験者 9042(39 歳, 女性 ) は, 第 3 期の治験に参加するため治験実施施設に戻った時, 右下腹部圧痛を訴え, 臨床検査の結果白血球数 20,000 を示した. 治験担当医師は虫垂炎を疑い, 被験者を集中治療室に移した. 被験者は虫垂切除術の後回復した. この被験者は, 第 1 期の mg 第 Ⅲ 相用カプセル剤投与及び第 2 期の mg 市販用カプセル剤投与の治験を完了した. 本事象について, 治験担当医師及び旧米国サール社の医師は治験薬との関連性を否定した. 死亡は報告されなかった. 3) 投与中止を引き起こした有害事象被験者 2 例が有害事象 ( 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤投与後の軽度の歯痛 ( 歯牙障害,WHO ART 基本語 ) 及び mg 市販用カプセル剤投与後の重度の虫垂炎 ) の発現のため試験を中止した. 試験中止を要した有害事象のいずれについても, 治験担当医師及び旧米国サール社の医師は治験薬との関連性を否定した. 4) 臨床検査値臨床検査値異常に変動については, 有害事象に含めて集計しているため, 有害事象参照. 47

14 生物学的同等性試験 ( 外国,100 mg 海外 PIII, 100, 200 mg 海外市販カプセル )[084]6/6 (4) 結論 mg 第 Ⅲ 相試験使用カプセル剤と市販用カプセル剤 (2 100 mg 及び mg) 間で, AUC 48h,AUC lqc 及び AUC inf に関しては生物学的同等性が示されたが,Cmax については示され なかった. 2 種の市販用製剤 (1 200 mg 及び mg) は,AUC 48h,AUC lqc,auc inf 及び Cmax に関 して生物学的に同等であると考えられた. 全 3 種の SC58635 製剤投与における忍容性は良好であった. 48

15 健常成人における血小板機能に及ぼす影響試験 ( 外国 )[032] 1/6 治験依頼者名 : ファイザー社 ( 審査当局使用欄 ) 各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) 治験の標題 : 健常成人において SC58635 用量を増加した場合の血小板機能に対する影響試験 治験識別番号 :N 治験責任医師名 : 治験実施施設 : 公表文献 :Paulson SK, Kaprak TA, Gresk CJ, Fast DM, Baratta MT, Burton EG, et al. Plasma protein binding of celecoxib in mice, rat, rabbit, dog and human. Biopharm Drug Dispos 1999;20(6): * Leese PT, Hubbard RC, Karim A, Isakson PC, Yu SS and Geis GS. Effects of celecoxib, a novel cyclooxygenase2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomized, controlled trial. J Clin Pharmacol 2000;40(2): * 治験期間 :19 年 月 日 ~19 年 月 日 開発のフェーズ : 臨床薬理試験 主要目的 : 1. 健常者において抗関節炎活性が認められる用量を大幅に上回る SC58635 のコ ラーゲン, アラキドン酸,U46619( トロンボキサン A 2 [TxA 2 ] アゴニスト ) の血 小板凝集反応に対する影響を評価すること. 2. コラーゲン, アラキドン酸,U46619 惹起血小板凝集と SC58635 の血漿中濃度 目 的 との関係を評価すること. 副次的目的 1. SC58635 の用量増加に伴う出血時間の評価 2. Ex vivo においてトロンボキサンチン (TxB 2 ) 測定を行い,SC58635 高用量投 与時の COX1 の許容域を評価すること. 3. SC58635 の用量を上昇させた時の SC58635 とその代謝物 (SC62807) の薬物 動態を評価すること. 4. SC58635 の用量を上昇させた時の安全性の評価 5. プラセボ, ナプロキセン,SC58635 の間の血小板凝集反応を比較すること. 試験デザイン単一施設, 二重盲検, 無作為化, プラセボ対照, 並行群間比較試験 計画時 :24 例 被験者数 ( プラセボ,SC58635, ナプロキセン投与群各 8 例 ) 解析時 :24 例 ( 計画時及びプラセボ :8 例 ( 男性 38%, 女性 63%,20~55 歳 ) 解析時 ) SC mg 1 日 2 回 (BID):8 例 ( 男性 38%, 女性 63%,20~39 歳 ) ナプロキセン 500 mg BID:8 例 ( 男性 75%, 女性 25%,18~48 歳 ) 下記の選択基準を満たし, 除外基準に抵触しない健常成人を対象とした. 診断及び主な組み入れ基準 選択基準 (1) 18~55 歳の者. (2) 妊娠可能な女性被験者においては, 最終月経から治験参加期間中を通して適切な避妊法を用いること, 授乳中でないこと, 最初の治験薬投与 24 時間以内の血清妊娠テストが陰性であること. (3) 観察期における診察で医師が健常であると判断した者. (4) 観察期において臨床検査値が正常である者又は, 治験担当医師が問題なしと判断した者. (5) 観察期における薬物スクリーンで陰性であった者. (6) 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者. (7) Metropolitan Life Insurance Height and Weight Chart による標準体重の ±20% 以内. (8) 治験開始 0 日目にアラキドン酸及びコラーゲンの血小板凝集反応が 60% 以上ある者. (9) 本治験への参加前に文書同意の得られた者. *: 薬事分科会資料提出時に修正 49

16 健常成人における血小板機能に及ぼす影響試験 ( 外国 )[032] 2/6 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) ( 審査当局使用欄 ) 被験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 治験実施計画書で規定された治験薬投与期間前治療薬 併用薬規定 評価基準 除外基準 (1) 3 ヶ月以内に病状, 健康状態又は臨床検査値異常などの既往又は既往歴がある者. (2) NSAIDs,SC58635, その他の COX 阻害剤, スルフォンアミドに対するアレルギー反応又は薬物過敏症の既往歴を有する者. (3) 治験前 14 日以内に他の薬剤を服用してた又は治験中に他の薬剤を服用する予定がある者. (4) 薬物乱用, 薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のある者. (5) 治験参加前 2 週間以内に喫煙暦又は, たばこ製品の使用暦を有する者. (6) ケロイド, 異常な傷跡の既往歴がある者. (7) 頻繁に鼻血が出る既往, 激しい出血がある体質の者, 又は医師が本治験の対象として好ましくないと判断する臨床症状を有する者. (8) 過去に本治験に参加したことがある者. (9) 治験前 30 日以内に他の治験薬の投与を受けた者. SC mg を含むカプセル剤, ナプロキセン 500 mg 又はプラセボは, 旧米国サール社が提供した ( 包装ロット番号 RCT10176). SC mg BID, ナプロキセン 500 mg BID 又はプラセボのいずれかの 7.5 日間投与群に被験者を無作為に割り付けた. 被験薬を朝食及び夕食と共に経口投与した. 観察期間 (22 日以内 ) 被験薬投与期間 (9 日間 ) ( 組み入れ基準の項に記載した ) 1. 有効性血小板凝集能検査, 出血時間, 薬物動態, 血清中トロンボキサン (TxB2) 血小板凝集, 出血時間及び TxB 2 測定血小板凝集, 出血時間,exvivo TxB 2 濃度上記項目のベースラインからの変化 薬物動態血漿中及び尿中 SC58635 濃度,SC58635 及び SC62807 の尿中排泄量以下の薬物動態パラメータ : Cmax; 最高血漿中濃度 Tmax; 最高血漿中濃度到達時間 AUC 48 ; 血漿中濃度時間曲線下面積 ( 線形台形法 ) 2. 安全性診察 理学的検査, 臨床検査及び有害事象モニタリング有害事象は以下の基準で取り扱った. (1) 有害事象 1) 有害事象の定義 : 治験期間中に生じた, 又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした. a. 治験との関連性の有無に関わらず, 治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見 50

17 健常成人における血小板機能に及ぼす影響試験 ( 外国 )[032] 3/6 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) ( 審査当局使用欄 ) 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義 : a. Mild( 軽度 ): 日常の活動を全く妨げない b. Moderate( 中等度 ): 日常の活動をある程度妨げる c. Severe( 高度 ): 日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定 : None( 関連なし ) Uncertain( たぶん関連あり ) Probable( 関連あり ) 被験薬との因果関係が Uncertain( たぶん関連あり ) 又は Probable( 関連あり ) のいずれかに該当したものを 被験薬との ( 副作用 ) と定義した. 治験薬との関連性 関連なしたぶん関連あり関連あり 治験薬とのまたは臨床検査値異常変動を副作用として集計した. (2) 臨床検査値の異常変動臨床検査値異常変動については, 有害事象に含めて集計した. 血小板凝集, 出血時間,TxB 2 測定値については, 各時点における値の要約統計量, ベースラインからの変化を算出し, 治療群間の比較には KruskalWallis テストを用い統計手法た. 血漿中 SC58635 濃度とコラーゲン, アラキドン酸又は U46619 に対する血漿板凝集反応, 出血時間及び血清中 TxB 2 濃度との関係については, 散布図により評価した. 薬物動態 血小板 安全性解析対象例 : 症例の取り扱い少なくとも 1 回治験薬を服用した全ての者. 報告書の日付 19 年月日 51

18 健常成人における血小板機能に及ぼす影響試験 ( 外国 )[032] 4/6 (1) 症例の内訳 本治験において組み入れられた症例数は 24 例であった. 全症例が治験を完了した.SC mg BID, ナプロキセン 500 mg BID 又はプラセボを各 8 例の被験者に投与した. プラセボ SC mg BID ナプロキセン 500 mg BID 組み入れ症例数 治験完了症例数 治験中止症例数 (2) 有効性の結果 Wilcoxon 符号順位検定から, 第 10 日の投与 4,6 及び 8 時間後におけるコラーゲン又はアラキドン酸惹起血小板凝集反応 (p 0.013) のベースラインからの変化 ならびに投与 6 及び 8 時間後における出血時間 (p 0.028) に関して, ナプロキセン投与群とプラセボ投与群又は SC58635 投与群との間に統計的に有意な差があることが示された.U46619 惹起血小板凝集反応に関しては, 投与群間で統計的に有意な差は認められなかった (p 0.151). 1 日目及び 10 日目までの投与後の全時点における血清中 TxB 2 濃度のベースラインからの変化に関しては, ナプロキセン投与群とプラセボ投与群又は SC58635 投与群との間に統計的に有意な差が認められた (p 0.028). 1 日目の投与 8 時間後又は 10 日目の投与 4 時間後のいずれにおいても,SC58635 の AUC 48h 又は Cmax と血小板凝集能, 出血時間又は TxB 2 との間に有意な相関は認められなかった.10 日目において SC58635 の血漿中濃度とコラーゲン, アラキドン酸又は U46619 惹起血小板凝集反応との間, あるいは SC58635 の血漿中濃度とにおける出血時間との間には, 有意な相関は認められなかった.SC58635 の血漿中濃度と 10 日目の血清中 TxB 2 濃度との間にはわずかな直線的相関 (r=0.3676) が認められた. 繰り返しのある分散分析で 7,8,9 及び 10 日目の血漿中トラフ濃度の間に有意差が認められなかったことから,SC58635 濃度は 7 日目までに定常状態に達していたことが示された.10 日目において,SC mg BID 投与後の AUC 48h は ng hr/ml,cmax は ng/ml, また Tmax は 4.0 時間であった. (3) 安全性の結果 1) 有害事象有害事象はプラセボ群で 88%,SC mg BID 投与群で 50%, ナプロキセン 500 mg BID 投与群で 50% に報告された. 報告された有害事象は次のとおり : プラセボ群では頭痛 (50%,4 例 ), 腹痛及び鼓腸放屁 ( 各 38%,3 例 ), 嘔気 (25%,2 例 ), カテーテル挿入部位の疼痛, 消化不良, 便秘, めまい及び頻脈 ( 各 13%,1 例 );SC mg BID 群では多汗 (25%,2 例 ), 腹痛, カテーテル挿入部位の疼痛, 咳, 消化不良, 口臭, 嘔気及び鼻炎 ( 各 13%,1 例 ); ナプロキセン 500 mg BID 投与群では腹痛, めまい, 歯肉の出血, 歯茎の過形成, 発疹, 潰瘍性口内炎及 52

19 健常成人における血小板機能に及ぼす影響試験 ( 外国 )[032] 5/6 び舌の浮腫 ( 各 13%,1 例 ). 有害事象一覧 投与群プラセボ SC mg BID ナプロキセン 500 mg BID WHO ART 器官別大分類基本語 安全性解析対象例数 8 例 8 例 8 例 全事象 7(87.5%)[23] 5(62.5%)[19] 4(50.0%)[10] 2(25.0%)[7] 4(50.0%)[9] 3(37.5%)[5] 適用部位障害 1(12.5%)[1] 0 1(12.5%)[1] カテーテル留置部疼痛 1(12.5%)[1] 0 1(12.5%)[1] 一般的全身障害 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 口臭 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 中枢 末梢神経系障害 5(62.5%)[5] 3(37.5%)[3] 0 0 1(12.5%)[1] 0 めまい 1(12.5%)[1] (12.5%)[1] 0 頭痛 4(50.0%)[4] 3(37.5%)[3] 消化管障害 5(62.5%)[16] 4(50.0%)[15] 1(12.5%)[4] 1(12.5%)[4] 3(37.5%)[6] 2(25.0%)[4] 腹痛 3(37.5%)[5] 3(37.5%)[5] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 便秘 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 消化不良 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 鼓腸放屁 3(37.5%)[3] 2(25.0%)[2] 歯肉増生 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 嘔気 2(25.0%)[6] 2(25.0%)[6] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 0 0 潰瘍性口内炎 (12.5%)[2] 0 舌浮腫 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 心拍数 心リズム障害 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 頻脈 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 血小板 出血凝血障害 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 歯肉出血 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 呼吸器系障害 0 0 1(12.5%)[2] 咳 0 0 1(12.5%)[1] 鼻炎 0 0 1(12.5%)[1] 皮膚 皮膚付属器障害 0 0 2(25.0%)[2] 2(25.0%)[2] 1(12.5%)[1] 0 発疹 (12.5%)[1] 0 多汗 0 0 2(25.0%)[2] 2(25.0%)[2] 0 0 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 2) 死亡及びその他の重篤な有害事象死亡及びその他の重篤な有害事象の報告はなかった. 3) 投与中止を引き起こした有害事象投与中止例は認められなかった. 53

20 健常成人における血小板機能に及ぼす影響試験 ( 外国 )[032] 6/6 4) 臨床検査値 臨床検査値異常変動については, 有害事象に含めて集計しているため, 有害事象参照. (4) 結論本試験において,SC mg 1 日 2 回 7 日間投与による血小板凝集への影響は認められなかった.SC58635 の血漿中濃度と血小板機能との間に相関は認められなかった. 出血時間に対する SC58635 の影響は認められなかった.SC58635 による血清中 TxB 2 濃度の数値上の減少が認められたが, この減少は統計的にも臨床的にも有意ではなかった. SC mg BID 投与は安全であり, その忍容性は良好であった. 54

21 第 I 相単回投与試験 ( 外国 )[001]1/7 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) ( 審査当局使用欄 ) 治験の標題 : 健常成人男性に SC58635 経口投与後の忍容性, 安全性及び薬物動態検討を目的とした二重盲検, プラセボ対照, 単回投与, 用量漸増試験治験識別番号 :E 治験責任医師名 : 治験実施施設 : 公表文献 : 未公表治験期間 : 19 年月日 ~19 年月日開発のフェーズ : 第 I 相試験目的 SC58635 の安全性, 忍容性さらに最大許容量 (MTD) を種々の濃度で健康成人男性に投与して決定する. 試験デザイン単一施設, 二重盲検, 無作為化, 単回投与, 用量漸増, プラセボ対照試験 被験者数 ( 計画時及び解析時 ) 診断及び主な組み入れ基準 計画時 : プラセボ 28 例,SC 例解析時 : プラセボ 28 例男性 20~39 歳 SC 例男性 22~47 歳以下のとおりに投与した : 5 mg : 4 例, 男性, 28~36 歳 25 mg : 4 例, 男性, 23~36 歳 50 mg : 4 例, 男性, 32~37 歳 100 mg : 4 例, 男性, 31~35 歳 200 mg : 4 例, 男性, 27~44 歳 400 mg : 4 例, 男性, 22~32 歳 600 mg : 4 例, 男性, 25~30 歳 900 mg : 20 例, 男性, 22~47 歳 1200 mg : 4 例, 男性, 22~35 歳 (200 mg 4 例と 400 mg 群 2 例の計 6 例は食後投与にも参加した.) 下記の選択基準を満たし, 除外基準に抵触しない健常者を対象とした. 選択基準 (1) 18~50 歳の健常男性. (2) 観察期において身体検査, 臨床検査値及び 12 誘導心電図から医師が健常であると判した者. (3) 観察期の 6 ヶ月以内に胸部 X 線写真で正常であると診断された者. (4) 入院時における薬物スクリーンで陰性であった者. (5) 薬物スクリーンから治験薬投与時まで施設に滞在できる者. (6) 体重は 60~85 kg で,1983 年 Metropolitan Life Insurance Table での理想体重の 10% 以内であること. (7) 本治験への参加前に文書同意の得られた者. 除外基準 (1) 慢性病の病歴をもつ者. (2) 観察期の 3 ヶ月以内に臨床的に問題となる病歴のある者. (3) 心臓血管, 小腸, 肝臓, 腎臓の病歴がある者. (4) 薬物乱用, 薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のある者. (5) 治験前から治験中に他の薬剤を服用する者. (6) 治験参加前 2 週間以内に喫煙暦又は, たばこ製品の使用暦を有する者. (7) 治験前 90 日以内に他の治験薬を服用した者. (8) 乳糖不耐症の者. (9) 過去に本治験に参加したことがある者. 55

22 第 I 相単回投与試験 ( 外国 )[001]2/7 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) 被験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 治験実施計画書で規定された治験薬投与期間前治療薬 併用薬規定 ( 審査当局使用欄 ) 5,20 又は 100 mg の SC58635 を含むカプセル剤あるいは同形のプラセボ ( 包装ロット番号 ECP1472,ECP1485,ECP1487,ECP1489) は, (, ドイツ ) より入手した. 空腹下,250 ml の水とともに単回経口投与した. さらに 200 及び 400 mg を空腹下投与した被験者 8 例中 6 例には, 高脂肪朝食直後の単回投与も行った. 観察期間 (14 日以内 ) 被験薬投与期間 (1 日 ) ( 組み入れ基準の項に記載した ) 1. 有効性薬物動態パラメータ Cmax: 最高血漿中濃度 Tmax: 最高血漿中濃度に達した時間 AUC 96h :096 時間に線形台形法によって得られた血漿中濃度 時間曲線下面積 t 1/2 : 半減期 評価基準 2. 安全性診察 理学的検査及び有害事象モニタリング有害事象は以下の基準で取り扱った. (1) 有害事象 1) 有害事象の定義 : 治験期間中に生じた, 又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした. a. 治験との関連性の有無に関わらず, 治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義 : a. Mild( 軽度 ): 日常の活動を全く妨げない b. Moderate( 中等度 ): 日常の活動をある程度妨げる c. Severe( 高度 ): 日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定 : None( 関連なし ) Uncertain( たぶん関連あり ) Probable( 関係あり ) 被験薬との因果関係が Uncertain( たぶん関連あり ) 又は Probable( 関連あり ) のいずれかに該当したものを 被験薬との ( 副作用 ) と定義した. 治験薬との関連性 関連なしたぶん関連あり関連あり 治験薬とのまたは臨床検査値異常変動を副作用として集計した. (2) 臨床検査値の異常変動臨床検査値異常変動については, 有害事象に含めて集計した. 56

23 第 I 相単回投与試験 ( 外国 )[001]3/7 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) ( 審査当局使用欄 ) 1) 用量依存性 : 空腹時投与後の AUC 値を用いて探索的に検討した. 用量補正後の AUC について分散分析を行い, 帰無仮説を棄却する有意水準を 5% として用量比例性無しと判定した. 統計手法 2) 食事の影響 : 200 mg 及び 400 mg 群で, 空腹時及び食後投与の薬物動態パラメータ (Cmax, Tmax,t 1/2 及び AUC 96h ) の平均値及び幾何平均値の比を算出した. 限られたデータのため, 統計的解析は実施しなかった. 症例の取り扱い有効性 安全性解析対象例 : 治験薬投与例の全症例を対象とした. 報告書の日付 19 年月日 57

24 第 I 相単回投与試験 ( 外国 )[001]4/7 (1) 症例の内訳 本治験において組み入れられた症例数は 80 例であった.28 例がプラセボ,20 例が 900 mg の SC58635, 各 4 例が残りの用量の投与を受けた.200 mg 群の 4 例及び 400 mg 群の 2 例の 6 例 が食後投与期にも参加した.400 mg 群の 2 例は食後投与期には参加しなかった. 組み入れられた全症例 ( 空腹時投与 :80 例及び食後投与 :6 例 ) が治験を完了した. 組み入れ症例の内訳を以下の表に示す. 投与群 プラセボ SC mg 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg 600 mg 900 mg 1200 mg 組み入れ数 試験完空腹時了例数 投与群中止例数 試験完食後了例数 4 2 投与群中止例数 0 0 (2) 有効性の結果 空腹下単回投与後における薬物動態の結果の平均値は次のとおり : SC58635 AUC 96h Cmax Tmax t 1/2 用量 ng hr/ml ng/ml hr hr 5 mg mg mg mg mg mg mg mg mg 用量比例性に関する探索的解析から 600 mg までの用量比例性は示唆されたが, より高用量 (900, 1200 mg) では用量で補正した AUC が低値を示した. 食後投与では,200 及び 400 mg 用量の食後投与群のいずれにおいても Tmax,Cmax 及び AUC が空腹下投与時よりも上昇し, 特に 400 mg 投与群で顕著であり, 食事の影響の可能性が示された. 58

25 第 I 相単回投与試験 ( 外国 )[001]5/7 (3) 安全性の結果 1) 有害事象空腹下投与時に,7 例に有害事象が報告された : プラセボ群 2 例に嘔気,SC58635 群 2 例に腹痛 (200 mg 投与群 1 例及び 400 mg 投与群 1 例 ),SC58635 の 600 mg 群 1 例に鼻炎,SC58635 の 900 mg 群 2 例に臨床検査値の異常変動. 食後投与時に有害事象は認められなかった. 900 mg 群では,2 例に肝酵素上昇が認められた. 臨床検査値は, いずれの被験者においても投与後 3~8 日以内に正常範囲内に回復した. さらに, 被験者 1 例に 900 mg を再投与した後の臨床検査値はすべて正常範囲内であった. 有害事象一覧 (1) 投与群プラセボ 5 mg 25 mg 50 mg WHO ART 器官別大分類基本語 安全性解析対象例数 28 例 4 例 4 例 4 例 全事象 2(7.1%)[2] 2(7.1%)[2] 消化管障害 2(7.1%)[2] 2(7.1%)[2] 腹痛 嘔気 2(7.1%)[2] 2(7.1%)[2] 肝臓 胆管系障害 血清 GOT 上昇 血清 GPT 上昇 代謝 栄養障害 CPK 上昇 酵素異常 LDH 上昇 呼吸器系障害 鼻炎 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 59

26 第 I 相単回投与試験 ( 外国 )[001]6/7 有害事象一覧 (2) 投与群 100 mg 200 mg 400 mg 600 mg WHO ART 器官別大分類基本語 安全性解析対象例数 4 例 4 例 4 例 4 例 全事象 0 0 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 0 消化管障害 0 0 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 0 0 腹痛 0 0 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 0 0 嘔気 肝臓 胆管系障害 血清 GOT 上昇 血清 GPT 上昇 代謝 栄養障害 CPK 上昇 酵素異常 LDH 上昇 呼吸器系障害 (25.0%)[1] 0 鼻炎 (25.0%)[1] 0 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 有害事象一覧 (3) 投与群 900 mg 1200 mg 食後投与 200 mg 食後投与 400 mg WHO ART 器官別大分類基本語 安全性解析対象例数 20 例 4 例 4 例 2 例 全事象 2(10.0%)[6] 2(10.0%)[6] 消化管障害 腹痛 嘔気 肝臓 胆管系障害 1(5.0%)[2] 1(5.0%)[2] 血清 GOT 上昇 1(5.0%)[1] 1(5.0%)[1] 血清 GPT 上昇 1(5.0%)[1] 1(5.0%)[1] 代謝 栄養障害 2(10.0%)[4] 2(10.0%)[4] CPK 上昇 1(5.0%)[1] 1(5.0%)[1] 酵素異常 1(5.0%)[1] 1(5.0%)[1] LDH 上昇 2(10.0%)[2] 2(10.0%)[2] 呼吸器系障害 鼻炎 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 60

27 第 I 相単回投与試験 ( 外国 )[001]7/7 2) 死亡及びその他の重篤な有害事象 死亡及びその他の重篤な有害事象は報告されなかった. 3) 投与中止を引き起こした有害事象 試験中止を要する有害事象は報告されなかった. 4) 臨床検査値 臨床検査値異常変動については, 有害事象に含めて集計しているため, 有害事象を参照. (4) 結論今回の単回投与, 用量漸増試験では,SC58635 の最大耐量は吸収量を基に 900 mg と判断された. 空腹下では, 検討した全用量で 1~2 時間以内に Cmax に到達し,AUC 96h には 600 mg まで用量比例性が認められ, 血漿中消失半減期 t 1/2 の平均は 9.8 時間であった. 食事により SC58635 の吸収は遅延したが, 吸収量は上昇した (200 mg 群で 22%,400 mg 群で 58% の上昇 ). ヒトにおける SC58635 投与の忍容性は良好であった. 61

28 第 I 相反復投与試験 ( 外国 )[003]1/6 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) ( 審査当局使用欄 ) 治験の標題 : 年齢 40~59 歳の健常成人に SC58635 を 1 日 2 回経口投与後の忍容性及び薬物動態の検 討を目的とした二重盲検, プラセボ対照, 逐次群試験 治験識別番号 :N 治験責任医師名 : 治験実施施設 : 公表文献 : 未公表 治験期間 : 19 年 月 日 ~19 年 月 日 開発のフェーズ : 第 I 相試験 目 的 主要目的 :SC ,200 及び 400 mg を 1 日 2 回,14 日間投与後の安全性, 忍容性を確認すること. 副次的目的 :SC58635 を単回及び反復投与した後の薬物動態を検討すること. SC58635 の ex vivo 試験での生物活性を評価すること. 試験デザイン単一施設, 二重盲検, 無作為化, 単回投与及び反復投与, プラセボ対照試験 計画時 :36 例 被験者数 ( 計画時及び解析時 ) 診断及び主な組み入れ基準 解析時 : 安全性及び単回投与時の薬物動態 :36 例 SC mg :8 例, 男性 100% 40~56 歳 SC mg :8 例, 男性 50%, 女性 50% 41~58 歳 SC mg :8 例, 男性 100% 40~49 歳 プラセボ :12 例, 男性 83%, 女性 17% 40~49 歳 反復投与時の薬物動態 :34 例 SC mg :7 例 SC mg :7 例 SC mg :8 例プラセボ :12 例下記の選択基準を満たし, 除外基準に抵触しない健常成人を対象とした. 選択基準 (1) 40~59 歳までの健常成人男女. (2) 女性被験者においては妊娠していない者, 授乳中ではない者, 外科的に避妊または閉経後 2 年たった者. (3) 観察期において病歴, 身体検査,12 誘導心電図及びから医師が健常であると判した者. (4) 入所時, 臨床検査値が正常な者. (5) 6 ヶ月以内の X 線写真が正常である者. (6) 観察期における薬物スクリーンで陰性であった者. (7) 薬物スクリーニングから事後健康診断まで施設に入ることが可能な者. (8) 体重 >50 kg,metropolitan Life Insurance Height and Weight Chart による標準体重の 20% 以内. (9) 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者. (10) 本治験への参加前に文書同意の得られた者. 除外基準 (1) 慢性病の既往歴がある者. (2) 治験前 3 ヶ月以内に臨床的に重要な病歴を有する者. (3) 心臓, 肝臓, 腎臓又は消化管に異常が見られる者 ( 吸収に影響を及ぼす手術 62

29 第 I 相反復投与試験 ( 外国 )[003]2/6 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) 被験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 治験実施計画書で規定された治験薬投与期間前治療薬 併用薬規定 ( 審査当局使用欄 ) を受けた, 又は潰瘍の病歴がある者.) (4) 薬物乱用, 薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のある者. (5) 治験前から治験中において他の薬剤を服用する者. (6) SC58635,COX 阻害剤又は乳糖に対して薬物過敏症の既往歴がある者. (7) 治験前 30 日以内に他の治験薬の投与を受けた者. (8) 過去に本治験に参加したことがある者. 20,100 又は 200 mg の SC58635 を含むカプセル剤あるいは同形のプラセボ ( 包装ロット番号 RCT 33 及び RCT 61) は 旧米国サール社より入手した. 単回投与及び反復投与のいずれについても,40 mg,200 mg 又は 400 mg 用量の SC58635 あるいはプラセボを経口投与した.SC58635 又はプラセボの単回投与 48 時間後 (3 日目 ) から, 同一の治験薬を 1 日 2 回 (BID)14 日間投与した. 観察期間 (14 日以内 ) 被験薬投与期間 (17 日間 ) ( 組み入れ基準の項に記載した ) 1. 有効性薬物動態パラメータ Cmax: 最高血漿中濃度の実測値 Cmin: 朝投与前の血漿中トラフ濃度 Tmax: 最高血漿中濃度到達時間 AUC t (AUC 12h,AUC 48h,AUC inf ):0t 時間の血漿中濃度 時間曲線下面積.( 線形台形法を用いた.) t 1/2 : 半減期 見かけの分布容積 : 投与量 /(AUC inf 消失相の傾き ) 経口クリアランス : 投与量 /AUC inf %Fluc:100% (CmaxCmin)/( AUC 12h /12) で得られるばらつきの割合 %Acc:{(AUC 12h (Day17) )/(AUC 12h )} 100% で得られる蓄積の割合 Ur_Amt: 尿中 SC58635 排泄量.( 尿量 尿中濃度より算出 ) 評価基準 2. 安全性診察 理学的検査, 臨床検査及び有害事象モニタリング有害事象は以下の基準で取り扱った. (1) 有害事象 1) 有害事象の定義 : 治験期間中に生じた, 又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした. a. 治験との関連性の有無に関わらず, 治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義 : a. Mild( 軽度 ): 日常の活動を全く妨げない b. Moderate( 中等度 ): 日常の活動をある程度妨げる c. Severe( 高度 ): 日常の活動が困難である 2) 治験薬との関連性判定 : None( 関連なし ) Uncertain( たぶん関連あり ) Probable( 関連あり ) 63

30 第 I 相反復投与試験 ( 外国 )[003]3/6 治験依頼者名 : ファイザー社各試験の要約表旧米国サール社申請資料中の該当箇所商品名 : セレコックス添付資料番号 : 有効成分名 : セレコキシブ (SC58635) ( 審査当局使用欄 ) 被験薬との因果関係が Uncertain( たぶん関連あり ) 又は Probable( 関連あり ) のいずれかに該当したものを 被験薬との ( 副作用 ) と定義した. 治験薬との関連性 関連なしたぶん関連あり関連あり 治験薬とのまたは臨床検査値異常変動を副作用として集計した. (2) 臨床検査値の異常変動臨床検査値異常変動については, 有害事象に含めて集計した. 薬物動態パラメータ : 平均値及び標準偏差を含む記述統計を行った.Cmax 及び AUC 12h について, 投与 1 日目と 17 日目のパラメータの対数変換後の最小二乗平均及び個体内変動に基づき, 統計手法平均値の比及び比の 90% 信頼区間を算出した. Ex vivo 試験 : Wilconxon の符号付検定を用い, 各用量群内における投与前後の T x B 2 及び PGE 2 濃度を比較した. (1) 有効性解析対象例 : PK 解析対象例は, 被験薬投与例のうち重要な治験実施計画書からの逸脱がな症例の取り扱いかった症例とした. (2) 安全性解析対象例 : 被験薬投与例の全症例を対象とした. 報告書の日付 19 年月日 64

31 第 I 相反復投与試験 ( 外国 )[003]4/6 (1) 症例の内訳本治験において組み入れられた症例数は 36 例であった. プラセボ群に 12 例,SC mg, SC mg 及び SC mg 群にそれぞれ各 8 例が組み入れられた. ほとんどの被験者が治験を完了したが,SC mg 群の 1 例及び SC mg 群の 1 例の合計 2 例が有害事象のため治験を中止した. 組み入れの内訳を以下の表に示す. プラセボ SC mg SC mg SC mg 組み入れ症例数 治験完了症例数 治験中止症例数 治験実施計画書逸脱 有害事象 (2) 有効性の結果 単回及び反復投与後における薬物動態の結果の平均値は次のとおり : SC58635 AUC(a) Cmax Tmax t 1/2 ng hr/ml ng/ml hr hr 単回投与 40 mg mg mg 反復投与 40 mg mg mg (a) 単回投与は AUC inf, 反復投与は AUC 12h 反復投与時の薬物動態は, 単回投与時の薬物動態から予測可能な結果であり,BID 投与 5 日以内に定常状態に達した. Exvivo 試験では,SC58635 の全用量において単回投与及び反復投与後の PGE 2 濃度が有意に減少した (30%~77%). また TxB 2 にはより小さい減少 (15~53%) が認められ, 比較した結果の半数で統計的有意性が認められた. (3) 安全性の結果 1) 有害事象プラセボ群 8 例 (67%),SC58635 の 40 mg 群 4 例 (50%),200 mg 群 6 例 (75%) 及び 400 mg 群 4 例 (50%) に有害事象が報告された. 65

32 第 I 相反復投与試験 ( 外国 )[003]5/6 症例数が少ないことから,1 用量群 1 例に報告された有害事象の発現頻度が 8~13% に相当した. 1 用量群に 1 例を超えて報告された有害事象 ( プラセボ群 17% 以上,SC58635 群 25% 以上 ) は次のとおり : プラセボ群では鼻炎 (25%), 頭痛 (25%), 腹痛 (17%), めまい (17%) 及び発熱 (17%);SC58635 の 40 mg 群では認められなかった ; 200 mg 群では, 頭痛 (50%), めまい (25%), 嘔気 (25%) 及び嘔吐 (25%);400 mg 群では認められなかった. 有害事象一覧 投与群プラセボ 40 mg 200 mg 400 mg WHO ART 器官別大分類基本語 安全性解析対象例数 12 例 8 例 8 例 8 例 全事象 8(66.7%)[50] 8(66.7%)[39] 4(50.0%)[8] 4(50.0%)[8] 6(75.0%)[34] 6(75.0%)[28] 4(50.0%)[15] 2(25.0%)[11] 適用部位障害 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 1(12.5%)[1] 注射部反応 (12.5%)[1] 皮膚結節 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 自律神経系障害 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 口内乾燥 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 一般的全身障害 3(25.0%)[9] 3(25.0%)[7] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 2(25.0%)[2] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 無力症 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 背 ( 部 ) 痛 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 胸痛 1(8.3%)[1] 疲労 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 発熱 2(16.7%)[2] 2(16.7%)[2] ほてり 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 事故による外傷 1(8.3%)[1] 臨床検査異常 (12.5%)[1] 倦怠 ( 感 ) 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 心 血管障害 ( 一般 ) 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] ECG 異常 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 中枢 末梢神経系障害 5(41.7%)[8] 5(41.7%)[8] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 5(62.5%)[9] 4(50.0%)[7] 2(25.0%)[7] 2(25.0%)[6] めまい 2(16.7%)[3] 2(16.7%)[3] 0 0 2(25.0%)[3] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 音声障害 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 頭痛 3(25.0%)[4] 3(25.0%)[4] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 4(50.0%)[6] 3(37.5%)[5] 1(12.5%)[5] 1(12.5%)[4] 消化管障害 4(33.3%)[6] 4(33.3%)[6] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 5(62.5%)[8] 5(62.5%)[7] 1(12.5%)[3] 1(12.5%)[2] 腹痛 2(16.7%)[3] 2(16.7%)[3] (12.5%)[3] 1(12.5%)[2] 下痢 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 消化不良 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 鼓腸放屁 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 嘔気 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 2(25.0%)[3] 2(25.0%)[2] 0 0 嘔吐 (25.0%)[3] 2(25.0%)[3] 0 0 聴覚 前庭障害 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[2] 耳鳴 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[2] 肝臓 胆管系障害 1(8.3%)[7] 1(8.3%)[2] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[3] 1(12.5%)[3] 0 0 血清 GOT 上昇 1(8.3%)[4] 1(8.3%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 0 0 血清 GPT 上昇 1(8.3%)[3] 1(8.3%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 代謝 栄養障害 1(8.3%)[5] 1(8.3%)[2] 0 0 1(12.5%)[5] 1(12.5%)[5] 0 0 CPK 上昇 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[1] 0 0 1(12.5%)[3] 1(12.5%)[3] 0 0 高コレステロール血症 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 LDH 上昇 1(8.3%)[3] 1(8.3%)[1] 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1]

33 第 I 相反復投与試験 ( 外国 )[003]6/6 投与群プラセボ 40 mg 200 mg 400 mg WHO ART 器官別大分類基本語 安全性解析対象例数 12 例 8 例 8 例 8 例 血小板 出血凝血障害 (12.5%)[1] 紫斑 ( 病 ) (12.5%)[1] 精神障害 (25.0%)[2] 2(25.0%)[2] 0 0 魔夢 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 傾眠 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 呼吸器系障害 3(25.0%)[8] 3(25.0%)[8] 2(25.0%)[2] 2(25.0%)[2] 咳 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[2] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 呼吸障害 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 鼻炎 3(25.0%)[5] 3(25.0%)[5] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 皮膚 皮膚付属器障害 1(8.3%)[1] 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 2(25.0%)[2] 0 ざ瘡 1(8.3%)[1] 水疱性皮疹 (12.5%)[1] 0 紅斑性発疹 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 皮膚疾患 (12.5%)[1] 0 泌尿器系障害 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 排尿困難 (12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 白血球 網内系障害 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[2] 0 0 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 0 0 白血球減少 ( 症 ) 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[2] 0 0 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 0 0 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 2) 死亡及びその他の重要な有害事象 死亡及びその他の重篤な有害事象は報告されなかった. 3) 投与中止を引き起こした有害事象計 2 例の被験者 (40 mg 投与群 1 例及び 200 mg 投与群 1 例 ) が試験を中止したが, 中止原因はいずれも臨床検査値の異常変動であり ( それぞれ, SGOT 上昇及びクレアチンキナーゼ上昇 ) いずれも因果関係は不明と判断された. 4) 臨床検査値 臨床検査値異常の変動については, 有害事象に含めて集計しているため, 有害事象参照. (4) 結論 SC mg,200 mg 及び 400 mg 1 日 2 回 14 日間経口投与は安全であり, またその忍容性も良好であった. この用量範囲内では, 反復投与時の薬物動態は単回投与時の薬物動態から概ね予測可能であった. 67