ERCP後の膵炎リスクは NSAIDs坐薬で軽減できる？

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ゆりかうえや
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1 JHospitalist Network Journal club 2017 年 5 月 22 日 ERCP 後膵炎の発症リスクはインドメタシン坐剤で減少するか聖隷浜松病院総合診療内科作成者正田麻子監修堀博志渡邊卓哉

2 症例提示 51 歳女性主訴上腹部痛現病歴 X-3 日上腹部痛が出現し一時改善した X-1 日夜より再度腹痛が出現した X-0 日疼痛が増強したため救急外来を受診身体所見 BP 123/59mmHg, HR 139bpm, RR 22/min, BT 38.8 眼球結膜に軽度黄疸あり呼吸音清左右差なし腹部平坦軟腸蠕動音やや減弱右季肋部に圧痛あり肝叩打痛あり CVA 叩打痛なし

3 症例提示 51 歳女性血液検査 T-Bil7.7,D-Bil4.9,AST137,ALT139,LD 336, ALP1137, γ-gt747,amy43,cre0.60, Na135, K4.1,CRP8.4 WBC14270(Neu95.7%), RBC 519, Hb 16.0, Plt 21.7 腹部 CT 胆嚢内に数個の結石総胆管内に明らかな高吸収結石指摘できず胆嚢炎の所見に乏しい

4 診断総胆管結石性胆管炎疑い当院消化器内科にて ERCP 施行総胆管内に数個の結石を認めた ERCP 後の指示インテバン坐剤を使って下さい Clinical Question インドメタシン坐剤を挿肛することで ERCP 後膵炎の発症を予防できるだろうか?

5 ERCP 後膵炎 post-ercp pancreatitis 診断基準現時点で統一された診断基準は存在しない急性膵炎診療ガイドライン 2015 第 Ⅷ 章急性膵炎の症状を呈し処置後 24 時間以上経ってからアミラーゼの上昇 ( 基準値の 3 倍以上 ) を認め 1 泊以上の入院加療が必要な状態 Gastrointest Endosc Jan;81(1): ERCP 後膵炎の早期診断において ERCP 後 2~6 時間の血清膵酵素測定 ( 主に血中アミラーゼ ) が推奨される ERCP 後膵炎ガイドライン 2015

2015 Jan;81(1):143-149 SOD (sphincter of Oddi dysfunction):

6 疫学 PEP 予防処置をプラセボ群非ステント群と比較した 108 の RCT の systematic review Gastrointest Endosc Jan;81(1): SOD (sphincter of Oddi dysfunction): Oddi 括約筋機能不全全体における PEP 発症率は 9.7% 死亡率は 0.15% ヨーロッパやアジアと比較して北米では PEP 発症率が高い ( 北米では SOD 疑いの患者に対して ERCP を施行することが多い )

7 重症度分類軽症中等症重症急性膵炎の臨床症状血清アミラーゼの上昇正常値と比較して 3 倍以上 ( 手技後 24 時間後 ) 緊急入院を要する 2~3 日の入院を要する 4~10 日の入院を要する 10 日以上の入院を要する出血性膵炎症例経皮的ドレナージ / 手術を要する Gastrointest Endosc 1991; 37: 重症度判定に入院期間が用いられているため国や地域によって重症度の判定が異なる可能性がある

8 危険因子患者関連 adjusted OR 処置関連 adjusted OR 絶対的な危険因子 SOD 疑い 4.09 括約筋切開術 precut 2.71 女性 2.23 膵管造影 2.2 膵炎の既往 2.46 危険因子になり得る若年何度もカニュレーション試行非拡張型肝外胆管 NR 膵管括約筋切開術 3.07 慢性膵炎がないこと 1.87 胆管バルーン拡張 4.51 血清ビリルビン値正常 1.89 胆石排出に失敗 3.35 European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline prophylaxis of post-ercp pancreatitis. Endoscopy 2010;42:

9 予防 NSAIDs 坐剤特にインドメタシンはホスホリパーゼ A2 活性を阻害し膵臓の炎症惹起を抑制する経口投与ではなく坐剤挿肛が最も効果的膵管ステント Scand J Clin Lab Invest. 1997;57(5): つのメタ解析では高リスク患者に対する予防的膵管ステント留置は ERCP 後膵炎の発症を予防した Digestion 2007; 75: Gut 2007; 56: ガイドラインでは高リスク患者への使用を推奨している (Evidence level1+ Recommendation gradea) ESGE Guideline prophylaxis of post-ercp pancreatitis Endoscopy 2010;42:

10 NSAIDs が有用であるとする study 過去 4 年間で行われた 5 つのメタ解析でインドメタシン坐剤は PEP 発症に有用と報告されている Gastroenterology Apr;150(4):805-8

11 予防投与は有用でないとする study インドメタシン坐剤のPEP 発症予防効果を検証した 6つの二重盲検 RCTのメタ解析 Dig Endosc Dec 3. doi: /den OR 0.67( ) Heterogeneity I 2 :33.2% リスク毎に層別化されておらず膵管ステント留置の割合も異なる Levenick2016 では米国単施設での研究で唯一 ERCP 中の NSAIDs 投与患者背景 ( リスク ) や投与方法の違いが結果に影響している可能性

12 投与タイミングによる違い Routine に ERCP 前にインドメタシン坐剤 100mg 投与した群と高リスク患者のみに対して選択的に ERCP 後に投与した群を比較して効果を検証した多施設一重盲検 RCT Lancet Jun 4;387(10035): 処置前投与処置後投与高リスク患者平均リスク患者リスクによらず ERCP 前にインドメタシン坐剤を投与した方が良いかもしれない

13 ここまでのまとめインドメタシン坐剤は PEP 発症予防において有用であるという報告と有用でないという報告がある重症度判定地域性の他発症リスクやインドメタシン坐剤の投与タイミングが有効性に影響している可能性がある

14 EBM の実践 5 steps Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5 疑問の定式化論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step 1-4の見直し

15 疑問の定式化 Patient ERCP を施行する患者 Intervention インドメタシン坐剤を挿肛する Comparison インドメタシン坐剤を挿肛しない Outcome ERCP 後膵炎の発症率

16 論文の検索 PubMed で検索 (ercp)and(pancreatitis)and(indomethacin) Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, 5 year (2013 年 ~2017 年 4 月 ) 選定の理由 :2017 年に発表された RCT の系統的レビューメタ解析

17 EBM の実践 5 steps Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5 疑問の定式化論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step 1-4の見直し

18 文献の PICO Patient ERCP を施行する患者 Intervention インドメタシン坐剤 100 mgを挿肛 Comparison プラセボを挿肛 Outcome Trial ERCP 後膵炎の発症率 RCT の系統的レビューメタ解析

19 文献の集積評価方法文献の検索とデータの抽出 PubMed EMBASE Cochrane library (Cochrane CENTRAL を含む ) を 2016 年 6 月まで検索 Key word は indomethacin, pancreatitis, ERCP を含む研究対象は人間のみに制限英語以外の言語の文献も含まれているレビューや会議録で参照にした study も検索複数の文献で重複していたものは最新のもののみ選択出版されていないデータに関しては記載なく不明文献の評価者の設定独立した 2 人の評価者が各々で文献の検索選定データ抽出を行った 2 人の評価者間で相違が生じた場合には独立した第三者と協議し評価を行った

20 Inclusion & Exclusion criteria Inclusion criteria PEP 発症予防目的でインドメタシン坐剤を挿肛することの効果と安全性について検証した文献前向き研究かつrandomized-controlled trial 対象は人間のみその他の文献でデータが重複していない Exclusion criteria 後ろ向き研究もしくはRCTではない結果に影響しうる因子が調整されていない

21 文献の集積評価方法個々の文献からは以下の項目を抽出著者出版年度国条件研究デザイン研究の規模結果介入方法組み入れ基準と除外基準 PEP の定義合併症収集された個々の研究と質的評価 Cochrane Collaboration tool を用いて個々の文献の質を評価

22 Statistical analysis 結果は相対的リスク (RR) 95% 信頼区間で評価異質性を考慮し Random effect model を用いて文献の結果を統合した異質性の評価は Χ 2 乗検定を行い I 2 を算出 25~50% 異質性は低い 50~75% 異質性は中等度 75% 以上異質性は高い異質性の要因については感度分析を使用異質性の要因の検討は感度分析を使用 1 つずつ文献を除外して他の文献での統合結果を再評価した出版バイアス Egger s test と Begg s test を使用

23 文献選定のフローチャート重複した文献を除外 abstract や title のみを評価し対象外の文献を除外最終的に 7 つの文献が残った Full text を評価し対象外の文献を除外 BMC Gastroenterology (2017) 17:43

24 選定された文献全て過去 10 年以内の文献全て 100mg インドメタシン坐剤を使用投与のタイミングは ERCP 前 4 件 ERCP 後 2 件 ERCP 中 1 件 (ERCP 後に分類 ) 10.6% 4.5% 13.1% 6.3% 12.7% 9.7% 6.0% アメリカ 3 件メキシコ 2 件イラン 1 件ハンガリー 1 件アジアからの研究はない腹痛アミラーゼ上昇 ( 基準値 3 倍以上 ) は全ての文献にて共通入院期間を定義に含む文献もある BMC Gastroenterology (2017) 17:43

25 個々の文献の質的評価文献毎のバイアスリスクは高くない BMC Gastroenterology (2017) 17:43

26 Primary outcome インドメタシン坐剤は PEP 発症率を有意に下げた (RR, 0.58; 95% CI, ; P= NNT21) 中等度の異質性がある (I 2 = 50%; P= 0.06) 想定される要因患者の発症リスクの違い予防的膵管ステントが留置されている患者の割合の違いインドメタシン坐剤の投与タイミングの違い BMC Gastroenterology (2017) 17:43

27 Subgroup -PEP 重症度別 - 軽症 PEP RR 0.61 ( ;p=0.02) 中等症 ~ 重症 PEP RR 0.53 ( ;p=0.01) BMC Gastroenterology (2017) 17:43 軽症例ではインドメタシン坐剤は有意に PEP 発症率を下げた中等症 ~ 重症例でも同様にインドメタシン坐剤は有用だった

28 Subgroup PEP リスク別 - 平均リスク患者群 RR 0.75 ( ;p=0.25) 高リスク患者群 RR 0.46 ( ;p=0.01) NNT10 BMC Gastroenterology (2017) 17:43 平均リスク患者では PEP 発症に有意差なし高リスク患者ではインドメタシン坐剤は有用だった

29 Subgroup 投与タイミング別 - ERCP 施行前 RR 0.56 ( ; P= 0.001) ERCP 施行後 RR 0.61 ( ; P= 0.26) BMC Gastroenterology (2017) 17:43 ERCP 施行前の投与では PEP 発症に有意な差を認めた ERCP 施行後では有意でなかった

30 Subgroup 合併症 - BMC Gastroenterology (2017) 17:43 インドメタシンによる副作用と思われる出血について評価プラセボ群と比較し明らかな差は認めなかった (RR, 0.97; 95% CI, ; P= 0.94)

31 Statistical analysis 感度分析メタ解析に含まれているそれぞれの文献を 1 つずつ削除して検討し直しても結果は変わらなかった出版バイアス Egger s test と Begg s test 両者とも有意な出版バイアスは認めなかった (P= 0.61, P= 0.37) BMC Gastroenterology (2017) 17:43

32 結果のまとめインドメタシン坐剤はプラセボと比較して有意に PEP 発症を抑えた RR0.58, NNT 21, relative risk reduction 43% サブグループ解析に基づくと PEP 発症リスクが高い患者でのみ有用である (NNT10) ERCP 施行前に投与した場合のみ PEP 発症を予防する投与後の血中濃度は 30 分で peak に達する ERCP 施行前に投与した方が丁度良いタイミングに peak が重なる

33 Limitation N が少ない study ややや質が低い study が含まれている中等程度の異質性がある文献毎にPEPの定義や重症度の基準が異なる膵管ステント留置を併用している研究がありその影響が考慮されていない

34 EBM の実践 5 steps Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5 疑問の定式化論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step 1-4の見直し

35 本症例の患者背景は一致していたか? 本症例は総胆管結石に対する治療的 ERCP であるが ERCP の施行目的は文献毎に異なりこの条件での予防効果は明確ではない本研究はアジア人を対象としていない本症例のリスク評価以下となり低 ~ 中等症リスク群 51 歳女性 EST のみ施行膵管造影せず PEP の既往なし PEP 発症リスクは低 ~ 中等度であり予防効果は明確でない group

36 Outcome について患者にとって重要な outcome は全て評価されたか? PEP 発症の予防に加えてインドメタシン坐剤による副作用として出血についても評価された見込まれる治療の有益性は考えられる害やコストに見合うか? PEP 発症率が5% と仮定すると PEPの年間コストは $199,500,000(1 例あたり5700ドル ( 約 620,000 円 )) かかる Gastrointest Endosc2015;81:143-9 Gut 2008;57: インドメタシン坐剤 50mgの薬価は19.30 円 NNTを11-60とすると1 例のPEP 予防するのに212-1,158 円薬価サーチ 2017 予防効果があると仮定すると有益性はコストや害に見合う

37 本症例の経過入院当日に ERCP を施行し胆泥と胆石の排出を認めた ERCP 施行後にインテバン坐剤を挿肛した腹痛の再燃やアミラーゼの上昇なく入院 9 日目に退院となった本症例での PEP リスクは低くかつ ERCP 後に投与されており PEP 予防における有用性は疑問が残るしかし処置後に初めてリスクの見積もりが可能となるため文献に従えば全例での処置前投与が必要となる

38 症例への適用の考察 - ガイドライン - 国内のガイドライン NSAIDs( インドメタシンまたはジクロフェナク mg の経肛門的投与 ) は ERCP 後膵炎の予防効果を有する ERCP 直前または直後のインドメタシンまたはジクロフェナク mg の経肛門的投与が推奨されるが日本人における NSAIDs の投与量に関しては今後の検討が必要である海外のガイドライン ERCP 後膵炎ガイドライン mg のジクロフェナクもしくはインドメタシンの経肛門的投与は ERCP 後膵炎の発症予防効果を有する ERCP 前もしくは後の投与が推奨される European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline prophylaxis of post-ercp pancreatitis. Endoscopy 2010;42: インドメタシン坐剤の投与は PEP 発症予防に有用と明言投与タイミングや発症リスクによる効果の違いについては記載なし

39 症例への適用の考察 - リスク評価 - ERCP 直後にインドメタシン坐剤を投与し PEP 発症を予防できるか検証した多施設共同二重盲検 RCT placebo 群の 16.2% で PEP 発症 82% が SOD 疑い PEP risk score を作成しリスク毎の効果を示した N Engl J Med Apr 12;366(15): 大項目 (1 項目 1 点 ) 小項目 (1 項目 0.5 点 ) SOD 疑い PEP の既往膵管括約筋切開術 50 歳未満の女性 2 回以上の膵炎の既往 3 回以上膵管に造影剤が入りそのうち 1 回は膵尾部まで造影される 8 回以上のカニュレーション膵腺房まで造影胆管バルーン拡張ブラシを用いて膵管から細胞採取内視鏡的乳頭筋切除 PEP risk score>2 で有意差ありインドメタシン坐剤が有用

40 症例への適用の考察 - 他の review- Patient-related factors 若年 (50 歳未満 ) 女性 PEP 既往閉塞性黄疸の欠如高リスク群の同定適応の再評価 Procedure-related factors カニュレーション困難膵管造影膵管深部までの挿入乳頭筋 precut 胆管バルーン拡張膵管乳頭切開 Guidewire cannulation などの technical strategy PEP 発症に関与する 4 つの P Pancreatic stent prophylaxis 予防的膵管ステント留置高リスク例への積極的使用 Pharmacologic prevention NSAIDs 坐剤高リスク例への ERCP 前投与 Am J Gastroenterol Jun;109(6):910-2 Gastroenterology Apr;150(4): つの P で包括的にリスク評価予防戦略を行うことが重要

41 今後の展望日本人を対象とした RCT( のメタ解析 ) でも同様の結果となるか ERCP 前に NSAIDs が無効 / 有効である群を同定できるか NSAIDs の種類容量投与方法 ( 内服挿肛静注 ) の違いで PEP 発症率に差が生じるか上記に関する検証が行われることが望ましい

42 EBM の実践 5 steps Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5 疑問の定式化論文の検索論文の批判的吟味症例への適用 Step 1-4の見直し

43 Step 1-4 の見直し Step 1 疑問の定式化 PEP に対するインドメタシン坐剤の予防投与の有用性について疑問を持った Step 2 論文の検索 PubMed を使用し systematic review&meta 解析に限定することで効率よく文献検索が可能であった Step 3 論文の批判的吟味フォーマットや論文の流れに沿って吟味を行った Step 4 症例への適用 PEP 発症リスクは低くかつ投与タイミングについても疑問が残った

44 Take home message PEP 発症リスクが高い患者において ERCP 施行前にインドメタシン坐剤を投与した方が PEP 発症を有意に予防できる可能性が高い一方で ERCP 手技に伴うリスクが存在するため処置前投与が必要であれば全例での投与となる単一の要素だけでなく 4 つの P などを用いて総合的に評価しインドメタシン坐剤の使用を含む包括的な予防戦略を行うことが重要

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション小腸閉塞に対する治療効果について胃管 VS イレウス管 A prospective randomized trial of transnasal ileus tube vs nasogastric tube for adhesive small bowel obstruction. 2017 年 6 月 19 日飯塚病院総合診療科木村真大監修江本賢症例 68 歳女性 ADL 自立