日本内科学会雑誌第106巻第2号

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せぴあさかわ
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久嵜香夛田浩日内会誌 106:253~258,2017 Key words ICD,CRT-D, 致死性不整脈はじめに現代の日本において, 年間約 6~7 万人が心臓突然死によって命を落としていると推定され, その主要な原因が致死性不整脈 ( 心室頻拍, 心室細動 ) である.

1 特集エビデンスに基づく虚血性心疾患二次予防トピックス ICD, CRT-D 要旨植込み型除細動器 (implantable cardioverter-defibrillator:icd) は, 致死性不整脈を治療し, 心臓突然死を予防するデバイスである. また, 慢性心不全では, 心臓再同期療法 (cardiac resynchronization therapy: CRT) が重要な治療の選択肢であるが, 心不全自体が突然死のリスクとなるため, 両者の機能を併せもつ両室ペーシング機能付き心臓再同期療法 (cardiac resynchronization therapy defibrillator:crt-d) の適応を判断することが重要である. 久嵜香夛田浩日内会誌 106:253~258,2017 Key words ICD,CRT-D, 致死性不整脈はじめに現代の日本において, 年間約 6~7 万人が心臓突然死によって命を落としていると推定され, その主要な原因が致死性不整脈 ( 心室頻拍, 心室細動 ) である. 致死性不整脈をもたらす基礎心疾患の約 3 割を占めているのが虚血性心疾患であり, 心筋梗塞などによって心機能が低下した症例で特にその発症頻度が高い. 致死性不整脈による心臓突然死の予防に有効な治療法が, 植込み型除細動器 (implantable cardioverter-defibrillator:icd) や両室ペーシング機能付き心臓再同期療法 (cardiac resynchronization therapy defibrillator:crt-d) であり, 近年広く普及するようになった. 本稿では, 虚血性心疾患患者におけるICD,CRT-D の適応と現状について概説する. 1. 植込み型除細動器 (ICD), 両室ペーシング機能付き心臓再同期療法 (CRT-D) とは ICDとは, 心室性不整脈を検知し, 治療する機能を備えた突然死を予防するための植込み型デバイスである.ICDは,ICD 本体とICDリードからなり, リードで感知した心室頻拍や心室細動に対し, 抗頻拍ペーシングや除細動といった治療で不整脈を停止させる仕組みになっている. 治療のプロトコールは, 症例ごとに治療適応とする頻拍周期を設定し, 各ゾーン別に別々の治療内容を設定することができる. 意識を失うような頻拍ではより早く除細動が入るように, また, 意識下の除細動は極力避けることが重要となる. 最新のICDでは, 心房と心室からの心内心電図の情報を得ることで, 上室性不整脈や洞頻拍に対する意識下の除細動 ( 不適切作動 ) を起こしにくくなっている. 日本で1996 年に保険適用となって以来, 現福井大学病態制御医学講座循環器内科学 Evidence Based Secondary Prevention of Ischemic Heart Disease. Topics:II. Advances and evidence of non-pharmacotherapy;2. ICD, CRT-D. Kaori Hisazaki and Hiroshi Tada:Department of Cardiovascular Medicine, Faculty of Medical Sciences, University of Fukui, Japan. 日本内科学会雑誌 106 巻 2 号 253

2 トピックス在広く普及しているICDは, 経静脈的にリードを心臓内に留置する経静脈的植込み型除細動器 (transvenous-implantable cardioverter defibrillator:tv-icd) である. 従来のTV-ICDに加え, 最近新たに認可されたICDが, 静脈系を介さず皮下にリードを留置する, 完全皮下植込み型除細動器 (subcutaneous ICD:S-ICD) である. 徐脈に対するペーシングや心室頻拍に対する抗頻拍ペーシングが必要でない症例, 血管内にリードを挿入しがたい症例 ( 易感染患者や透析患者など ) ではS-ICDのよい適応である. ICDの適応となる患者のうち, 虚血を含む器質的心疾患患者の多くは心機能が低下しており, 心不全合併例も少なくない. 逆に心不全患者においてその死因の30~50% が心臓突然死ともいわれている. 心不全患者でよくみられる左脚ブロックは心室内伝導障害の表れであり, この伝導障害 ( 電気的同期不全 ) によって心室間心室内の収縮時相のズレ ( 機械的同期不全 ) が起こり, 心不全をさらに悪化させる原因となっている. このような患者において, 冠静脈に留置したリードから左室側を, 右室内に留置したリードから右室側をペーシングすることで同期不全を適正化し, 心臓ポンプ機能を改善させる治療がCRTである. 心不全患者に合併することの多い致死性不整脈による心臓突然死を回避するためにICDとCRTを組み合わせたCRT-Dが使用される頻度が高い. 現在, 心不全患者の生命予後改善には欠かせない植込みデバイスとなっている. 2. 虚血性心疾患におけるICD,CRT-Dの適応 1)ICDの適応 ICDの適応に関しては, 日本循環器学会などによる不整脈の非薬物治療ガイドライン (2011 年改訂版 ) 1) が基準となる ( 表 1). I C D は, 致死性不整脈を予防できるわけではなく, 起こった不整脈に対する治療をする機器であるため, 適応を考える際にはその患者における致死性不整脈発症リスクの高さを考える必要がある. (1) 一次予防虚血性心疾患に対するICDの予防的植込みは,1 左室駆出率 35% 以下,2NYHA(New York Heart Association) クラスII 以上,3 非持続性心室頻拍を有する症例, がClass Iの適応となる. 心不全症状を有し, 心機能が低下した症例では致死性不整脈による突然死が多いためである. その根拠となる大規模臨床試験がMADIT 2), MADIT-II 3),MUSTT 4) であり, いずれにおいても低心機能 ( 左室駆出率 30~40% 以下 ) の心筋梗塞既往症例の生命予後がICD 群ではこれまでの治療 ( 抗不整脈薬など ) 群と比較して有意に改善されることが証明された.MADIT,MUSTTにおいては電気生理検査 (electrophysiology study:eps) によって心室頻拍が誘発されたハイリスク患者において,ICDが突然死予防に優れていた. この結果を受け,EPSでの不整脈の誘発性がハイリスク症例の描出に有用との判断から,NYHA クラスIでもEPSで心室頻拍, 心室細動が誘発された場合はICDのClass I 適応となっている. 5) また,SCD-HeFT 試験では,2,500 例以上の虚血性, 非虚血性を含む心不全患者において, ICDの有用性が検討された. 標準的な心不全治療を受けたうえで,1 左室駆出率 35% 以下,2 NYHAクラスII 以上を基準とし, 虚血性心疾患患者は全体の59% 含まれていた. その結果,ICD 群では慣習的治療群およびアミオダロン治療群と比較し, 有意に死亡率が低かった ( 図 1). この試験では致死性不整脈の既往は条件に含まれておらず, 心室頻拍の既往がなくとも心機能低下を伴った心不全患者においてもICDの有用性があると考えられる. しかし, 問題となるのは, 日本の虚血性心疾患患者においては, 欧米と比較し突然死のリスクが低いということである. その結果, 米国の 254 日本内科学会雑誌 106 巻 2 号

3 特集エビデンスに基づく虚血性心疾患二次予防表 1 日本の ICD の適応 ( 不整脈の非薬物治療ガイドライン :2011 年改訂版 ) 器質的心疾患を有する患者に対する一次予防冠動脈疾患または拡張型心筋症に基づく慢性心不全で, 十分な薬物治療を行ってもNYHAクラスIIまたはIIIの心不全症状を有し, かつ左室駆出率 35% 以下で, 非持続性心室頻拍を有する場合 NYHAクラスIで冠動脈疾患, 拡張型心筋症に基づく左室機能低下 ( 左室駆出率 35% 以下 ) と非持続性心室頻拍を有し, 電気生理検査によって持続性心室頻拍または心室細動が誘発される場合冠動脈疾患または拡張型心筋症に基づく慢性心不全で, 十分な薬物治療を行ってもNYHAクラスIIまたはクラスIIIの心不全症状を有し, 左室駆出率 35% 以下の場合原因不明の失神冠動脈疾患または拡張型心筋症に基づく慢性心不全で, 十分な薬物治療を行ってもNYHAクラスIIまたはIIIの心不全症状を有し, かつ左室駆出率 35% 以下の場合冠動脈疾患あるいは拡張型心筋症に伴う中等度の心機能低下 ( 左室駆出率 36~50% かつNYHAクラスI) があり, 電気生理検査にて心室頻拍または心室細動が誘発される場合 ICDによる二次予防心室細動が臨床的に確認されている場合器質的心疾患に伴う持続性心室頻拍を有し以下の条件を満たすもの心室頻拍中に失神を伴う場合頻拍中の血圧が 80 mmhg 以下, あるいは脳虚血症状や胸痛を訴える場合多形性心室頻拍血行動態の安定している単形性心室頻拍であっても, 薬物治療が無効または副作用のため使用できない場合や薬効評価が不可能な場合, あるいはカテーテルアブレーションが無効あるいは不可能な場合器質的心疾患に伴う持続性心室頻拍がカテーテルアブレーションにより誘発されなくなった場合器質的心疾患に伴う持続性心室頻拍を有し, 臨床経過や薬効評価にて有効な薬剤が見つかっている場合ガイドラインとは異なり, 左室駆出率が35% 以下であってもNYHAクラスIのみではICDの適応とはせず,EPSなどによる致死性不整脈の発症リスクを評価し適応を考えるべきとしている 1). 虚血性心疾患患者の中でも心機能が保たれた症例での一次予防としてICDの適応となるのが, 原因不明の失神である. 心機能低下の程度が中等度 ( 左室駆出率 36~50% かつNYHAクラスI) であっても,EPSによって致死性不整脈が誘発される場合はICDの適応 Class IIaとなる. (2) 二次予防 ( 表 1) 器質的心疾患に伴う心室頻拍, 心室細動, 心肺停止後の蘇生例は, 不整脈再発のハイリスク例であり, 二次予防としてICDの適応となる. 6) AVID 試験では器質的心疾患 ( うち虚血性心疾患患者は60~80%) に伴う致死性不整脈に対し,ICDが薬物療法と比較し有意に予後改善効果を示した ( 図 2). 特に左室駆出率 35% 以下では高い効果が期待できるため, 積極的なICDが考慮されるべきである. 2)CRT-Dの適応心室間心室内の同期不全を伴う心不全の改善にCRTは有効な治療法であるが, 虚血性心疾患におけるCRTの治療成績は非虚血性心疾患と比較し不良とされている 7). その理由の1つとして, 梗塞による瘢痕領域が同期不全の補正の障害になっていると考えられる. しかしながら, CRTによって左室駆出率や心不全の予後を改善させられる例も多く,responder となるか否かを日本内科学会雑誌 106 巻 2 号 255

4 死亡率トピックスハザード比 P 値アミオダロン vs. 従来治療 1.05( ) 0.66 ICD vs. 従来治療 0.79( ) 従来治療群アミオダロン群 ICD 群 ( 月 ) 経過図 1 一次予防としての ICD の死亡率低下効果 ( 文献 5 より引用一部改変 ) ICD 群では, 従来の治療およびアミオダロン群と比較し有意に死亡率が低い. 生存率 ICD 群抗不整脈薬群 P< ( 年 ) 経過図 2 二次予防としてのICDの生命予後改善効果 ( 文献 6より引用一部改変 ) ICD 群では抗不整脈群と比較し, 全死亡率が1 年目に 39%,2 年目に 27%,3 年目に 31% と有意に減少している. 見極めることが重要である. 前述した不整脈の非薬物治療ガイドライン (2011 年改訂版 ) 1) では,CRT-Dの適応の指標を,1QRS 幅 120 ms 以上,2NYHA クラスIII~IV,3 左室駆出率 35% 以下としている ( 表 2). QRS 幅の延長は心室間心室内の同期不全を示唆する所見であり,QRS 幅 130 ms 以上ではCRT による効果が期待できる. 一方,QRS 幅 130 ms 未満の症例において心エコーで同期不全を認めた症例に対するCRTの効果が検討された (EchoCRT 試験 ) 8). その結果,QRS 幅が 130 ms 未満の症例に対するCRTは, 死亡率や心不全入院を減少させず, 逆に死亡率を増加させる可能性が示された. また, 心エコーによる同期不全の検出よりも単純な心電図のQRS 幅の方がCRTの適応決定においては重要であることが示唆された. 9) NYHA I~IIを対象としたMADIT-CRT 試験 ( 左室駆出率 30% 以下,QRS 幅 130 ms 以上 ) では, CRT-D 群とICD 単独群で予後が比較検討された. その結果, 左脚ブロック例における死亡率は ICD 群と比較しCRT-D 群で有意に低かったが, 非左脚ブロック例ではCRT-D 群での死亡率の低下はみられなかった. 心不全症状が軽度であってもCRT-Dを積極的に考慮する意義がある一方, 非左脚ブロック患者でのCRT-Dの適応は慎重に 256 日本内科学会雑誌 106 巻 2 号

5 特集エビデンスに基づく虚血性心疾患二次予防表 2 CRT-D の適応 ( 不整脈の非薬物治療ガイドライン :2011 年改訂版 ) 最適な薬物治療でもNYHAクラスIIIまたは通院可能な程度のクラスIVの慢性心不全を呈し, 左室駆出率 35% 以下,QRS 幅 120 ms 以上, 洞調律で, 植込み型除細動器の適応となる場合最適な薬物治療でもNYHAクラスIIIまたは通院可能な程度のクラスIVの慢性心不全を呈し, 左室駆出率 35% 以下,QRS 幅 120 ms 以上, 心房細動を有し, 植込み型除細動器の適応となる場合最適な薬物治療でもNYHAクラスIIの慢性心不全を呈し, 左室駆出率 30% 以下,QRS 幅 150 ms 以上, 洞調律で, 植込み型除細動器の適応となる場合最適な薬物治療でもNYHAクラスIIIまたは通院可能な程度のクラスIVの慢性心不全を呈し, 左室駆出率 35% 以下で既に植込み型除細動器が植込まれ, または予定され, 高頻度に心室ペーシングに依存することが予想される場合するべきである. 10) また,PROSPECT 試験のサブ解析では, 左室駆出率 35% 以上でも,QRS 幅 130 ms 以上の症例ではCRTが有効であることが示された. 前述の適応基準を完全には満たさないQRS 幅 120~130 msの症例やqrs 幅が130 msec 以上であっても非左脚ブロックである症例, 左室駆出率が低下していない症例において, いかに responderを見極めるかに関しては今後の課題である. 3.ICD,CRT-Dの現状 ICDが日本で保険適用となって20 年が経過し, 2015 年時点でICDの植込みは年間約 6,000 件, CRT-Dは約 3,500 件と, 致死性不整脈に対する有効な治療手段として現在広く使用されている. 左室駆出率 35% 以下の虚血性心疾患患者は年間約 6,000 人と推定される. 一方で, 虚血性心疾患患者における一次予防目的での植込み数はICDが約 420 人,CRT-Dが約 650 人と推定され, 一次予防目的でのICDの植込み数が相対的に少ないことが推測される.ICD/CRT-Dを植え込まれた患者を対象とした,NIPPON Storm Study( 登録患者数 1,570 例, 平均年齢 62±14 歳, 男性 78%, 一次予防 47%, 二次予防 53%, 虚血性心疾患 31%) 11) においても, 虚血性心疾患患者のうち一次予防でICDを植え込まれた患者数は, 二次予防でICDを植え込まれた患者数の約 3 分の1であった. この背景として, 日本では海外と比較し虚血性心疾患患者の予後が良好であるというこれまでの報告に基づき, 本来 ICDの一次予防目的の適応とすべき症例への植込みが限定されている可能性が挙げられる. しかし,CRT-Dに関して, 一次予防患者での適切作動率は12.3%/ 年と, 二次予防患者の適切作動率 15.1%/ 年と差は認めなかった 12). また, 同研究において, 適応基準 3 項目全てを満たしてCRT-Dが植え込まれた群と,2 項目以下を満たして植え込まれた群の間にも適切作動率や全死亡率に差はみられなかった. 現在,ICD,CRT-D 植込み後の虚血性心疾患患者を対象とした前向き試験であるJID-CAD (Japan Implantable Devices in Coronary Artery Disease Study) が進行中であり, その結果が待たれる. まとめ ICD,CRT-Dは, 虚血性心疾患患者の生命予後を改善する効果があり, 今後もさらに普及していくものと考えられる. その適応は個々の症例で十分検討したうえで慎重に判断されるべきである. 日本内科学会雑誌 106 巻 2 号 257

6 トピックス著者のCOI(conflicts of interest) 開示 : 久嵜香 ; 寄附金 (MSD, セントジュードメディカル, 第一三共, 武田薬品工業, ディーブイエックス, 日本ベーリンガーインゲルハイム, 日本ライフライン, ファイザー, ボストンサイエンティフィック ), 夛田浩 ; 講演料 ( ジョンソンエンドジョンソン, 第一三共, 日本ベーリンガーインゲルハイム, バイエル薬品, バイオトロニック, ブリストルマイヤーズスクイブ ), 寄附金 (MSD, セントジュードメディカル, 第一三共, 武田薬品工業, ディーブイエックス, 日本ベーリンガーインゲルハイム, 日本ライフライン, ファイザー, ボストンサイエンティフィック ) 文献 1 ) 日本循環器学会合同研究班報告 : 不整脈の非薬物治療ガイドライン (2011 年改訂版 ) line/pdf/jcs2011_okumura_h.pdf 2 ) Moss AJ, et al : Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N Engl J Med 335 : , ) Buxton AE, et al : A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease. Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators. N Engl J Med 341 : , ) Moss AJ, et al : Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 346 : , ) Bardy GH, et al : Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 352 : , ) A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. The Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators(AVID)Investigators. N Engl J Med 337 : , ) McLeod CJ, et al : Differential outcome of cardiac resynchronization therapy in ischemic cardiomyopathy and idiopathic dilated cardiomyopathy. Heart Rhythm 8 : , ) Ruschitzka F, et al : Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with a narrow QRS complex. N Engl J Med 369 : , ) Goldenberg I, et al : Survival with cardiac-resynchronization therapy in mild heart failure. N Engl J Med 370 : , )Chung ES, et al : Cardiac resynchronization therapy may benefit patients with left ventricular ejection fraction >35% : a PROSPECT trial substudy. Eur J Heart Fail 12 : , ) 栗田隆志, 野田崇 :NIPPON Storm Study から何が見えるか. 日本心電学会誌 35 : , )Shimizu A, et al : Current status of cardiac resynchronization therapy with defibrillators and factors influencing its prognosis in Japan. J Arrhythmia 29 : , 日本内科学会雑誌 106 巻 2 号

C/NC : committed/noncommitted

C/NC : committed/noncommitted 110 time post-icd implant 1) The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators Preliminary report : Effect of encainaide and flecainide on mortality in a