56: 巻 7 号 (2016:7) パートの 意 見 から 作 成 された red flag check list から,MSA と Parkinson disease(pd)の 鑑 別 に 有 用 な 項 目 として 抽 出 された ものである 7). 第 2 回 コンセンサス 会

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1 56: * 多 系 統 萎 縮 症, 早 期 診 断, 突 然 死, 自 律 神 経 不 全, 認 知 症 多 系 統 萎 縮 症 (multiple system atrophy; MSA)は, 独 立 した 疾 患 として 見 出 されたオリーブ 橋 小 脳 萎 縮 症 (olivopontocerebellar atrophy; OPCA), Shy-Drager 症 候 群 (SDS), 線 条 体 黒 質 変 性 症 (striatonigral degeneration; SND)が,しばしば 共 存 すること から Graham と Oppenheimer によって 1969 年 に 提 唱 された 名 称 である 1). 同 じ 1969 年, 高 橋 らは, 本 邦 初 の SDS の 剖 検 例 を 子 細 に 検 討 し,SDS と OPCA は 疾 患 分 類 学 的 に 近 似 し た 位 置 におかれること,OPCA の 中 には Parkinsonism を 主 徴 とする 既 報 告 や 高 度 の 自 律 神 経 症 候 を 呈 する 既 報 告 があるこ と, 線 条 体 黒 質 系 と 小 脳 系 の 変 性 は SND に 類 似 していること を 指 摘 した 2). 以 降,OPCA,SDS,SND が 一 つの 疾 患 か 否 か という 議 論 はあったものの,1989 年 に 疾 患 特 異 性 の 極 めて 高 い 封 入 体 glial cytoplasmic inclusion(gci)が 見 出 され 3),MSA の 疾 患 概 念 が 確 立 するに 至 った.その 後,この 封 入 体 の 主 要 構 成 成 分 が α シヌクレインであることが 判 明 し,MSA は α シヌ クレイノパチーに 分 類 されている 4) 年 には 診 断 に 関 する 第 1 回 合 意 声 明 が 出 され 5), 従 来 の 臨 床 病 型 分 類 (OPCA,SND,SDS)は 無 くなり,パーキン ソン 症 状 を 主 体 とする 場 合 は MSA-P, 小 脳 性 運 動 失 調 を 主 体 とする 場 合 は MSA-C という 二 つの 分 類 となった.また,MSA の 疑 い 例,ほぼ 確 実 例,および 確 定 例 という 診 断 確 実 性 の 三 つのレベルが 規 定 され,ほぼ 確 実 例 の 診 断 には 自 律 神 経 症 状 が 必 要 であるとし, 自 律 神 経 症 状 の 重 要 性 が 強 調 された 年 には 第 2 回 の 合 意 声 明 が 出 された(Fig. 1) 6). 診 断 に 運 動 機 能 異 常 と 自 律 神 経 不 全 が 必 須 であることに 変 わりは 無 いが, 感 度 を 高 めるために,additional features が 追 加 された. また,MSA の 診 断 を 支 持 する 特 徴 (red flags)と 支 持 しない 特 徴 も 記 載 されている.Red flags は, 文 献 的 レビューとエキス *Corresponding author: 名 古 屋 大 学 医 学 系 研 究 科 名 古 屋 市 昭 和 区 鶴 舞 町 65 1) 名 古 屋 大 学 脳 とこころの 研 究 センター 2) 名 古 屋 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 神 経 内 科 学 3) 名 古 屋 大 学 保 健 学 科 病 態 解 析 学 講 座 4) 愛 知 医 科 大 学 加 齢 医 科 学 研 究 所 5) 名 古 屋 大 学 医 学 系 研 究 科 (Received April 25, 2016; Accepted May 25, 2016; Published online in J-STAGE on June 30, 2016) doi: /clinicalneurol.cn

2 56: 巻 7 号 (2016:7) パートの 意 見 から 作 成 された red flag check list から,MSA と Parkinson disease(pd)の 鑑 別 に 有 用 な 項 目 として 抽 出 された ものである 7). 第 2 回 コンセンサス 会 議 の 診 断 基 準 は 第 1 回 の 診 断 基 準 よ りも 初 回 受 診 時 における 疑 い 例 の 感 度 が 28%から 41%と 改 善 したが 十 分 に 上 がったとは 言 えず,それ 以 外 の 項 目 は 第 1 回 と 著 変 なかった 8).MSA は, 発 症 時 からほぼ 同 時 に 運 動 機 能 異 常 と 自 律 神 経 不 全 をともに 認 める 症 例 は 11%と 少 な く 9),どちらか 一 系 統 のみの 異 常 を 認 める 症 例 の 多 いことが, 初 診 時 の 感 度 を 落 としている 原 因 の 一 つではないかと 考 えら れる. 診 断 を 支 持 しない 項 目 では,75 歳 以 降 の 発 症, 家 族 歴, 認 知 症 などが 挙 げられているが,80 歳 以 上 の 発 症 例 10), 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 が 示 唆 される 症 例 家 系 が 存 在 する 11). 認 知 症 に 関 しては MSA では 前 頭 葉 機 能 を 中 心 とした 高 次 脳 機 能 の 低 下 を 示 すことを 我 々も 報 告 してきたが 12), 認 知 症 の 診 断 基 準 にあてはまる 症 例 が 58 例 中 10 例 であったする 報 告 や 13), 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 臨 床 像 を 呈 した 剖 検 例 も 報 告 されている 14). 近 年 の 研 究 の 進 歩 に 基 づいて 病 態 と 症 候 の 広 がりを 十 分 に 背 景 に 入 れながら, 早 期 から 感 度 の 高 い 診 断 基 準 を 作 成 して いくことは,MSA の 病 態 抑 止 治 療 を 開 発 する 上 でも 極 めて 重 要 である. 今 回, 運 動 機 能 異 常 もしくは 自 律 神 経 不 全 のみを 呈 する,mono system atrophy とも 呼 ぶべき 病 態 と,MSA に おける 認 知 機 能 低 下 について 我 々の 経 験 を 踏 まえながら 最 近 の 知 見 をレビューし, 早 期 診 断 の 可 能 性 について 考 えてみたい. 自 験 MSA 症 例 では, 発 症 から 運 動 機 能 異 常 と 自 律 神 経 不 全 が 揃 うまでの 中 央 値 は 2 年,probable MSA と 診 断 されてか ら 死 亡 までの 中 央 値 は 6 年 である 15).このため probable と 診 断 された 時 点 では 相 当 進 行 した 状 態 であり, 病 態 抑 止 治 療 の 展 開 は 困 難 となることが 想 定 され, 運 動 機 能 異 常 もしくは 自 律 神 経 不 全 のみを 呈 している 時 期 の 診 断 を 考 えていくこと が 重 要 である.ここでは, 運 動 機 能 異 常 のみ,もしくは 診 断 基 準 を 満 たさない 軽 度 の 自 律 神 経 不 全 を 併 せて 呈 する 時 期 を preautonomic MSA, 自 律 神 経 不 全 のみ,もしくは 診 断 基 準 を 満 たさない 軽 度 の 運 動 機 能 異 常 を 併 せて 呈 する 時 期 を premotor MSA と 呼 ぶこととする(Fig. 2). Preautonomic MSA の 報 告 としては,パーキンソニズムで 発 症 し, 自 律 神 経 不 全 出 現 までに 9~14 年 要 した 4 例 が Queen Square Brain Bank の MSA 135 剖 検 例 中 に 認 められたとする 報 告 がある 16).この 4 例 の 生 命 予 後 は 15~19 年 と 他 の MSA よりも 大 変 長 いものの, 一 旦 自 律 神 経 不 全 が 出 現 してからの 経 過 は 早 いことが 特 徴 であった.Gilman らによる 小 脳 失 調 で 発 症 した 孤 発 性 OPCA 51 例 の 長 期 観 察 結 果 では,5 年 で 24%, 10 年 で 35%が MSA に 移 行 し, 移 行 してから 死 亡 までの 中 央 値 は 3.5 年 であった 17).Klockgether らは, 小 脳 失 調 で 発 症 し た 症 例 において 非 小 脳 失 調 性 の 症 状 が 加 わるまでの 期 間 は, 歩 行 障 害 の 重 症 度 と 良 く 相 関 することを 示 し, 複 数 系 統 への 病 変 の 拡 がりが 進 行 に 影 響 することを 指 摘 した 18). 我 々の 検 討 でも, 運 動 症 状 と 自 律 神 経 不 全 の 揃 う 速 度 が 速 いほど 予 後 は 不 良 であった 15).パーキンソニズムや 小 脳 失 調 のみを 呈 し, 長 期 間 に 渡 って 生 存 する preautonomic MSA が 存 在 すること と,そういった 症 例 を 含 め, 一 旦 自 律 神 経 不 全 を 認 めてから の 生 命 予 後 は 不 良 であることを 認 識 する 必 要 がある. Premotor MSA に 関 して, 我 々は, 初 期 から 自 律 神 経 不 全 が めだち, 診 断 基 準 を 満 たす 程 度 のパーキンソニズムや 小 脳 失 調 を 呈 する 前 に 突 然 死 した 4 例 経 験 している.これらの 症 例 の 病 理 学 的 解 析 では, 基 底 核, 黒 質, 小 脳 などの 神 経 細 胞 脱 落 やグリオーシスが 軽 度 であったが, 迷 走 神 経 背 側 核, 中 間 2 nd consensus criteria for the diagnosis of probable multiple system atrophy (MSA). Combination of autonomic failure and either cerebellar syndrome or poorly L-dopa-responsive parkinsonism is essential for the diagnosis of probable MSA.

3 多 系 統 萎 縮 症 の 病 態 と 症 候 の 広 がり 56:459 Concept of premotor multiple system atrophy (MSA) and preautonomic MSA. MSA patients often show motor impairment or autonomic symptoms in isolation during the very early course of illness. This may be attributable to the insufficient sensitivity and specificity of the criteria, particularly at the first visit. Therefore, an investigation of MSA patients presenting isolated motor symptom (preautonomic MSA) or autonomic failure (premotor MSA) is important. 質 外 側 核,オヌフ 核 などの 神 経 細 胞 脱 落 は 高 度 であった.また, 延 髄 における thyrosine hydroxylase 陽 性 神 経 細 胞 や,tryptophan hydroxylase 陽 性 神 経 細 胞 の 脱 落 を 高 度 に 認 めた. 自 律 神 経 不 全 の 重 症 度 が 予 後 に 影 響 することは 日 本 と 欧 米 から 報 告 され ているが, 起 立 性 低 血 圧 もしくは 排 尿 障 害 などの 自 律 神 経 不 全 のみを 呈 し,MSA と 臨 床 診 断 される 前 に 突 然 死 する 症 例 も 存 在 することを 認 識 すべきである. MSA では 睡 眠 時 無 呼 吸, 低 換 気, 呼 吸 リズム 障 害, 声 帯 開 大 障 害 をはじめとする 呼 吸 器 症 状 は 報 告 により 差 はあるが 最 大 70% 程 度 に 認 め, 特 に 睡 眠 中 に 高 頻 度 に 認 める 19)~ 23). 声 帯 開 大 障 害 は, 突 然 死 の 原 因 の 一 つで 20)24), 後 輪 状 披 裂 筋 の 筋 力 低 下 が 原 因 とする 説 とジストニア 様 の 筋 の 動 きで 生 ずる 声 帯 開 大 障 害 が 原 因 とする 説 とがある 22). 後 輪 状 披 裂 筋 の 筋 力 低 下 は, 疑 核 や 反 回 神 経 の 変 性 に 伴 う 後 輪 状 披 裂 筋 の 萎 縮 が 原 因 とする 考 え 方 と 25), 延 髄 縫 線 核 の セロトニン 神 経 細 胞 の 脱 落 が 原 因 22) とする 考 え 方 がある. 疑 核 の 細 胞 脱 落 は, 高 率 に 認 められたとする 報 告 と 全 く 認 めな かったとする 報 告 があり, 少 なくともこれのみで 全 ての 病 態 を 説 明 することは 難 しい 26). 一 方, 延 髄 セロトニン 神 経 細 胞 脱 落 は 呼 吸 障 害 や 声 帯 開 大 障 害 を 伴 う MSA で 高 率 に 認 め 23)26)27), 突 然 死 の 症 例 で 高 度 で あることが 報 告 されている 21).また,Ozawa らは,SSRI によ り,MSA の 声 帯 開 大 不 全 や 気 道 圧 が 改 善 しうることを 指 摘 し ている 28). 呼 吸 に 関 連 する 神 経 細 胞 は 孤 束 核, 疑 核, 延 髄 の 両 腹 側 にある pre-bötzinger complex などに 存 在 し,セロトニ ン 神 経 は,これらの 核 に 投 射 し, 刺 激 を 加 えている 23)26). 特 にセロトニン 神 経 は 孤 束 核 や pre-bötzinger complex における 神 経 細 胞 のペースメーカー 活 動 を 引 き 起 こし, 呼 吸 にかか わる 運 動 を 高 める.それ 以 外 にもセロトニンは 様 々な 中 枢 呼 吸 化 学 受 容 機 構 に 係 わっている.このため,MSA では 声 帯 開 大 障 害 のみならず 中 枢 性 呼 吸 障 害 にもセロトニン 神 経 障 害 の 関 与 が 想 定 されている. 近 年,sudden unexpected death in epilepsy(sudep)でもセロトニン 神 経 障 害 に 伴 う 呼 吸 障 害 と 突 然 死 との 関 連 が 注 目 されている 29). ジストニア 様 の 異 常 収 縮 が 原 因 とする 考 え 方 を 支 持 する 所 見 としては,ボツリヌス 治 療 によって 声 帯 の 開 大 障 害 が 改 善 したとする 報 告 が 上 げられる 30).また 低 磁 場 MRI を 用 いた 睡 眠 時 の 喉 頭 から 声 帯 の 状 態 を 観 察 した 我 々の 報 告 でも, 声 帯 開 大 麻 痺 では 無 く,ジストニア 様 の 強 い 持 続 性 の 声 帯 閉 鎖 所 見 を 睡 眠 中 に 観 察 した 31). 本 現 象 は,ジストニアとするには, 一 般 にジストニアが 睡 眠 中 に 軽 減 消 失 することと 矛 盾 して いるが,MSA では 睡 眠 中 に 声 帯 のみならず, 肋 間 筋 や 横 隔 膜 のジストニア 様 の 持 続 性 の 筋 収 縮 所 見 が 認 められる 32) など, 呼 吸 関 連 筋 群 に 関 しては 睡 眠 中 にむしろ 異 常 な 活 動 を 呈 する ことが 報 告 されている.ジストニア 様 の 動 きを 含 めた 呼 吸 関 連 筋 群 と, 延 髄 セロトニン 神 経 脱 落 との 関 係 も 今 後 の 解 明 が 待 たれる. 近 年, 欧 米 から MSA の 多 数 例 による 前 方 向 的 自 然 歴 が 複 数 報 告 され 9)33)34), 臨 床 治 験 デザインを 構 築 する 上 で 有 用 な 情 報 を 提 供 している 35). 報 告 による 若 干 の 差 はあるものの,

4 56: 巻 7 号 (2016:7) 残 尿, 排 尿 障 害, 発 症 3 年 以 内 の 尿 道 カテーテル 留 置, 有 症 候 性 の 重 度 自 律 神 経 不 全, 発 症 1 年 以 内 の 起 立 性 低 血 圧 など, 自 律 神 経 不 全 は 予 後 と 密 接 に 関 連 している.MSA の 死 因 は 突 然 死 が 多 いため, 自 律 神 経 不 全 の 重 症 度 が 突 然 死 に 関 連 する と 推 定 される.その 正 確 な 機 序 は 不 明 だが,Benarroch らは, 1) 自 律 神 経 不 全, 神 経 因 性 膀 胱, 睡 眠 時 無 呼 吸 のある MSA では 延 髄 のセロトニン 神 経 細 胞 脱 落 が 高 度 であること 27), 2) 延 髄 セロトニン 神 経 細 胞 脱 落 の 重 症 度 と 突 然 死 に 関 連 が 示 唆 されていること 21),3) 延 髄 のセロトニン 神 経 細 胞 は 排 尿 反 射 を 調 整 し 36), 覚 醒, 呼 吸 リズム 形 成, 低 酸 素 や 高 二 酸 化 炭 素 血 症 時 に 働 く 化 学 センサーにも 作 用 する 31) ことなどか ら, 重 度 の 自 律 神 経 不 全 は, 延 髄 セロトニン 神 経 細 胞 の 高 度 脱 落 を 反 映 し,この 神 経 細 胞 脱 落 が 突 然 死 とも 関 連 している のではないかと 推 測 している. 次 に 起 立 性 低 血 圧 と 突 然 死 の 関 係 について 考 える.MSA で は 吻 側 延 髄 腹 外 側 野 表 面 より 数 mm ほど 実 質 内 にあり, 脊 髄 の 中 間 質 外 側 部 にある 血 管 運 動 に 関 与 する 神 経 細 胞 へ 投 射 す る C1 群 と 呼 ばれるアドレナリン 含 有 神 経 細 胞 の 脱 落 を 高 度 に 認 めることが 報 告 されており, 責 任 病 巣 の 一 つと 考 えられ ている 26). 我 々は,MSA では,Head-up tilt 試 験 における 末 梢 血 管 収 縮 障 害 を 高 率 に 認 め,その 重 症 度 は, 起 立 負 荷 時 の 収 縮 期 血 圧 の 変 化 と 相 関 することを 見 出 した 37).MSA では 吻 側 延 髄 腹 外 側 野 や 脊 髄 中 間 質 外 側 部 の 節 前 性 病 変 以 外 にも 視 交 叉 上 核 の AVP ニューロン 消 失 をはじめとして 起 立 性 低 血 圧 を 生 じうる 病 変 は 多 様 であるため,どの 部 位 が 末 梢 血 管 収 縮 障 害 を 引 き 起 こすかは 不 明 だが,C1 群 細 胞 の 脱 落 が MSA における 寒 冷 刺 激 に 対 する 血 管 収 縮 と 関 連 するとの 報 告 もあ り 38), 責 任 病 巣 の 一 つとして 検 討 していく 必 要 がある. 突 然 死 を 伴 った premotor MSA の 自 験 剖 検 例 でも, 延 髄 における カテコラミン 系 神 経 細 胞 は,セロトニン 系 神 経 細 胞 とともに 高 度 に 脱 落 していた. 不 整 脈 をはじめとする 循 環 器 系 の 障 害 と 呼 吸 器 系 の 障 害 は,ともに 突 然 死 に 関 連 していることが 推 定 され, 両 細 胞 系 の 関 係 を 含 め, 今 後 の 病 態 解 明 が 待 たれる. Konagaya らは, 治 療 抵 抗 性 パーキンソニズム, 自 律 神 経 不 全, 運 動 性 失 語 を 呈 し, 頭 部 CT で 著 明 な 進 行 性 前 頭 葉 萎 縮 を 認 めた 全 経 過 13 年 の MSA 剖 検 例 を 報 告 した 39).その 後, Horimoto ら 40),Konagaya ら 41) は,MRI による 半 定 量 的 な 検 討 を 経 時 的 に 行 い,MSA では 高 率 に 進 行 性 の 大 脳 萎 縮 を 認 め ることを 示 した. 我 々は, 脳 血 流 SPECT を 併 用 して MSA の 高 次 脳 機 能 を 評 価 した.コントロールに 比 べて MSA-P では 視 空 間 構 成 機 能, 語 流 暢, 遂 行 機 能 障 害 の,MSA-C では 視 空 間 構 成 機 能 障 害 の 有 意 な 低 下 を 認 め,MSA-P は MSA-C よりも 障 害 の 程 度 が 強 く 広 範 な 傾 向 であった.また MSA-P における 高 次 脳 機 能 障 害 の 程 度 は 前 頭 前 野 の 血 流 と 相 関 していた. MSA における 認 知 症 の 頻 度 の 検 討 では,Kitayama らは MSA 58 例 中 10 例 (17%)と 報 告 している 13).また,Brown らは, Mattis Dementia Rating Scale の 低 下 を 372 例 中 73 例 (20%)に 認 めたとし, 同 認 知 症 スケールの 各 ドメインの 低 下 様 式 は MSA と 進 行 性 核 上 性 麻 痺 (progressive supranuclear palsy; PSP)で 類 似 していると 報 告 した 42) 年 には Neuropsychology Task Force of the MDS MSA Study Group により MSA における 認 知 機 能 低 下 に 関 する 既 報 告 のまとめと 位 置 づけが 提 言 された(Table 1).その 報 告 では, 認 知 機 能 障 害 の 特 徴 として, 遂 行 機 能 障 害 の 頻 度 は 高 く, 注 意 機 能, 作 業 記 憶, 再 認, 再 生, 視 空 間 機 能 の 障 害 も 認 め, 症 例 によっては, 複 数 のドメインの 機 能 異 常 を 伴 い, 軽 度 の 認 知 症 を 呈 する 場 合 もあり, 認 知 機 能 や 行 動 障 害 に 従 来 より も 注 意 を 払 うべきであると 強 調 している 43).ま た MRI,PET, SPECT の 既 報 告 も 併 せて 検 討 し, 前 頭 葉, 側 頭 葉, 頭 頂 葉 の 萎 縮 や 血 流 低 下 を 示 すことを 示 した(Table 2). さらに 最 近 では, 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 臨 床 病 型 を 呈 した 剖 検 例 ( 行 動 障 害 型 前 頭 側 頭 型 認 知 症 1 例,PSP 1 例, 大 脳 皮 質 基 底 核 変 性 症 1 例, 進 行 性 非 流 暢 性 失 語 1 例 )が 報 告 され Impaired cognitive functions in MSA, MSA-P and MSA-C. Reference 43. Often Impaired Sometimes impaired MSA-P + MSA-C Executive cognition Attention and working memory Spontaneous recall (immediate and delayed) Recognition Visuospatial functions MSA-P Executive cognition Attention and working memory Spontaneous recall Visuospatial functions MSA-C Executive cognition Attention and working memory Spontaneous recall Recognition MSA, multiple system atrophy; MSA-P, multiple system atrophy, parkinsonian variant; MSA-C, multiple system atrophy, cerebellar variant.

5 多 系 統 萎 縮 症 の 病 態 と 症 候 の 広 がり 56:461 Affected cortical regions in MSA assessed by different imaging procedures. Reference 43. Frontal Temporal Parietal MRI VBM Left superior frontal region Right hippocampus Left posterior parietal cortex Left inferior frontal region Medial frontal region Middle frontal region Orbitofrontal cortex Right inferior temporal region Insula Hippocampus Temporomesial- ventral enthorinal cortex FDG PET Dorsolateral prefrontal cortexa Superior temporal region (advanced) Inferior parietal region Lateral frontal cortex (early) Middle temporal region (advanced) Left angular gyrus (advanced) Medial frontal cortex (early) Inferior temporal region (advanced) Left precuneus (advanced) Orbitofrontal cortex Fusiform gyrus (advanced) Right posterior cingulate cortex (advanced) 99mTc-ECD SPECT Left lateral frontal region Insula (more pronounced on the left) Left prefrontal cortex Right middle frontal region Evidence from comparative studies of cognitive impairment and its imaging correlates. MSA, multiple system atrophy; MRI, magnetic resonance imaging; VBM, voxel-based morphometry; FDG-PET, 18F-fludeoxyglucose positron emission tomography; 99mTc-ECD SPECT, 99mTechnetiumethyl cysteinate dimer single-photon-emission computerized tomography. た.MSA は 従 来 考 えられていたよりも 高 率 に 遂 行 機 能 障 害 を 主 体 とした 認 知 機 能 低 下 を 認 め, 認 知 症 を 含 めたより 幅 広 い 臨 床 像 を 呈 する 可 能 性 がある 14). MRI や PET の 結 果 からは, 皮 質 小 脳 病 変 を 伴 う 前 頭 葉 - 基 底 核 回 路 求 心 路 遮 断 が 責 任 病 変 として 重 視 されている 43). 病 理 学 的 には,MSA では 顕 著 な 黒 質 と 被 殻 の 変 性 と,それに 伴 う 基 底 核 - 淡 蒼 球 - 視 床 - 皮 質 回 路 の 破 綻 を 伴 うことか ら, 一 部 はいわゆる 皮 質 下 性 認 知 症 によっても 高 次 脳 機 能 障 害 の 説 明 しうる.また, 小 脳 病 変 も 同 様 に 関 与 している 可 能 性 がある.また, 前 頭 葉, 側 頭 葉, 頭 頂 葉 の 皮 質 病 変 が,MSA でも 報 告 されており, 高 次 脳 機 能 障 害 に 影 響 を 及 ぼしうる. 一 方,MSA で 前 頭 葉 を 中 心 に GCI の 多 数 出 現 することは 良 く 知 られているが,その 大 脳 病 変 の 広 がりが 認 知 機 能 との 間 にどのような 関 係 にあるのかは 明 らかでは 無 い.MSA では 病 理 変 化 が 進 行 すると GCI 出 現 数 はむしろ 低 下 するが,このこ とも 病 理 と 臨 床 の 対 比 を 難 しくしているかもしれない. MSA では neuronal cytoplasmic inclusion(nci)や neuronal nuclear inclusion(nni)も 出 現 することが 知 られており, 神 経 細 胞 脱 落 を 認 める 領 域 では,GCI のみならず 神 経 細 胞 に NNI や NCI も 出 現 する.Yoshida は,オリゴデンドログリアのみ ならず, 神 経 細 胞 を 含 めた α-シヌクレイン 凝 集 と 病 態 発 現 の 機 序 解 明 が 重 要 であることを 指 摘 している 44). 近 年,その 考 えを 支 持 する 報 告 も 認 める 45) 一 方 で, 細 胞 脱 落 が 被 殻 と 淡 蒼 球 に 限 局 していることを 特 徴 とする minimal change MSA と 呼 ばれる 病 態 においても, 若 年 発 症 で 進 行 が 早 く 突 然 死 を 呈 する 病 型 と, 一 般 的 な MSA と 変 わらない 臨 床 経 過 を 呈 する 病 型 のあることが 報 告 されており 46),MSA において,オリゴ デンドログリア 細 胞 と 神 経 細 胞 のどちらが 病 態 の 中 心 である かは 結 論 がついていない 45)47).さらに,PET を 用 いた MSA の 大 脳 皮 質 コリン 活 性 は,MSA では PD や PSP と 同 程 度 に 低 下 していることが 示 されており, 認 知 機 能 への 影 響 も 示 唆 さ れる 48).MSA における 認 知 機 能 低 下 の 病 態 解 明 に 向 けて, 今 後 のさらなる 検 討 が 必 要 である. Premotor MSA や preautonomic MSA の 診 断 の 可 能 性 を 考 え る 際, 適 切 な 補 助 診 断 法 の 開 発 が 必 要 である.Premotor MSA では,prodromal PD 49),pure autonomic failure 50),レビー 小 体 型 認 知 症 51) などとの 鑑 別 が,preautonomic MSA では PD,PSP, 大 脳 皮 質 基 底 核 変 性 症 以 外 にも, 小 脳 失 調 を 呈 する PSP 52), 前 頭 側 頭 型 認 知 症 14) などとの 鑑 別 が 重 要 となる. MRI の 有 用 性 は 良 く 知 られているが,Mestre らは,MSA の 30%において 診 断 基 準 を 満 たす 前 に, 被 殻 や 橋 に MSA に 特 徴 的 な 異 常 所 見 を 認 めたと 報 告 した 53).ただし, 橋 の 異 常 信 号 は, 家 族 性 脊 髄 小 脳 変 性 症 (SCA1,2,3,7,8)において も 出 現 しうる 54). 韓 国 からは, 臨 床 診 断 MSA 302 例 中 22 例 (7.3%)において SCA1,2,3,6,17,もしくは DRPLA の 遺 伝 子 変 異 を 認 め,22 例 中 家 族 歴 は 19 例 で 認 めず, 排 尿 障 害 は 全 例 で 認 め, 起 立 性 低 血 圧 症 状 も 10 例 で 認 めたとする 報 告 があり 55),MRI のみで 診 断 することの 難 しさを 示 している. また 被 殻 後 方 の T 2 高 信 号 も 他 疾 患 で 報 告 されており,この 所 見 は 磁 場 強 度 や 撮 像 条 件 により 変 わりうるため 注 意 が 必 要 で ある 56)57). 他 の MRI を 用 いた 鑑 別 法 としては, 脳 容 積 画 像 の 検 討 では, 尾 状 核, 被 殻, 淡 蒼 球, 視 床, 中 脳, 小 脳 灰 白 質,

6 56: 巻 7 号 (2016:7) 小 脳 白 質, 扁 桃 体, 海 馬 を 22 領 域 に 分 割 した 自 動 ROI を 用 いた 検 討 により, 高 い 精 度 でパーキンソン 病,MSA,PSP を 鑑 別 出 来 ることが 報 告 されている 58). 拡 散 MRI の 診 断 有 用 性 に 関 する 検 討 は 数 多 くあり 59),conventional MRI に 比 して 早 期 病 態 を 捉 えることが 出 来 ることを 我 々も 報 告 しているが 60)61), 拡 散 MRI は 多 施 設 で 標 準 化 出 来 る 撮 像 方 法 や 評 価 方 法 が 確 立 されていない.また 多 くの MRI の 検 討 が 単 一 施 設 からの 報 告 であり,その 真 の 診 断 有 用 性 は, 今 後 の 検 討 課 題 である. 髄 液 中 のマーカーとしては,neurofilament light chain,カテ コラミン 代 謝 物 質,および α シヌクレイン,DJ-1, 総 タウな どの 病 態 関 連 タンパク 質 の 組 み 合 わせが 診 断 に 有 用 である 可 能 性 が 示 されている 62). 自 律 神 経 検 査 は 有 用 で, 例 えば 123 I-MIBG 心 筋 シンチグラフィーに 着 目 すると,Lewy 小 体 を 合 併 する 場 合 や 進 行 例 で 節 後 障 害 を 伴 う 場 合 には 集 積 は 低 下 しうるが 63), 早 期 MSA 例 では 節 前 障 害 が 主 体 であり, 低 下 しても 軽 度 であると 想 定 されるため 64). 節 前 障 害 と 節 後 障 害 を 推 定 しうる 自 律 神 経 検 査 法 は,PAF や 自 律 神 経 不 全 を 伴 う PD との 鑑 別 でも 有 用 となる 65)66).さらに BF-227 をはじめと する α シヌクレイン 67) を 可 視 化 出 来 る 検 査 方 法 の 開 発 は 極 め て 重 要 であり, 今 後 の 発 展 がまたれる. MSA の 病 態 解 明 は 近 年 急 速 に 進 んでおり,COQ2 68)69) や α シヌクレインをはじめ, 病 態 抑 止 を 期 待 出 来 る 治 療 ター ゲットが 明 らかになりつつあり, 治 験 計 画 を 立 案 する 上 で 重 要 な 疾 患 の 自 然 歴 や 自 然 歴 に 影 響 を 及 ぼす 指 標 も 明 らかに なっている. 一 方 で, 超 早 期 診 断 方 法 と 進 行 を 客 観 的 に 評 価 出 来 るバイオマーカーの 開 発 は 必 須 である.これまで 様 々な 検 査 方 法 はいくつも 報 告 されているものの, 複 数 の 検 査 を 組 み 合 わせた 場 合 の 有 用 性 の 検 証, 前 方 向 的 観 察 による 有 用 性 の 検 証, 多 施 設 の 比 較 検 討 による 有 用 性 の 検 証 など, 重 要 な 研 究 は 行 われていない.Mono system atrophy や incidental GCI とも 言 うべき 時 期 に 着 目 し, 認 知 症 をはじめとした 症 候 の 広 がりにも 留 意 しながら 超 早 期 診 断 方 法 とバイオマーカーの 開 発 を 進 める 必 要 がある. 本 論 文 に 関 連 し, 開 示 すべき COI 状 態 にある 企 業, 組 織, 団 体 はいずれも 有 りません. 1)Graham JG, Oppenheimer DR. Orthostatic hypotension and nicotine sensitivity in a case of multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1969;32: ) 高 橋 昭, 高 城 晋, 山 本 耕 平 ら.Shy-Drager 症 候 群 オ リーブ 橋 小 脳 萎 縮 症 との 関 連. 臨 床 神 経 1969;9: )Papp MI, Kahn JE, Lantos PL. Glial cytoplasmic inclusions in the CNS of patients with multiple system atrophy (striatonigral degeneration, olivopontocerebellar atrophy and Shy-Drager syndrome). J Neurol Sci 1989;94: )Wakabayashi K, Yoshimoto M, Tsuji S, et al. Alpha-synuclein immunoreactivity in glial cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy. Neurosci Lett 1998;249: )Gilman S, Low P, Quinn N, et al. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. American Autonomic Society and American Academy of Neurology. Clin Auton Res 1998;8: )Gilman S, Wenning GK, Low PA, et al. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. Neurology 2008;71: )Kollensperger M, Geser F, Seppi K, et al. Red flags for multiple system atrophy. Mov Disord 2008;23: )Osaki Y, Ben-Shlomo Y, Lees AJ, et al. A validation exercise on the new consensus criteria for multiple system atrophy. Mov Disord 2009;24: )Coon EA, Sletten DM, Suarez MD, et al. Clinical features and autonomic testing predict survival in multiple system atrophy. Brain 2015;138: )Sakushima K, Nishimoto N, Nojima M, et al. Epidemiology of multiple system atrophy in Hokkaido, the northernmost island of Japan. Cerebellum 2015;14: )Hara K, Momose Y, Tokiguchi S, et al. Multiplex families with multiple system atrophy. Arch Neurol 2007;64: )Kawai Y, Suenaga M, Takeda A, et al. Cognitive impairments in multiple system atrophy: MSA-C vs MSA-P. Neurology 2008; 70: )Kitayama M, Wada-Isoe K, Irizawa Y, et al. Assessment of dementia in patients with multiple system atrophy. Eur J Neurol 2009;16: )Aoki N, Boyer PJ, Lund C, et al. Atypical multiple system atrophy is a new subtype of frontotemporal lobar degeneration: frontotemporal lobar degeneration associated with alpha-synuclein. Acta Neuropathologica 2015;130: )Watanabe H, Saito Y, Terao S, et al. Progression and prognosis in multiple system atrophy: an analysis of 230 Japanese patients. Brain 2002;125: )Petrovic IN, Ling H, Asi Y, et al. Multiple system atrophyparkinsonism with slow progression and prolonged survival: a diagnostic catch. Mov Disord 2012;27: )Gilman S, Little R, Johanns J, et al. Evolution of sporadic olivopontocerebellar atrophy into multiple system atrophy. Neurology 2000;55: )Klockgether T, Schroth G, Diener HC, et al. Idiopathic cerebellar ataxia of late onset: natural history and MRI morphology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53: )Ghorayeb I, Bioulac B, Tison F. Sleep disorders in multiple system atrophy. J Neural Transm (Vienna). 2005;112: )Shimohata T, Ozawa T, Nakayama H, et al. Frequency of nocturnal sudden death in patients with multiple system atrophy. J Neurol 2008;255: )Tada M, Kakita A, Toyoshima Y, et al. Depletion of medullary serotonergic neurons in patients with multiple system atrophy who succumbed to sudden death. Brain 2009;132: )Ozawa T, Sekiya K, Aizawa N, et al. Laryngeal stridor in multiple system atrophy: Clinicopathological features and causal hypotheses. J Neurol Sci 2016;361: )Benarroch EE. The clinical approach to autonomic failure in

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