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1 16 3. 生物学的介入 薬物療法 自閉症者への介入の主役は 依然としてコミュニケーションと行動的戦略を取り入れた個別教育だが 薬物療法もまた 不安症や鬱 ( うつ ) 多動といった自閉症の併発症状やその他の行動問題のコントロールに一定の役割を果たしうる 生物学的介入には 2 つのアプローチがある (Gringas, 2000) そのひとつは 万能薬的アプローチ と呼ばれるもので 自閉症を引き起こす単一の生物学的原因がある という前提に基づき 自閉症の中心をなす社会性の障害に効果をもたらすものとして主張されることが多い 奇跡の治療 と称されるそうした主張はあとを絶たないが そうした主張が科学的に裏付けられたケースはこれまでのところ存在しない 最近の例としては セクレチンが挙げられる (Ian Dempsey & Foreman, 2001) セクレチン投与はその経済的負担にも拘わらず 子どものために薬を確保しようとする親の熱意によって大ブームとなったが ランダム化比較試験 (randomized control trial) はどれも プラセボを超える有効性を示せなかった (Williams, Wray, & Wheeler, 2005) もうひとつは 処方薬的アプローチ と呼ばれるものである このアプローチは 個人の医学的 発達的 介入的 および精神 社会的ニーズについて包括的なアセスメントを行う 療育への反応や改善を阻害する可能性のある行動上の問題を特定し その後で それらに対して薬物療法が効果を発揮できるかどうかを考えていく このアプローチにおいては 薬物が 自閉症の主要な社会的特徴に働きかける訳ではないことが強調されている 薬物投与の目指すゴールは 自閉症者が自律的に教育および心理学的 社会的介入に取り組めるよう その阻害要因となっている問題行動を軽減 ( 必ずしも根絶ではない ) することにおかれる 薬物投与の対象となる問題行動には ADHD 患者に見られるような注意欠如や多動 さらには 儀礼的 強迫的行動 自傷 睡眠障害などが含まれる (Gringas, 2000) 自閉症者への薬物投与の基本原則は次のようなものである ベースラインの測定と 標的となる症状の同定が行われていること 薬物投与の前 中 後に慎重なモニタリングがなされること 最少量の投与から始め 必要がある場合には 徐々に増量すること ( ゆっくり始め ゆっくり進め ) 適切なインフォームド コンセントが実施されること 特定の薬物の投与のやり方を 介助者と相談すること 残念ながら 上記の基本原則が守られていないという報告が 多くの自閉症患者の子どもを持つ家族からなされている 彼らの共通の懸念は 薬物投与の代替策や補完的な非医学的介入が検討されないこと 及び継続的な経過観察の欠如である こうしたケースはとくに オーストラリアの大都市圏外に住む家族に見られる なお 今日現在において 自閉症者 ( 子ども 大人ともに ) 向けの特定効能を公認された薬物は存在して

2 17 いない (Silove, 2003)( 訳注 :2006 年 10 月にアメリカの FDA がリスペリドンを自閉症小児の自傷や攻撃行 動の治療に使うことを承認している ) 小児精神薬理学研究機関研究機関ネットワーク (RUPP) アメリカ国立精神衛生研究所は 1997 年 5 つの自閉症治療専門の大学付属医療センターに資金提供し それらをリンクした RUPP 自閉症ネットワークを創設した (King & Bostic, 2006) RUPP ネットワークは 自閉症治療に広く用いられている もしくはその薬効を期待されている薬物について その安全性と効能を調査することを目的としており これまでのところ リスペリドンとメチルフェニデートをその調査研究対象に選択している リスペリドンに関する初期の比較試験 (controlled trial) において その対象行為 症状は 社会不適応性 常同行動 攻撃性 自傷 破壊行為とされた RUPP の行ったリスペリドンの比較試験の結果は 2002 年に公表された それは 将来 自閉症者の行動障害に対して リスペリドンが処方される端緒になるかも知れない ( 訳注 : 上記のとおり 2006 年に米国 FDAによって使用が承認された ) McCracken, McGough, Shah (2002) は リスペリドンによって 攻撃性 多動 癇癪 ( かんしゃく ) といった行為 症状がすべて改善されたと結論づけている ただし その副作用として 体重 心拍数 血圧 疲労感 眠気 めまい よだれの増加が挙げられている 錐体外路系症状の判定 ( 例えば 震え ) においては ブラインド比較対照試験を行ったグループ間で有意な差は見られなかったが 錐体外路系副作用の可能性を最小にするための予防措置として リスペリドン投与を中止する場合には投与量をゆっくりと減らすことが提言されている RUPP ネットワークは先ごろ 2 番目の大規模な比較試験であるところの 広汎性発達障害 (PDD) および注意欠陥多動性障害 (ADHD) の特性を併せ持っている子どもを対象とした メチルフェニデートに関する比較試験を完了させている その初期報告においては 薬効は一部に認められるものの すでに報告されている ADHD のみの特性をもつ子どもに対する有効率よりも低いことが指摘されている (King & Bostic, 2006) RUPP ネットワークでは 薬物投与と行動療法の組み合わせに関する追加的な調査も進行させている 自閉症先端研究 治療 (STAART) ネットワーク 2000 年児童保健法の制定以後 米国議会は新たな自閉症研究ネットワークの創設を命じる法律を制定している これによって 米国内の 5 つの研究機関が自閉症先端研究 治療 (STAART) ネットワークプログラムを実践に移している 幾つかの STAART のサイトによれば 薬物療法の対象行為 症状は 子どもの自閉症患者の常同行動 情緒 不安障害となっている 現在 シタロプラム ( 抗鬱剤 ) フルオキセチン ( 抗鬱剤 ) のそれぞれについての研究が並行的に進められている 薬剤の種類 興奮剤 ( 例 : メチルフェニデート 商標名リタリン ) 興奮剤は注意欠如や多動の改善に最も効果の高い薬物であり 自閉症スペクトラム障害患者への投与は増加傾向にある しかしながら 最大 1/3 程度の患者は興奮剤に特異的反応を示すことがあって 多動

3 18 常同行動 情動不安や運動チックなどの症状がむしろ憎悪する場合がある (Di Martine, Melis & Cianchetti, 2004) 定型抗精神病薬定型抗精神病薬は統合失調症の治療薬として開発されたものである このカテゴリーには ハロペリドールやフルフェナジン トランキライザーといった薬物が含まれる これらの薬物は実証的に 自閉症児のあらゆる行動機能をゆるやかに改善するのに効果があるものとされるが 一方で 筋肉硬化 ( ジストニア ) 静止不能 ( アカシジア ) 不随意運動( ジスキネジア ) などの錐体外路運動系への顕著な副作用もある 長期間の投与は 治療不能な遅発性ジストニアの発生させる可能性を高める為 推奨されない 投与を中止する場合もジスキネジアを生じさせないよう 時間をかけて徐々に投与量を減らすべきである 非定型抗精神病薬非定型抗精神病薬は 上記のような定型抗精神病薬がもたらす錐体外路系への副作用を最小化することを目標に 最近 20 年間に開発されたものである このカテゴリーには クロザピン リスペリドン オランザピン ジプラシドン クエチアピンといった薬物が含まれる これらの薬物は 定型抗精神病薬に比較して 錐体外路系への副作用は小さい 子どもに対するリスペリドンの臨床比較対象試験の概略については 前述の RUPP が行った試験結果を参照されたい 成人の自閉症患者に対する臨床比較試験においても 常同行動 攻撃性 癇癪 不安症といった症状のいくらかの減少が報告されている ただし 言語や社会行動における改善は確認されていない 同様の結果はオランザピン クエチアピン ジプラシドンの非盲検試験でも得られている (King & Bostic, 2006) また 5 人の子どもの広汎性発達障害患者に対してアリピプラゾールを投与したところ すべての項目に関して効果が確認され また体重増加の副作用は低いと考えられるという最新の研究結果も報告されている (Stigler, Posey, & McDougle, 2004) 選択的セロトニンセロトニン再取再取り込み阻害剤このカテゴリーに属する薬物は抗鬱剤として開発され 強迫性障害や不安障害に有効であると認められている セロトニン再取り込み阻害剤には 三環系抗鬱剤の塩酸クロミプラミン 混合抗鬱剤のヴェンラファキシン そして選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるフルオキセチン サートラリン パロキセチン フルヴォクサミンそしてシタロプラムなどが含まれる 自閉症の深刻な症状を軽減させるセロトニン再取り込み阻害剤の効用は 自閉症患者の多くに見られるセロトニン異常と 脳内セロトニン合成のパターン変化に関連付けられるものと考えられている Mesibov, et.al. (1997) は クロミプラミンが てんかんの発作閾値を降下させる可能性があるとして 投与には充分な注意が必要であるとの考えを示している 子どもおよび未成年者に対するフルオキセチンの効能の比較試験においては 子どもの広汎性発達障害 (PDD) 患者の常同行動の減少に効果があったとする結果がもたらされている (Hollander, Phillips, & Chaplin, 2005) 一方 子どものPDD 患者を対象とするフルヴォキサミンの比較試験においては かなり効果が限局されただけでなく 顕著な行動活性化の副作用が認められた (Martin, Koenig, & Anderson, 2003) 数人の研究者が 自身の臨床経験上 行動活性化が認められ 同時に躁状態誘発の懸念もあると報告している サートラリン シタロプラム エスチタロプラム ミルタザピンに関する非盲検試験では広汎性発達障害

4 19 (PDD) を持つ子どもに対して 不安障害 攻撃性 儀式的行動 こだわりなどの症状の改善が報告され ている 稀ではあるが 選択的セロトニン再取り込み阻害剤を投与された自閉症スペクトラム患者に 錐体 外路系副作用がみられたとする報告もある (McDougle, Kresch & Posey, 2000) GABA 作動性薬ベンゾジアゼピンは自閉症患者の行動障害を悪化させる可能性があることがよく知られている (Marrosu, Marrosu & Rachel, 1987) 広範性発達障害を持つ子どもおよび未成年者に対して行われたトピラメイトに関する遡及調査においては 注意欠陥 多動性障害に関して顕著な改善が見られた ただし 2 人の患者に認知能力低下が報告されており 比較試験でこの懸念が払拭されることが待たれている グルタミン酸作動作動性薬グルタミン酸の放出を調節する働きを持つラモトリジンについては比較試験が行われている (Belsito, Law, Kirk, Landa, & Zimmerman, 2001) しかし 偽薬との比較で有意な改善は報告されていない D-サイクロセリンに関する単盲検による実験的研究では 10 人の子どもに対して8 週間 D-サイクロセリンを投与したところ 引きこもりや過敏性に関して顕著な改善を見ている (Posey, Kem, & Swiezy, 2004) アマンタジンの比較試験は 限定的な有効性しか報告されていない (King, Wright, & Handen, 2001) ノルアドレナリン作動性作動性薬アトモキセチンの自閉症スペクトラム患者への投与に関する研究結果はこれまでのところ公表されていない 塩酸クロニジンに関する二つの二重盲検比較試験では 自閉症スペクトラム患者に対して 多動 攻撃性 癇癪の症状改善への有効性が報告されている クロニジンの副作用としては 眠気 耐性発現 ( 訳注 : 投与量を徐々に増やさなければ同様の効果が得られなくなること ) 投薬中止の際の高血圧クリーゼのリスクなどがある (Fankhauser, Karamanchi, & German, 1992) コリン作動性薬リヴァスチグミンに関する 3~12 歳の自閉症スペクトル障害を持つ被験者 32 人に対する 12 週間の非盲検試験では 自発的会話および全体的な自閉症の行動障害の改善が報告されている (King & Bostic, 2006) ドネペジル ( コリンエステラーゼ阻害薬のひとつ ) の遡及試験においては 癇癪と多動に対する効果が報告されているが 反復的な独り言や無気力に関しては無効であることが報告されている (Hardan & Handen, 2002) ベータ遮断薬ベータ遮断薬が自閉症患者の不安症や攻撃性を減じる効果については まだ十分研究が行われていないが アテノロールやプロプラノールは すでに自閉症患者の不安症を和らげる目的で一部で使用されている (Mesibov, 1998) オピオイド作動性薬ナルトレキソンナルトレキソンはオピオイド拮抗薬である 自傷行為の際に体内に放出されることが仮定されるオピオイドを抑制することによって 自閉症の症状を軽減することに効果があるのではないか と考えられている

5 20 Sikich (2001) の示唆によれば ナルトレキソンが自閉症の子どもの多動 衝動性のある程度の改善に有効かも知れない というかなり一貫したエビデンスがある しかし他方で 研究結果の再現実験の信頼性には問題があり 成人に対する効果は明確でなかったり 時には否定的なものである Perry and Condillac (2003) は ナルトレキソンの有効性は実証されていないと示唆している 抗けいれんけいれん薬てんかんは 自閉症患者の 3 割にみられ 主に思春期に発症する (Mesibov, 1997) 自閉症状を持つてんかん罹患者にも その他のてんかん罹患者と同じように抗けいれん薬が投与されている 情緒安定剤であるヴァルプロエイトは米国国立精神衛生研究所の主宰で治験が進められている また 同じく情緒安定剤のカルバラマゼピン ( テグレトール ) は てんかん罹患者でない自閉症患者で とくに強い攻撃性の改善に用いられている (Mesibov, 1998) まとめ これまでに述べられてきたべられてきた薬物薬物の大部分大部分についてについて 長期的長期的な効果効果と副作用副作用の可能性可能性をアセスメントアセスメントするために十分十分な調査結果調査結果が不足不足していしていることにることに注意注意すべきであるすべきである 過去過去の比較試験比較試験でのでの被験者被験者の数も 試験結果を一般化一般化するにはするには総じてじて十分十分とはとは言えないえない よりより多くのくの被験者被験者を用いたいた追試追試が喫緊喫緊の課題課題である 薬物療法は 自閉症者の生活の質や進歩を損なう諸症状の治療に 時折一定の役割を果たしうる 薬物によって最も効果が得られやすい症状には 多動 衝動性 攻撃性 不安症 自傷 強迫行動などがある しかし 自閉症の中核的な特性に有効な生物学的治療は 今のところ報告されていない 定型及び非定型の抗精神病薬は 自閉症の多くの症状に対して最も有効性を実証された薬物だと考えられる しかし その潜在的副作用については極めて懸念が多く 長期投与に関しては否定的にならざるを得ない