監修愛知医科大学病院肝胆膵内科准教授角田圭雄先生

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れんまみのしま
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1 監修愛知医科大学病院肝胆膵内科准教授角田圭雄先生

NAFLD/NASH の定義非アルコール性脂肪性肝疾患 (nonalcoholic fatty liver disease:nafld) 明らかな飲酒歴がない脂肪性肝疾患肝細胞に中性脂肪が沈着して肝障害をきたす疾患の総称 NAFLD は一般に非進行性の病態である非アルコール性脂肪肝 (nonalcoholic fatty liver:nafl) と肝硬変

2 NAFLD/NASH の定義非アルコール性脂肪性肝疾患 (nonalcoholic fatty liver disease:nafld) 明らかな飲酒歴がない脂肪性肝疾患肝細胞に中性脂肪が沈着して肝障害をきたす疾患の総称 NAFLD は一般に非進行性の病態である非アルコール性脂肪肝 (nonalcoholic fatty liver:nafl) と肝硬変肝細胞癌に進行しうる非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) からなる明らかな飲酒歴がないとはアルコール量 2g/ 日以下を意味するウイルス性自己免疫性などの慢性肝疾患を除外するメタボリックシンドローム肥満糖尿病脂質異常症高血圧高尿酸血症睡眠時無呼吸症候群などはリスクファクターである非アルコール性脂肪性肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis:nash) 肝組織で診断され脂肪変性に壊死炎症や線維化を伴う脂肪肝炎 (steatohepatitis) を呈する診断には肝生検が必須であり細胞の脂肪化 (steatosis) 炎症細胞浸潤 (inflammation) 風船様肝細胞 (ballooning hepatocyte) 線維化 (fibrosis) に着目して行う出典 : NASH NAFLD の診療ガイド 215 日本肝臓学会編日消誌,111,25-34,214

3 NAFLD/NASH の予後 NAFLD NAFL は病態が進行することは稀で病的意義は少ない心血管イベントと肝疾患の死亡リスクが地域住民に比べ高く生命予後が低下する NASH 線維化をほとんど認めない症例から肝硬変まで幅広い予後は線維化の進行度で決まる NAFLDの1~2% がNASHで治療介入がない場合は5~1 年で5~2% の症例が肝硬変に進行する NAFLD NASH 肝硬変自覚症状がないことが多い NAFL NASH 1~2% NASH 肝硬変 5~2% NASH 診断時の 1~2% は肝硬変である肝硬変を疑う所見は高齢者高度肥満 2 型糖尿病 AST/ALT 比が 1 以上血小板数低値線維化マーカーの上昇肝機能低下 5~1 年後日本肝臓学会編, NASH NAFLD の診療ガイド 215, 文光堂, 26, 215 出典 : NASH NAFLDの診療ガイド215 日本肝臓学会編

4 非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) 線維化進展症例の拾い上げの重要性従来肝癌の主因であった肝炎ウイルスの制御に伴って飲酒や肥満糖尿病などの生活習慣に関連する肝癌 ( 代謝関連肝癌 ) が増加しているメタボリック症候群の肝臓での表現型とされ NAFLD の 1~2% に非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) が存在し NASH の中でも線維化進展例は発癌のリスクが高い今後多くの NAFLD 症例から NASH 線維化進展例を効率的に拾い上げ糖尿病などの生活習慣病の厳重な管理と肝がんのサーベイランスが重要となる出典 : 京府医大誌,124(2), ,215

5 NAFLD における線維化指標論文一覧血小板数 Yoneda M et al. J Gastroenterol,46,13-136,211 Mac-2bp(Mac-2 binding protein) Kamada Y et al. Hepatology Communications,1,78-791,217 NAFIC スコア Sumida Y et al. J Gastroentrol,46, ,211 FIB-4 index Sumida Y et al. BMC Gastroenterol,12,2,212

6 NAFLD における線維化指標 ( 血小板数 ) 目的 NAFLD における肝線維化の予測因子として血小板数の臨床的有用性を検討する対象 22 年 ~28 年に国内 9 施設で肝生検を行い NAFL NASH と診断した 1,48 名方法レトロスペクティブに血液検査データと線維化に関係する因子を検討した評価主要評価項目 : 線維化と血液検査データの相関副次評価項目 : 線維化の感度および特異度分析主要評価項目 (x1 4 /μl) Kruskal-Wallis <.1 副次評価項目 Stage4( 肝硬変 ) 1.8 血小板数感度 Stage (n=216) Stage 1 (n=334) Stage 2 (n=27) 線維化ステージ出典 :Yoneda M et al. J Gastroenterol,46,13-136,211 Stage 3 (n=187) Stage 4 (n=41) 特異度 Kruskal-Wallis 検定 Yoneda M, et al.:j Gastroenterol, 46, 133, 211 Yoneda M, et al.:j Gastroenterol, 46, 134, 211 ROC 解析線維化の進展に伴い血小板数は徐々に減少したまた Stage4 の AUROC は.918 カットオフ値は 15.3 万 /μl 感度 8.5% 特異度 88.8% であり肝硬変診断の有用な指標である

7 Mac-2bp NAFLD における線維化指標 (Mac-2bp) 目的 NAFLD における Mac-2bp の臨床的有用性を検討する対象 22 年 ~213 年に国内 5 施設で肝生検を行い NAFL NASH と診断した 51 名方法コホート研究により Mac-2bp と線維化および NASH 診断能を検討した評価主要評価項目 :Mac-2bp と線維化の相関副次評価項目 :NASH 診断の Mac-2bp 感度および特異度分析主要評価項目 (μg/ml) 例数 P<.1 FL (+) FL (-) F F1 F2 F3 F4 Stage 健康診断を受けた患者 P<.1 P<.1 P<.1 P<.5 N.S. 生検により NAFLD と確定診断された患者副次評価項目感度 NASH 診断 AUROC.816 感度 7.% 特異度 81.5 カットオフ値 1.8μg/mL 特異度 Wilcoxon 検定 Kamada Y, et al.:hepatol Commun, 1, 785, 217 ROC 解析 Kamada Y, et al.:hepatol Commun, 1, 785, 217 線維化の進展に伴い Mac-2bp は徐々に増加したまた NASH 診断の AUROC は.816 カットオフ値は 1.8μg/mL 感度 7.% 特異度 81.5% であり NASH 診断に有用な指標である出典 :Kamada Y et al. Hepatology Communications,1,78-791,217

NAFLD における線維化指標 (NAFIC スコア ) 目的 NAFLD から NASH を判定するため臨床検査値や生化学検査値を用いた非侵襲的なスコアリングシステムを検討する対象 22 年 ~28 年に市立奈良病院で肝生検を行い NAFL NASH と診断した 177 名方法レトロスペクティブに NASH 診断の予測について多変量解析を用いて因子を検討し

8 NAFLD における線維化指標 (NAFIC スコア ) 目的 NAFLD から NASH を判定するため臨床検査値や生化学検査値を用いた非侵襲的なスコアリングシステムを検討する対象 22 年 ~28 年に市立奈良病院で肝生検を行い NAFL NASH と診断した 177 名方法レトロスペクティブに NASH 診断の予測について多変量解析を用いて因子を検討し抽出された因子をスコア化しスコアリングシステムを算出したまた 22 年 ~28 年に国内 8 施設で肝生検を行い NAFLD と診断した 442 名の妥当性確認を行った評価主要評価項目 :NAFIC スコアと線維化の相関副次評価項目 :NASH 判定および線維化進展の感度および特異度分析主要評価項目患者の割合 (%) NAFIC NAFIC 1 NAFIC 2 NAFIC 3 NAFIC 4 副次評価項目感度推定グループ non-nash (n=79) NASH (n=98) NASH stage-1 (n=47) NASH stage2 (n=29) NASH stage3 (n=18) NASH stage4 (n=4).2 NAFIC(NASH ferritin IRI Ⅳ 型 collagen7s) 1 点 : フェリチン 3ng/mL( 男性 ) 2 ng/ml( 女性 ) 1 点 :IRI 1μU/mL 2 点 :Ⅳ 型コラーゲン 7S 5.ng/mL 上記項目の合計点数を算出 (~4 点の 5 段階 ) 線維化の進展に伴い NAFIC スコアが高値の割合が増加したまた NASH 予測の AUROC は.851 F2 の AUROC は.835 F3 の AUROC は.856 であり NAFIC スコアは NASH 判定に有用な指標である出典 :Sumida Y et al. J Gastroentrol,46, ,211 Sumida Y, et al.:j Gastroenterol, 46, 261, 211 ROC 解析特異度 NASH stage2 stage3 Sumida Y, et al.:j Gastroenterol, 46, 262, 211

9 NAFLD における線維化指標 (FIB-4 index) 目的 NAFLD における線維化進展につき FIB-4 index の有用性を検討する対象 22 年 ~28 年に国内 9 施設で肝生検を行い NAFL NASH と診断した 576 名方法コホート研究により FIB-4 index とその他の線維化指標につき線維化判定を検討した評価主要評価項目 :FIB-4 index とその他の線維化指標の感度および特異度分析主要評価項目線維化指標 AUROC カットオフ値感度特異度 PPV NPV (%) (%) (%) (%) FIB4 index AST/ALT ratio(aar) AST to platelet ratio index (APRI) Age-platelet index(ap index) NAFLD fibrosis score BARD score N score AUROC: ROC 曲線下面積 (area under the receiver operating characteristics curve); PPV: 陽性的中率 (positive predictive value); NPV: 陰性的中率 (negative predictive value) ROC 解析 Sumida Y, et al.:bmc Gastroenterol, 12:2, 5, 212 NAFLD における線維化進展例 (F3/4) を判定する線維化指標のうち AUROC は FIB-4 index が.871 と高くまた 1.45 未満で感度 9% 特異度 64% 陰性適中率 (NPV)98% であったしたがって FIB-4 index 1.45 以上は線維化進展例の判定に有用である出典 :Sumida Y et al. BMC Gastroenterol,12,2,212

10 NAFLD 線維化進展例の予後線維化進展例 (F3/4) は発がんリスク Sumida Y et al. Hepatology Research,45, ,215 FIB-4 index 1.45 以上は発がんリスク Kim GA et al. Journal of Hepatology,68,14-146,218

NAFLD の線維化進展例は発がんリスク目的 NAFLD の発がんリスク因子を検討する対象 1999 年 ~213 年に肝生検を行い NAFLD312 名中 NASH と診断した 176 名方法レトロスペクティブコホート研究により発がんのリスク因子を多変量解析を用いて検討し Kaplan-meier 法により生存曲線を検討した評価主要評価項目 :NAFLD の発がん率主要評価項目

11 NAFLD の線維化進展例は発がんリスク目的 NAFLD の発がんリスク因子を検討する対象 1999 年 ~213 年に肝生検を行い NAFLD312 名中 NASH と診断した 176 名方法レトロスペクティブコホート研究により発がんのリスク因子を多変量解析を用いて検討し Kaplan-meier 法により生存曲線を検討した評価主要評価項目 :NAFLD の発がん率主要評価項目累積肝発がん率 (%) ロジスティック解析年発がんに関する多変量解析結果 NAFLD における発がんは全例 NASH(6 例 ) であった NASH の累積発がん率は線維化進展例 (F3-4) が有意に高値であったまた発がんに関する多変量解析の結果線維化が唯一の独立した因子であった出典 :Sumida Y et al. Hepatology Research,45, ,215 (%) F1-2(n=134) n 数 HR(95%CI) p 値 F3-4(n=42) 線維化 F3-4/F-2 42/ ( ).12 Cox 比例ハザード回帰分析 n=176 累積肝発がん率 P< 年 Sumida Y, et al.:hepatol Res, 45, 732, 215 ロジスティック解析 Sumida Y, et al.:hepatol Res, 45, 732, 215 Seko Y, et al.:hepatol Res, 45, 732, 215 より作表

12 NAFLD の FIB-4 index 1.45 以上は発がんリスク目的 NAFLD と発がんリスクを検討する対象 24 年 ~25 年に超音波を用いて NAFLD を診断した 8,721 名方法観察研究により発がん率や線維化指標を用いて発がんリスクにつき多変量解析を用いて検討した評価主要評価項目 :NAFLD の発がん率線維化指標と発がん率主要評価項目発がんに関する多変量解析結果 n 数 HR (95%CI) p 値全体 8, ( ).8 FIB-4 index 1.45 以上 /1.45 未満 1,714/ 7, ( ).1 Cox 比例ハザード回帰分析 Kim GA, et al.:j Hepatol, 68, 144, 218 より作表性差に関係なく肝がんの発がんリスクのハザード比はであり FIB-4 index 1.45 以上は 1.45 未満と比較し発がんリスクのハザード比はであった出典 :Kim GA et al. Journal of Hepatology,68,14-146,218

NASHからの肝疾患関連死を減少させることが重要である脂肪肝と思って放っておいたら知らない間に肝硬変肝細胞癌なんてことにならないために

13 専門医へ紹介するポイント監修医コメント肥満や糖尿病の増加に伴い今後 NASHや糖尿病を背景とした代謝関連肝癌が増加することが懸念される NASH 診断は肝生検が必須ではあるが非侵襲的スコアリングシステムや画像診断を用いて線維化進展例を拾い上げ肝細胞癌の厳重なサーベイランスを行い NASHからの肝疾患関連死を減少させることが重要である脂肪肝と思って放っておいたら知らない間に肝硬変肝細胞癌なんてことにならないために非侵襲的スコアリングシステムを用いスクリーニングを行い FIB-4 index 1.45 以上の場合は専門医へ紹介をお勧めします監修 : 愛知医科大学病院肝胆膵内科准教授角田圭雄先生

日本内科学会雑誌第105巻第1号

日本内科学会雑誌第105巻第1号トピックス診断の進め方 : 専門医への紹介のポイント要旨患者数のさらなる増加が予想される非アルコール性脂肪性肝疾患 (non-alcoholic fatty liver disease:nafld) 患者の中から治療が必要な非アルコール性脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis:nash) や肝線維化進展症例を見つけ出すのは容易ではない. 肝臓の組織診断がNASH

監修 愛知医科大学病院 肝胆膵内科 准教授 角田圭雄先生

監修愛知医科大学病院肝胆膵内科准教授角田圭雄先生