Drug absorpion ---- wha is i? 1 s adminisraion Cp Subjec A Subjec B Cp Low bioavailabily? --- high clearance? --- low absorpion? --- low absorpion? --

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ふじよしたかぎ
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1 第 1 回ファーマコメトリクス研究会教育講演医薬品開発における in viro-in in vivo correlaion (IVIVC) の意義 Significance of In Viro-In Vivo Correlaion (IVIVC) for Drug Developmen 昭和大学薬学部薬物動態学教室佐藤均 Hioshi Sao, Ph.D. Deparmen of Clinical and Molecular Pharmacokineics/Pharmacodynamics, Faculy of Pharmaceuical Sciences, Showa Universiy, Tokyo, Japan

2 Drug absorpion ---- wha is i? 1 s adminisraion Cp Subjec A Subjec B Cp Low bioavailabily? --- high clearance? --- low absorpion? --- low absorpion? --- low GER? Time Time 2 nd adminisraion Cp Cp Time Time

3 薬物投与パターン体内動態モデル急速静注 Bolus injecion inpu rae D X Vd C kel 静脈内定速注入投与速度 = k k 次速度経口投与 inpu rae ime ime X 1 V 1 C k 12 k 21 X 2 (V 2 ) kel 血中濃度 C=???? 投与速度 = ka Xa 1 次速度 inpu rae kafde ka X 1 V 1 C kel ime X 3 (V 3 ) X 2 (V 2 )

4 薬物吸収評価のモデル非依存解析 : デコンボリューション法 θ θ θ d G F Cp ) ( ) ( ) ( 静脈内投与時の血漿中濃度推移を投与量で割って得た単位量パルス投与後の推移の関数を G() と表すある吸収速度 F() で投与された時の血漿中濃度推移 Cp() は以下の式で表せる Cp(),G() が測定されているとき F() を算出することをデコンボリューションと呼ぶ Cp(),G() をそれぞれ出力関数入力関数 F() を重み関数と呼ぶ各関数 F, G, Cp のラプラス変換を f, g, c とすると次式が成り立つ g f c この性質を利用し各種動態解析に応用できる Cp() の関数を Δ 毎に分割し F 値は ~ 1 間で F 1 1 ~ 2 間で F 2 i-1 ~ i 間で F i で表し区間毎で一定とする i k k i k k k d G F Cp 1 1 ) ( θ θ F 値を AUC を用いて逐次計算していく ) ( ) ( ) ( AUC F AUC F AUC F Cp AUC F AUC F Cp AUC F Cp

5 5 Cp( ) F( θ) G( θ ) dθ F AUCpo AUCiv 1 1 F F( ) d 4.8 血漿中濃度静注 2 層錠速放錠 F 層錠速放時間デコンボリューションデコンボリューション解析例吸収速度時間 F() 2 層錠速放 2 層錠 :MAT=2.1h 速放錠 :MAT=.53h 時間モーメント法では動態特性の全体像として取られるがデコンボリューション法では時間推移として捉えることができる

6 背景 FDA は近年の Scale Up and Posapproval Changes (SUPAC) ガイダンスにおいて限定した範囲では溶出試験のみで製剤処方変更前後の製剤間の生物学的同等性試験を保証することができるとした 26 年我が国では一部の先発品の製剤処方変更時において臨床試験を行わずに溶出試験のみで同等性を評価することが可能となったしかし後発品は製剤処方条件が異なることから溶出試験のみでの評価は認められていない

7 内容現在薬剤溶出データから実際の血中濃度推移を予測する方法論として In viro-in vivo 相関手法 (IVIVC) が提唱されている IVIVC が行える場合生物学的同等性 (BE) 試験の成功確率が高まるため後発医薬品の開発費の抑制につながると考えられるそこで本研究は溶出試験変動が血中濃度に及ぼす影響を検討しどのような薬物で IVIVC を用いた薬物体内動態予測が可能かについて検討を行う

8 溶出試験

9 溶出試験

10 生物学的同等性試験に対する考え方米国日本薬剤分類現行ガイドライン ( 米国 ) 将来のガイドライン変更の可能性 ( 米国 ) 日本要求事項ヒト試験免除要求事項ヒト試験免除ヒト試験免除溶出性 - 高膜透過性 - 高速溶出可速溶出性可不可溶出性 - 低膜透過性 - 高不可速溶出性 (PH 6.8) 可不可溶出性 - 高膜透過性 - 低不可 15 分で 85% 以上溶出可不可溶出性 - 低膜透過性 - 低不可不可不可 IVIVC 構築によるヒト動態試験の免除

11 試験製剤の溶出データからの血中濃度予測標準製剤血中濃度 (p.o) 及び溶出試験のデータを用いて In viro と In vivo のデータを相関させる試験製剤溶出試験のデータに対して標準製剤で得られた相関を適用することによって血中濃度を予測する

12 標準製剤の溶出データからの試験製剤の血中濃度予測標準製剤 (Ref formulaion) 試験製剤 (Tes formulaion) 血中濃度血中濃度パターン In vivo (i.v) viro 溶出率血中濃度溶出パターン In viro-in vivo correlaion In vivo (p.o) 溶出パターン吸収率 In viro-in vivo correlaion 溶出率 IVIVC 吸収率溶出率 IVIVC 血中濃度

13 IVIVC 構築に用いるモデル式 Fabs=AbsScale Diss(T) T=Tscale Tvivo Fabs: 累積吸収率 F viro=diss(t) AbsScale Tscale Fvivo=Fabs T

14 IVIVC 構築に用いるモデル式の検討 Tscale F viro=diss(t) AbsScale Fvivo=Fabs 既存のモデル式 A Fabs=AbsScale Diss(T) T=Tscale Tvivo Fabs: 累積吸収率 Tscale T F viro=diss(t) AbsScale Fvivo=Fabs T 新たに構築したモデル式 B Fabs=AbsScale Diss(T) T=Tscale Tvivo b b = 時間変換の非線形因子モデル式 B の方が A よりも適している例が多い

15 IVIVC Tools: Levy Plo Takes wo ses of X,Y daa and plos X 1 vs. X 2 a maching values of Y 1 =Y 2 Rsq=.5371 slope= % 4% 1% 1% 1% 2%3% 5% 3% 4% 2% 6% 1% 7% 5% 3% 8% 85% 4% 6% 2% TViro(h) 7% 5% 3% 8% 85% 6% 85% 8% 7% 85% 8% 7% 6% 5% 4% %Abs vs %Diss Fas %Abs vs %Diss Med %Abs vs %Diss Med2 %Abs vs %Diss Slow Line of Uniy Regression

16 IVIVC が失敗する原因のひとつ溶出曲線の立ち上がりのポイント数が少ない B=siberan Obs erved Prediced Time 現在の溶出試験では溶出率が 85% 以上となるポイントが重要でありそれ以前のポイントや立ち上がりの溶出パターンは重要視されていないどの経路で 1% のポイントに至ったか分からない

17 薬物の吸収過程における律速性 - 溶出過程 or 膜透過過程 - Table or Capsule 溶出可溶化 Liquid or emulsion 吸収 ( 膜透過 ) Sysemic blood PK 試験同等 PK 試験非同等溶出試験同等予測可能溶出条件不適 ( 過大溶出 or 過小溶出 ) PK の例数少なすぎ溶出試験非同等 Class I, II : 溶出条件不適 Class III, IV : 膜透過律速同方向の乖離 : 予測可能逆方向の乖離 : 溶出条件不適 ( 過大溶出 or 過小溶出 ) AUC の変化吸収部位の問題? 従来の IVIVC 計算ソフトウェアで対応可能か?

18 SAAM II modelling for he membrane permeabiliy-limied absorpion, which is no sensiive o drug dissoluion

19 The case of a low-membrane permeabiliy and relaively high dissoluion, which is no sensiive o drug dissoluion ka=.4 kd=.8 ka=.4 kd=1.6 IVIVC predicion of a es drug which shows faser in viro dissoluion AUC is prediced o be higher han a reference drug, bu i is no he realiy!

20 薬物の吸収過程における律速性 - 溶出過程 or 膜透過過程 - Table or Capsule 溶出可溶化 Liquid or emulsion 吸収 ( 膜透過 ) Sysemic blood PK 試験同等 PK 試験非同等溶出試験同等予測可能溶出条件不適 ( 過大溶出 or 過小溶出 ) PK の例数少なすぎ溶出試験非同等 Class I, II : 溶出条件不適 Class III, IV : 膜透過律速同方向の乖離 : 予測可能逆方向の乖離 : 溶出条件不適 ( 過大溶出 or 過小溶出 ) AUC の変化吸収部位の問題?

21 方法データ収集標準製剤および試験製剤の溶出試験データ標準製剤および試験製剤の平均血中濃度データ WinNonlin-IVIVC Toolki を用いた deconvoluion & convoluion analysis SAAMⅡ を用いた model-based simulaion & opimizaion

22 溶出試験データ溶出率 (%) 時間 ( 分 ) 標準製剤試験製剤 (Cap1) カプセル 1 では試験製剤の方が MDT が約 3 倍大きい ph %PS, 毎分 5 回転の試験製剤および標準製剤の溶出率時間曲線溶出率 (%) 時間 ( 分 ) 標準製剤試験製剤 (Cap2) カプセル 2 では試験製剤の方が MDT が約 1.3 倍大きい ph %PS, 毎分 5 回転の試験製剤および標準製剤の溶出率時間曲線

23 平均血中濃度データ Tile Tile 濃度 (ng/ml) 標準製剤試験製剤濃度 (ng/ml) 標準製剤試験製剤時間 (hours) 時間 (hours) (Cap1 絶食予試験 ) (Cap2 絶食予試験 ) Tile Tile 濃度 (ng/ml) 標準製剤試験製剤濃度 (ng/ml) 標準製剤試験製剤時間 (hours) 時間 (hours) (Cap2 食後予試験 ) (Cap2 食後本試験 )

24 血中薬物濃度推移に及ぼす食餌の影響 1. 胃内容排出時間 (GET) が延長する吸収のラグタイムが生じる 2. 食餌成分と薬剤との相互作用が起こり得る 3. 食事成分および分泌された胆汁酸により溶解されにくい薬の溶解が促進する 4. 食事成分により胃内のpHが上昇して溶解性が増加する

26 Predicion of plasma concenraion profiles using he convenional IVIVC mehod of deconvoluion & convoluion 標準製剤 ( 実測値 ) 3 標準製剤 ( 実測値 ) 3 試験製剤 ( 実測値 ) 25 試験製剤 ( 実測値 ) Cp(ng/ml) 25 2 標準製剤 (IVIVC) 試験製剤 (IVIVC) Cp(ng/ml) 2 15 標準製剤 (IVIVC) 試験製剤 (IVIVC) 時間 (hr) 時間 (hr) (Cap1 絶食予試験 ) (Cap2 食後本試験 )

27 IVIVC モデルの構築に影響する要因吸収の時間遅れ消化管液の体積粘度攪拌状態膜透過性律速の吸収吸収過程の非線形性特定の吸収部位腸管循環胆汁酸 ( 界面活性剤 ) の影響トランスポーターの影響バイオアベイラビリティ Mechanism based-modeling の必要性!

28 薬物の溶出過程を表す数式またはモデル時間の陽関数として Hill equaion y( ) Finf MDT b b b Weibull equaion y( ) Finf (1 exp( / MDT ) b ) 微分方程式の数値解として 1-order, insaneous dissuluion model solid kd liquid 1-order, ransfer dissoluion model solid k k k liquid

29 Simulaion of an In Viro Drug Dissoluion 1 In Viro Dissoluion (%) C (Hill) C (1order) Cs obs C (Weibull) C (ransfer) Time (hr)

30 Simulaion of an In Viro Drug Dissoluion 1 In Viro Dissoluion (%) Time (hr) C (Hill) C (1order) Cs obs C (Weibull) C (ransfer)

31 ( 国立衛研四方田先生作成 )

32 薬剤の吸収過程 Duodenum loop Jejunum loop Ileum loop Colon loop

33 薬物溶出吸収モデル somach inesines Dose kg1 Delay kg2 kg2 solid Transfer kd1 delay dissoluion delay kd2 delay kd2 delay kd2 model kg1 Delay kg2 kg2 liquid Cp ka1 ka2 sampling ka3 ke

34 Plasma concenraion profiles and simulaion using he opimized parameer ses in a dissoluion-absorpion model Cp(ng/ml) Ref formulaion (observed) Tes formulaion (observed) Ref formulaion (prediced) Tes formulaion (prediced) Cp(ng/ml) Ref formulaion (observed) Tes formulaion (observed) Ref formulaion (prediced) Tes formulaion (prediced) 時間 (hr) 時間 (hr) (Cap1 絶食予試験 ) (Cap2 食後本試験 )

35 Conclusion When here is a complexiy of predicing he oral drug-concenraion profile, we need o implemen a mechanism-based model which incorporaes gasric empying rae, sie- dependen ph difference, sie-limied absorpion, bile acid-enhanced absorpion, permeabiliy-limied limied absorpion, ec.

ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK の生物学的同等性試験バイオアベイラビリティの比較辰巳化学株式会社はじめにピルジカイニド塩酸塩水和物は Vaughan Williams らの分類のクラスⅠCに属し心筋の Na チャンネル抑制作用により抗不整脈作用を示すまた消化管から速やかに

ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK の生物学的同等性試験バイオアベイラビリティの比較辰巳化学株式会社はじめにピルジカイニド塩酸塩水和物は Vaughan Williams らの分類のクラスⅠCに属し心筋の Na チャンネル抑制作用により抗不整脈作用を示すまた消化管から速やかに吸収され体内でもほとんど代謝を受けない頻脈性不整脈 ( 心室性 ) に優れた有効性をもつ不整脈治療剤である