5.1.2 デノスマブの用量選択の評価 その他の疾患でのデノスマブの安全性 骨粗鬆症患者 がん患者 腎機能障害患者での安全性解析 外因性要因 薬物相互作用

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1 目次 1. 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 デノスマブの臨床開発計画の概要 骨巨細胞腫を対象とした臨床開発 骨巨細胞腫以外の疾患を対象とした臨床開発 安全性評価計画の概要 試験結果の要約 全般的な曝露状況 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 被験者の内訳 人口統計学的及び基準値の特性 有害事象 有害事象の解析 比較的よく見られる有害事象 死亡 その他の重篤な有害事象 その他の重要な有害事象 治験薬の投与中止又は試験中止に至った有害事象 重要な有害事象 器官別又は症候群別有害事象の解析 長期曝露の安全性 骨巨細胞腫を対象とした臨床試験 日安全性アップデート 個別有害事象の文章による説明 臨床検査値の評価 アルブミン補正血清カルシウム値 リン 抗デノスマブ抗体形成 その他の全臨床検査パラメータ バイタルサイン 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 バイタルサイン 心電図評価 特別な患者集団及び状況下における安全性 内因性要因 部分集団解析の安全性の結果

2 5.1.2 デノスマブの用量選択の評価 その他の疾患でのデノスマブの安全性 骨粗鬆症患者 がん患者 腎機能障害患者での安全性解析 外因性要因 薬物相互作用 妊娠及び授乳時の使用 過量投与 薬物乱用 離脱症状及び反跳現象 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 市販後データ 付録

3 略語一覧 略語略していない表現 ( 英 ) 略していない表現 ( 日 ) CDS core data sheet 企業中核データシート CSR clinical study report 治験総括報告書 CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Effects 有害事象共通用語規準 CYP cytochrome p450 enzyme チトクローム P450 GCTB giant cell tumor of bone 骨巨細胞腫 ICH MedDRA International Conference on Harmonisation Medical Dictionary for Regulatory Activities 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 ICH 国際医薬用語集 NCI National Cancer Institute 米国国立がん研究所 ONJ osteonecrosis of the jaw 顎骨壊死 OPG osteoprotegerin オステオプロテゲリン PSUR periodic safety update report 定期的安全性最新報告 Q6M every 6 months 6 ヵ月に 1 回 Q4W every 4 weeks 4 週に 1 回 RANKL RANK ligand RANK リガンド SMQ standard MedDRA query MedDRA 標準検索式 SRE skeletal-related event(s) 骨関連事象 3

4 1. 医薬品への曝露骨巨細胞腫 (giant cell tumor of bone: GCTB) は 増殖が速いまれな原発性骨腫瘍である 男性に比べ女性に好発し 通常 骨格が成熟した 20~50 歳の成人に発症する (Zheng et al, 2001) 米国 欧州連合 (EU) カナダ及びオーストラリアで新たに診断される症例数は それぞれ毎年約 800 名 800 名 80 名 及び 30 名である 国内における発症報告数は 1972 年 ~2003 年で 2126 名 ( 電子化集計前 ) 2006 年 ~2008 年で 415 名 ( 電子化集計 ) であり 1972 年 ~2008 年 (2004 年及び 2005 年を除く ) で合計 2541 名が報告されている 2008 年の報告は単年で 142 名であった ( 全国骨腫瘍登録一覧表, 2008) GCTB の臨床像は一般に偏心性の溶骨性病変であり 通常は長骨骨端に認められ 病変の約 50% は膝部位に発症する (Szendroi et al, 2003 Szendroi, 2004) 根治療法は外科的手術であるが 約 10~75% の患者が切除後に再発を来す (Malawer et al, 2008) GCTBの治療薬として現在承認されている医薬品はない ビスフォスフォネートや放射線療法などが使用されているが 安定した治療効果は報告されていない 再発病変の治療では 根治的切除が繰り返されることが多い (Szendroi, 2004) 切断又は罹患関節の切除を伴う手術の施行により 生活の質の低下 持続的な骨喪失 及び二次性関節炎に至ることがある 無治療のまま放置した場合や十分な治療成績が得られなかった場合は GCTB が進行して骨喪失及び骨痛を来し 時には死に至る GCTB は RANKを発現しており その増殖は RANKリガンド (RANK ligand: RANKL) に依存している (Szendroi et al, 2003) デノスマブは RANKLに結合してその活性を中和するヒト型モノクローナル IgG2 抗体であり RANKの活性化を阻害し 破骨細胞の形成 機能 及び生存を抑制する GCTB 患者では デノスマブによる RANKLの阻害により 破骨細胞 腫瘍関連巨細胞が消失し 骨吸収及び病勢の進行が抑制される ( 試験 及び AMG162-B-J201) 1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 デノスマブの臨床開発計画の概要 骨巨細胞腫を対象とした臨床開発アムジェン社は GCTB 被験者 304 名 ( 合計 ) を対象とした 2つの国際共同第 II 相試験を実施した このうち試験 には 被験者 37 名が組み入れられた 進行中の試験 では データカットオフ日 (2011 年 3 月 25 日 ) の時点で被験者 281 名 (14 名は試験 から移行 ) の安全性データが得られている さらに 本邦では第一三共株式会社が試験 AMG162-B-J201を実施しており 12ヵ月カットオフ解析のデータカットオフ日 (20 年月日 ) 時点で被験者 17 名の安全性データが得られている 試験 ( 外国第 II 相臨床試験 ) 試験 は 再発又は切除不能な GCTB の成人患者を対象とした非盲検 単一群 第 II 相試験であり 病理組織学的検査 ( 巨細胞の消失 ) 又は画像検査 ( 標的病変の進行を示す所見なし ) によりデノスマブ投与の抗腫瘍効果を評価することと GCTB 患者におけるデノスマ 4

5 ブの安全性を評価することを目的とした 本試験では デノスマブ 120 mg の 4 週間に 1 回 (Q4W) 皮下投与に 第 8 日及び第 15 日の 120 mg 負荷投与を加えた投与スケジュールとした デノスマブ投与は 腫瘍の完全切除 病勢の進行 治験責任医師又は治験依頼者による中止の判断 被験者による中止の申し出 ビスフォスフォネート製剤 カルシトニンもしくはインターフェロン α-2a 投与 又は試験 への移行のいずれかに至るまで継続した ただし デノスマブ投与が有効であった被験者には 再発した場合などにデノスマブの再投与を可能とした デノスマブの最終投与後の安全性データは 6 ヵ月ごとに最長 2 年間収集した 本モジュールでは 試験 に組み入れられた被験者 37 名の安全性データを示す 試験 の主要解析 ( 最初の被験者の組み入れ日 [2006 年 7 月日 ] から主要解析のデータカットオフ日 [20 年月日 ] まで ) の結果は主要解析の治験総括報告書にまとめ 最終解析 ( 主要解析データカットオフ日以降の最長 2 年間の安全性追跡調査データを含む ) の結果は最終解析の治験総括報告書にまとめた 両治験総括報告書は本承認申請資料に含めた 試験 ( 外国第 II 相臨床試験 ) 試験 は 成人及び骨格が成熟した未成年 (18 歳未満 ) の GCTB 患者を対象とした進行中の非盲検 単一群 第 II 相試験であり デノスマブの安全性 並びに治験責任医師が判定した抗腫瘍効果を評価するためにデザインされた 試験 と同様に デノスマブ 120 mg Q4W の皮下投与に 第 8 日及び第 15 日の 120 mg 負荷投与を加えた投与スケジュールとした 本試験には 以下の 3つのコホートを組み入れた : コホート 1: 切除不能な GCTB 患者 ( 例 : 仙骨又は脊椎の GCTB あるいは肺転移などの多発性病巣を有する患者 ) コホート 2: 切除可能な GCTB を有し 重度の後遺症を残す手術 ( 例 : 関節切除 手足の切断 又は片側骨盤切断 ) の実施が試験中に予定されている患者 コホート 3: 試験 から移行した被験者コホート 2では デノスマブ投与の抗腫瘍効果及び安全性に加え 手術の種類及び実施の有無を集計し 手術可能な被験者に対するデノスマブの有効性を評価した 試験 に参加した 3 名は 治験薬投与中止後 5~20ヵ月で再発を来したため その後 試験 に組み入れられた この 3 名は コホート 3 ではなくコホート 1 に組み入れられた コホート 1の被験者には 臨床的有益性が認められる限り デノスマブ 120 mg の Q4W 投与を継続した コホート 2の被験者には 腫瘍の完全切除後 6 回までデノスマブ投与を継続した 試験 からコホート 3に移行し かつ移行時にデノスマブ投与を受けていた被験者には 移行時の Q4W スケジュールに従ってデノスマブ 120 mg の皮下投与を継続した 試験 の安全性追跡調査から移行した被験者については 試験 で安全性追跡調査を継続し 試験 の試験終了時の来院から最長 2 年間にわたり追跡されている 本モジュールでは 試験 に組み入れられた 281 名の安全性データを示す あらかじめ計画した第 3 回中間解析の結果 ( カットオフ日 [2011 年 3 月 25 日 ] までのデータを含む ) 5

6 を治験総括報告書にまとめ 本承認申請資料に含めた 試験 AMG162-B-J201 試験 AMG162-B-J201は 成人及び骨格が成熟した未成年 (20 歳未満 ) の GCTB 患者を対象とした進行中の非盲検 単一群 第 II 相試験であり デノスマブの客観的抗腫瘍効果のプロスペクティブな評価 並びに薬物動態及び安全性の評価を目的とした 試験 及び と同様 デノスマブ 120 mg Q4W の皮下投与に 第 8 日及び第 15 日の 120 mg 負荷投与を加えた投与スケジュールとした 切除可能な被験者には 腫瘍の完全切除後 6 回までデノスマブ投与を継続した 他のすべての被験者では 病勢の進行の確認 治験責任医師又は治験依頼者による中止の判断 被験者による中止の申し出 治験責任医師による臨床的有益性なしの判断 あるいは併用禁止療法の実施のいずれかに至るまでデノスマブ投与を継続した ただし デノスマブ投与が有効であった被験者には 再発した場合などにデノスマブの再投与を可能とした 本モジュールでは 試験 AMG162-B-J201に組み入れられた 17 名の安全性データを示す あらかじめ計画した 6ヵ月カットオフ解析の結果 ( カットオフ日 [20 年月日 ]) 及び 12 ヵ月カットオフ解析の結果 ( カットオフ日 [20 年月日 ]) を治験総括報告書にまとめ 本承認申請資料に含めた 骨巨細胞腫以外の疾患を対象とした臨床開発デノスマブ (120 mg Q4W 皮下投与 ) は XGEVA の販売名で preventing or reducing the risk of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumorsを効能 効果として 欧米を含めた世界各国で広く承認されている 日本ではランマークの販売名で 多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変を効能 効果として承認されている 骨転移を有する進行がん患者を対象としたデノスマブの承認申請の妥当性は 主として 3つの国際共同 無作為化 二重盲検 実薬対照 ピボタル第 III 相臨床試験により示されており デノスマブ投与を受けた 2841 名及びゾレドロン酸投与を受けた 2836 名のデータが含まれている ( 癌骨転移患者における骨関連事象 [skeletal-related event: SRE] の抑制に関する承認申請 [ ランマーク SRE 申請 ] 資料のモジュール 2.7.4[ 試験 及び の延長盲検投与期の結果を含む ]) なお 試験 及び では二重盲検投与期終了時 予定された評価を継続中のすべての被験者は 2 年間又はデノスマブが上市されるまでのいずれか早い時点まで 非盲検下でデノスマブ 120 mg Q4Wの皮下投与を受けられることとした ( 非盲検投与期 ) 本承認申請には これらの非盲検投与期の治験総括報告書を参考資料として含めた 試験 ( 合計 1901 名 ): 骨転移を有する進行前立腺癌患者を対象とした実薬対照第 III 相試験 試験 ( 合計 2046 名 ): 骨転移を有する進行乳癌患者を対象とした実薬対照第 III 相試験 試験 ( 合計 1776 名 ): 骨転移を有する進行固形癌 ( 乳癌及び前立腺癌を除く ) 6

7 患者又は多発性骨髄腫患者を対象とした実薬対照第 III 相試験また 試験 ( 合計 1432 名 ) では 骨転移の発現リスクが高い去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に プラセボを対照としてデノスマブによる無骨転移生存期間の延長効果を検討した なお 本承認申請には 試験 ( 主要盲検投与期及び延長盲検投与期 ) の治験総括報告書を参考資料として含めた 安全性評価計画の概要本モジュールでは 外国 2 試験 及び の安全性データの併合解析 ( 以下 外国 2 試験併合解析 ) と試験 AMG162-B-J201(6ヵ月カットオフ解析 ) の安全性データを中心にまとめ これらの類似性を検討した また 試験 AMG162-B-J201の 12ヵ月カットオフ解析の結果及び上記 3 試験を対象とした 3 試験併合解析の結果も提示した 結果は 併合した結果と試験ごとの結果の両方を示した 外国 2 試験併合解析における安全性併合解析対象集団には 試験 の投与期間中 又は試験 の第 3 回中間解析のカットオフ日 (2011 年 3 月 25 日 ) までに治験薬投与を 1 回以上受けた全被験者を含めた 試験 への参加前に試験 に参加していた被験者については 試験 での投与開始から試験 における投与終了までの全データを解析対象とした いずれの安全性解析でも 試験 については 3 つのコホートのデータを併合した なお 外国 2 試験併合解析における安全性解析に 安全性追跡調査データは含めなかった 試験 AMG162-B-J201の安全性解析対象集団には 6 ヵ月カットオフ解析のカットオフ日 (20 年月日 ) までに治験薬投与を 1 回以上受けた全被験者を含めた 3 試験併合解析では 外国 2 試験併合解析及び試験 AMG162-B-J201 の安全性解析対象集団を併合し 安全性併合解析対象集団とした また 12 ヵ月カットオフ解析のカットオフ日 (20 年月日 ) までに治験薬を 1 回以上受けた全被験者に基づく結果を第 項に示す 本モジュールでは必要に応じ 参考として進行がん患者を対象としたデノスマブの 4 試験 ( 試験 及び [ 第 項 ]) のデータも示した 治験薬の曝露状況の解析 GCTBを対象とした臨床試験でデノスマブ投与を 1 回以上受けた被験者数及び曝露期間について 外国 2 試験併合解析又は 3 試験併合解析の結果と個々の試験の結果を示した また 以下の解析を実施した 試験日数 治験薬の投与回数 及び治験薬の曝露量 年齢 性別 及び人種別の曝露状況 有害事象の解析 外国 2 試験併合解析における有害事象の解析では 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 (ICH) 国際医薬用語集 (MedDRA 第 14.1 版 ) を用い ICH 活動で作成された MedDRA ユーザー 7

8 のためのガイド医薬品副作用 / 有害事象および医学的 社会的背景 適応症に対する適用 の MedDRA 用語選択 : 考慮事項 に記載のコーディングガイドライン (MedDRA MSSO, 2011) に基づいて事象を分類した 本モジュールでは 試験 及び の有害事象に MedDRA 第 14.1 版を用いたため 試験 については 一部の有害事象 ( 基本語 ) は 試験 の主要解析の治験総括報告書 (MedDRA 第 11.0 版を使用 ) 及び試験 の最終解析の治験総括報告書 (MedDRA 第 13.1 版を使用 ) に報告された有害事象 ( 基本語 ) とわずかに異なる可能性がある なお 試験 の第 3 回中間解析治験総括報告書では 有害事象の解析に MedDRA 第 14.1 版を使用した 試験 AMG162-B-J201 及び 3 試験併合解析では MedDRA 第 15.1 版を用いたため 有害事象 ( 基本語 ) は外国 2 試験併合解析で報告されたものと異なるものがある 試験 及び AMG162-B-J201の安全性解析対象集団 並びに外国 2 試験併合解析及び 3 試験併合解析の安全性併合解析対象集団を用い 次の安全性データを集計した 有害事象 重篤な有害事象 及び死亡の発現率 ( 治験薬との関連性があるもの及び全体 ) 米国国立がん研究所 (National Cancer Institute: NCI) の有害事象共通用語規準 (Common Terminology Criteria for Adverse Effects: CTCAE) 第 3.0 版 ( 外国 2 試験 ) 又は第 4.0 版 JCOG 版 ( 試験 AMG162-B-J201) のグレード 3 4 又は 5 に該当する有害事象及び治験薬との関連性がある有害事象の発現率 MedDRA 標準検索式 (standard MedDRA query: SMQ) 肝障害 (hepatic disorders) を用いた包括的検索に基づく薬剤に関連する肝障害の発現率 SMQ 重症皮膚副作用(severe cutaneous adverse reactions) を用いた包括的検索に基づく重症皮膚副作用の発現率 その他の重要な有害事象の解析試験 及び AMG162-B-J201の安全性解析対象集団 並びに外国 2 試験併合解析及び 3 試験併合解析の安全性併合解析対象集団を用い 治験薬の投与中止又は試験中止に至った有害事象の発現率 ( 治験薬との関連性があるもの及び全体 ) を集計した さらに 低カルシウム血症 顎骨壊死 (osteonecrosis of the jaw: ONJ) と判定された事象 過敏症と関連する可能性のある有害事象 感染症 悪性新生物 心血管系事象について 有害事象及び重篤な有害事象 ( 該当する場合 ) の発現率を 試験ごと 外国 2 試験併合解析 及び 3 試験併合解析で示した また 各試験で認められた悪性骨腫瘍の各事象について叙述した これらの解析方法を表 に示す また 参考として 進行がん患者を対象としたデノスマブの 4 試験 ( 試験 及び ) で発現した主な有害事象について概要を記載した 付録 2に 有害事象の解析に用いた検索用の MedDRA( 外国 2 試験併合解析では第 14.1 版 試験 AMG162-B-J201 及び 3 試験併合解析では第 15.1 版 ) 用語の詳細な一覧を示す 試験 治験総括報告書用の解析以降 低カルシウム血症 過敏症と関連する可能性のある有害事象 及び悪性新生物については MedDRAバージョンの更新に加え MedDRA 検索用 8

9 語を更新した 感染症 心臓障害 及び血管障害については MedDRA バージョンの更新のみ であった 本モジュールでは この新たな MedDRA 検索用語を使用した結果を示した その ため 試験 については 本モジュールと主要解析治験総括報告書及び最終解析治験 総括報告書との間で有害事象の件数及び種類がわずかに異なる場合がある 有害事象 低カルシウム血症 ONJ 過敏症と関連する可能性がある有害事象 感染症 悪性腫瘍 心臓 血管障害 a 表 重要な有害事象を対象に実施した解析 解析 MedDRA( 第 14.1 版又は第 15.1 版 a ) 基本語の検索用語 ( 付録 2) により特定した低カルシウム血症の有害事象及び重篤な有害事象の発現率 並びにこれらの事象を発現した被験者の血清カルシウム値 血清カルシウムの測定値の要約統計量及び変化率の時間推移 ( 第 3.1 項 ) 独立判定委員会により ONJと判定された事象の発現率 独立判定委員会に判定を依頼した ONJの可能性のある事象の特定に用いた MedDRA( 第 14.1 版又は第 15.1 版 a ) 基本語を 付録 2に示す MedDRA( 第 14.1 版又は第 15.1 版 a ) 基本語の検索用語 ( 付録 2) により特定した過敏症と関連する可能性がある有害事象及び重篤な有害事象の発現率 感染症の有害事象及び重篤な有害事象の発現率 (MedDRA 器官別大分類の 感染症および寄生虫症 infections and infestations ) MedDRA 器官別大分類の 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む )neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) に該当する基本語 ( 第 14.1 版又は第 15.1 版 a ) を目視で抽出することにより特定した悪性腫瘍の発現率 器官別大分類の 心臓障害 cardiac disorders 及び 血管障害 vascular disorders に該当する有害事象及び重篤な有害事象の発現率 外国 2 試験併合解析では第 14.1 版 試験 AMG162-B-J201 及び 3 試験併合解析では第 15.1 版を用いた 臨床検査値の解析グレード 3 及び 4の臨床検査値異常 グレード 2 以上の血清カルシウム値の低下 及び血清カルシウム値のベースラインからの 2 グレード以上低下の発現率を 試験ごと 外国 2 試験併合解析 又は 3 試験併合解析で示した NCI CTCAE 第 3.0 版 ( 外国 2 試験 ) 又は第 4.0 版 JCOG 版 ( 試験 AMG162-B-J201) による臨床検査値のグレード評価にあたっては 各被験者の臨床検査値に関するすべてのグレードを集計するのではなく 各被験者で認められた最も高いグレード ( 最も悪い ) の臨床検査値を集計した ( 例えば 試験期間中にグレード 3とグレード 4 の両方の値が認められた被験者は グレード 4が認められた被験者として 1 回のみ集計した ) 各臨床検査項目のグレード別の NCI CTCAE 第 3.0 版分類を付録 3の表 に 第 4.0 版 JCOG 版を付録 3の表 に示す 血清カルシウム濃度の解析では 血清アルブミン値が 40 g/l 未満の場合 次の補正式を用いてカルシウム濃度をアルブミンで補正した アルブミン補正血清カルシウム濃度 (mmol/l)= 血清カルシウム濃度 (mmol/l)+[40 g/l 血清アルブミン濃度 (g/l)] 0.02 本式適用の有無によりカルシウム濃度にはアルブミン補正値と非補正値の場合があるが これらをまとめて アルブミン補正血清カルシウム値 という用語を用いた 抗デノスマブ抗体の解析では 電気化学発光ブリッジング免疫測定法により 検体中の結合 9

10 抗体の有無をスクリーニングした 抗体陽性の検体は 細胞を用いた mrna 発現の化学発光法による測定で 中和抗体の確認を行った 免疫原性測定法に関する詳細な手順及び個々の試験結果は 各試験の治験総括報告書 ( 試験 主要解析 第 3 回中間解析 及び ) 及びランマーク SRE 申請資料のモジュール 5 第 項の免疫原性に関する併合報告書に示した 試験結果の要約試験 及び AMG162-B-J201の結果の要約は モジュール に示した 参考として 他の試験 ( 及び ) の結果の要約を第 項及び第 項に示す 1.2 全般的な曝露状況本モジュールでは 試験 及び でデノスマブ 120 mg Q4W 投与を受けた GCTB 患者 304 名の安全性データを 外国 2 試験併合解析の結果として示す デノスマブの投与を受けた 304 名のうち 投与期間 1 年以上は 147 名 2 年以上は 46 名 3 年以上は 15 名であった ( 表 ) 投与回数の中央値(Q1 Q3) は 14( ) 回で 範囲は 1~60 回であった ( 表 ) 試験期間の中央値 (Q1 Q3) は 11.17( ) ヵ月であった 試験期間の中央値は 試験 で 19.4ヵ月 試験 で 10.4 ヵ月であった 年齢別及び性別の曝露状況は Table tias5-2.1 人種別の曝露状況は Table tias5-2.2 に示す 試験 AMG162-B-J201(6ヵ月カットオフ解析 ) では デノスマブの投与を受けた 17 名のうち 投与期間 1ヵ月以上は 17 名 6ヵ月以上は 13 名であった ( 表 ) 投与回数の中央値 (Q1 Q3) は 11(9 14) 回で 範囲は 6~16 回であった ( 表 ) 試験期間の中央値 (Q1 Q3) は 7.56( ) ヵ月であった 3 試験併合解析の結果は Table 1tias2-1.1 に示す 市販後の曝露状況は第 6 項に示す 表 骨巨細胞腫を対象とした試験でデノスマブ投与を受けた被験者数 ( 累積曝露期 Study and Study Study AMG162-B-J201 (6-month Cutoff Analysis) 間及び試験別 ) Denosumab 1 Dose 1 Month 6 Months 1 Year 2 Years 3 Years Overall Source: Table of Study AMG162-B-J201 CSR, Table tias5-1.2, Table 1tias

11 表 Study Denosumab 120 mg Q4W 治験薬投与の要約 Study Denosumab 120 mg Q4W Overall b Denosumab 120 mg Q4W Study AMG162-B-J201 c Denosumab 120 mg Q4W Number of subjects enrolled Number of months on study a n Mean SD Median Q1, Q3 7.69, , , , Min, Max 2.0, , , , 12.4 Number of subjects receiving 1 dose of investigational product Number of doses received n Mean SD Median Q1, Q3 9.0, , , , 14.0 Min, Max 4, 54 1, 33 1, 60 6, 16 a Defined as the time period from the first dose of investigational product, or enrollment date if subjects did not take any dose, to the end of study date or the analysis cutoff date, whichever comes first. b Integrated Analysis ( / ); GCTB Full Analysis Set, Treatment Analysis Phase. Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from Study and end at Study Four subjects from study were rolled over to the safety follow up phase only, never received investigational product in study , and were excluded from the treatment phase analysis in study c CSR of Study AMG162-B-J201; Enrolled Subjects (6-month Cutoff Analysis) Source: Table tias5-1.3, Table of Study AMG162-B-J201 CSR 11

12 1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 被験者の内訳試験 及び には合計 305 名の被験者が組み入れられ 304 名がデノスマブ投与を 1 回以上受けた ( 表 ) 外国 2 試験併合解析では 試験 の終了時又は試験 のデータカットオフ日 (2011 年 3 月 25 日 ) までに 65 名 (21.3%) がデノスマブ投与を中止した ( 表 ) 比較的よく見られたデノスマブ投与の中止理由は 治験実施計画書に規定された基準 ( 完全切除術 )( 7.2%) 管理上の決定 (3.3%) 有害事象(3.3%) 及び病勢の進行(2.0%) であった 試験 は 被験者 37 名が組み入れられ 全員がデノスマブ投与を 1 回以上受けた 試験 の終了時にデノスマブの投与中止に至っていなかった被験者は すべて試験 に移行した ( 投与中止として取り扱った ) 投与中止理由として多かったのは 試験 への移行 (12 名 [32.4%] このうち 1 名は試験 ではデノスマブ投与を受けず安全性の追跡調査期間のみに移行し 残り 11 名は試験 でデノスマブ投与が継続された ) 及び治験実施計画書に規定された基準( 完全切除術 10 名 [27.0%]) であった ( 表 ) なお 試験 では 完全切除術を受けた被験者又は病勢の進行が認められた被験者は デノスマブ投与を中止する規定であった 試験 は 被験者 282 名が組み入れられ 281 名がデノスマブ投与を 1 回以上受けた 試験 から試験 に移行した 12 名以外に 試験 を中止した後 試験 に組み入れられた被験者が 3 名存在した 試験 では 第 3 回中間解析のデータカットオフ日時点までに 43 名がデノスマブ投与を中止した 中止理由は 治験実施計画書に規定された基準 ( 完全切除術 )13 名 (4.6%) 管理上の決定 9 名 (3.2%) 有害事象 9 名 (3.2%) 病勢の進行 3 名 (1.1%) であった 完全切除術を受けた被験者 ( コホート 2) では その後 6 回以内で投与を中止し その他の被験者では 病勢の進行が認められた場合に投与を中止する規定であった 試験 では試験完了時に全被験者が試験を中止し 試験 では 2011 年 3 月 25 日の時点までに 14.5% の被験者が試験を中止した 2 試験全体では 21.0% の被験者が試験を中止した (Table tias1-1.1) 多く認められた試験中止理由は デノスマブ投与の中止理由と同様であった 試験 AMG162-B-J201では 被験者 17 名が組み入れられ 全員がデノスマブ投与を 1 回以上受けた 6ヵ月カットオフ解析のデータカットオフ日までに デノスマブ投与を中止した被験者は認められなかった 12

13 表 Study Denosumab 120 mg Q4W 治験薬の投与中止理由 Study Denosumab 120 mg Q4W Overall b Denosumab 120 mg Q4W Study AMG162-B-J201 d Denosumab 120 mg Q4W n (%) n (%) n (%) n (%) Enrolled (100) Received IP 37 (100.0) 281 (99.6) 304 (99.7) 17 (100) IP ongoing 0 (0.0) 238 (84.4) 238 (78.0) 17 (100) Discontinued IP 36 (97.3) 43 (15.2) 65 (21.3) 0 (0.0) Protocol-specified criteria a 10 (27.0) 13 (4.6) 22 (7.2) 0 (0.0) Administrative decision 1 (2.7) 9 (3.2) 10 (3.3) 0 (0.0) Adverse event 1 (2.7) 9 (3.2) 10 (3.3) 0 (0.0) Disease progression 3 (8.1) 3 (1.1) 6 (2.0) 0 (0.0) Consent withdrawn 2 (5.4) 3 (1.1) 5 (1.6) 0 (0.0) Other 4 (10.8) 1 (0.4) 3 (1.0) 0 (0.0) Requirement for alternative 0 (0.0) 1 (2.7) 2 (0.7) 3 (1.0) therapy Noncompliance 2 (5.4) 0 (0.0) 2 (0.7) 0 (0.0) Lost to follow-up 0 (0.0) 2 (0.7) 2 (0.7) 0 (0.0) Rollover to study (32.4) 0 (0.0) 1 (0.3) 0 (0.0) Pregnancy 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) 0 (0.0) Missing end of IP reason c 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) 0 (0.0) Never received IP 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) 0 (0.0) IP = Investigational product Percentages based on number of subjects enrolled a Complete resection. b Integrated Analysis ( / ); Enrolled Subjects, Treatment Analysis Phase, Integrated Analysis of Safety. Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from study and end at study c Site closed, unable to resolve end of IP reason Four subjects from study were rolled over to the safety follow up phase only, never received IP in study , and were excluded from the treatment phase analysis in study For these 4 subjects, the reason for study discontinuation in study is counted as the reason for discontinuation in the overall column. For Subject 136* (corresponding Subject ID = 136* ), the end of study reason was listed as rollover to study ; the other 3 subjects had reasons for discontinuation listed as administrative decision (n=1) and other (n=2). d CSR of Study AMG162-B-J201; Enrolled Subjects (6-month Cutoff Analysis) Source: Table tias 1-1.2, Table of Study AMG162-B-J201 CSR 13

14 1.3.2 人口統計学的及び基準値の特性外国 2 試験併合解析における安全性併合解析対象集団の年齢の中央値 ( 範囲 ) は 33(13~ 83) 歳であり ( 表 ) 被験者の 96.7% が 65 歳未満 99.0% が 75 歳未満であった 未成年被験者 ( 外国では 18 歳未満 )10 名はすべて 試験 の被験者であった また 日本の未成年の定義 (20 歳未満 ) に合致する被験者数は 試験 で 2 名及び試験 で 19 名であった 女性の割合は 全被験者の 58.4% であった 被験者の多くは白人 (80.3%) であり 次いでヒスパニック系又はラテン系 (6.2%) 黒人 (5.9%) アジア系 (4.9%) であった ベースライン時の身体的特性に関する要約統計量は Table tias2-2.1 に示した 被験者の約 35% は初発又は再発の切除可能な GCTB を有し 約 65% は初発又は再発の切除不能な GCTBを有していた ( 表 ) 標的病変部位として多かったのは 骨盤(29.5%) 下肢 (25.9%) 及びその他(22.6%) であった 試験 で初発の切除可能な GCTBを有する被験者が認められなかったことを除き GCTB の種類及び部位に試験間で差はみられなかった ( 試験 では治験実施計画書に従い 初発の切除可能な GCTB を有する被験者が除外された ) また 試験 及び の全体で ベースライン時のアルブミン補正血清カルシウム濃度の中央値 ( 範囲 ) は 2.39(2.1~3.7)mmol/L(9.58[9.30~9.81]mg/dL) リン濃度の中央値 ( 範囲 ) は 1.16(0.6~1.9)mmol/L(3.60[3.22~4.00]mg/dL) であった (Table tias2-3.1) 試験 AMG162-B-J201の安全性解析対象集団では 年齢の中央値 ( 範囲 ) は 30(18~66) 歳であり ( 表 ) 被験者の 17 名中 16 名 (94.1%) が 65 歳未満で 17 名全員が 75 歳未満であった 未成年被験者 (20 歳未満 ) は 1 名であった 女性は 9 名 (52.9%) であった ベースライン時の身体的特性に関する要約統計量は試験 AMG162-B-J201 治験総括報告書の Table に示した 被験者の約 24% は初発又は再発の切除可能な GCTB を有し 約 76% は初発又は再発の切除不能な GCTB を有していた ( 表 ) 治験責任医師が選択した標的病変で最も多かったのは骨盤 (35.3%) であり 次に多かったのは その他 ( 23.5%) であった その他 に含まれた標的病変部位は 主に肺であった また ベースライン時の中央値 ( 範囲 ) として アルブミン補正血清カルシウム濃度は 2.32(2.1~2.5) mmol/l(9.30[8.6 ~10.2]mg/dL) リン濃度は 1.29(0.9~1.4) mmol/l(4.00[2.7~4.4]mg/dl) であった (Table ) 以上より 試験 AMG162-B-J201の人口統計学的特性及び基準値の特性 ( 人種を除く ) は外国 2 試験併合解析と同様であった ベースライン時の人口統計学的及び基準値の特性の 3 試験併合解析は Table 1tias3-1.1 Table 1tias3-1.2 Table 1tias3-2.1 Table 1tias3-3.1 及び Table 1tias3-3.2 に示す 14

15 表 ベースラインの人口統計学的特性 Study Denosumab 120 mg Q4W (N = 37) Study Denosumab 120 mg Q4W (N = 282) Overall a Denosumab 120 mg Q4W (N = 305) Study AMG162-B-J201 b Denosumab 120 mg Q4W (N = 17) Sex - n (%) Female 20 (54.1) 164 (58.2) 178 (58.4) 9 (52.9) Male 17 (45.9) 118 (41.8) 127 (41.6) 8 (47.1) Ethnic group / race - n (%) White or Caucasian 27 (73.0) 230 (81.6) 245 (80.3) 0 (0.0) Black or African American 2 (5.4) 16 (5.7) 18 (5.9) 0 (0.0) Hispanic or Latino 5 (13.5) 15 (5.3) 19 (6.2) 0 (0.0) Asian 3 (8.1) 12 (4.3) 15 (4.9) 0 (0.0) Japanese 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 17 (100.0) American Indian or Alaska Native 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) Native Hawaiian or Other Pacific 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Islander Other 0 (0.0) 7 (2.5) 7 (2.3) 0 (0.0) Age (years) n Mean SD Median Q1, Q3 25.0, , , , 47.0 Min, Max 19, 63 13, 83 13, 83 18, 66 Age 65 years or over at enrollment - n (%) < 65 years 37 (100.0) 272 (96.5) 295 (96.7) 16 (94.1) 65 years 0 (0.0) 10 (3.5) 10 (3.3) 1 (5.9) Age 75 years or over at enrollment - n (%) < 75 years 37 (100.0) 279 (98.9) 302 (99.0) 17 (100.0) 75 years 0 (0.0) 3 (1.1) 3 (1.0) 0 (0.0) N = Number of subjects enrolled a Integrated Analysis ( / ); Integrated Safety Analysis Set. Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from study and end at study All baseline information was based on for roll over subjects in overall column. Four subjects from study were rolled over to the safety follow up phase only, never received IP in study , and were excluded from the treatment phase analysis in study b CSR of Study AMG162-B-J201; Safety Analysis Set (6-month Cutoff Analysis) Source: Table tias2-1.1, Table 1tias

16 表 ベースラインの疾患特性 Study Denosumab 120 mg Q4W (N = 37) Study Denosumab 120 mg Q4W (N = 282) Overall a Denosumab 120 mg Q4W (N = 305) Study AMG162-B-J201 c Denosumab 120 mg Q4W (N = 17) GCTB disease type - n(%) Primary resectable 0 (0.0) 63 (22.3) 63 (20.7) 2 (11.8) Primary unresectable 13 (35.1) 50 (17.7) 61 (20.0) 5 (29.4) Recurrent resectable 6 (16.2) 38 (13.5) 44 (14.4) 2 (11.8) Recurrent unresectable 18 (48.6) 131 (46.5) 137 (44.9) 8 (47.1) Longest dimension of target lesion (mm) b n Mean SD Median Q1, Q3 31.0, , , , 98.3 Min, Max 6, 170 3, 308 6, , 228 Location of target lesion - n(%) Pelvis 9 (24.3) 85 (30.1) 90 (29.5) 6 (35.3) Lower extremities 8 (21.6) 72 (25.5) 79 (25.9) 3 (17.6) Other 11 (29.7) 62 (22.0) 69 (22.6) 4 (23.5) Upper extremities 5 (13.5) 29 (10.3) 32 (10.5) 2 (11.8) Spine 3 (8.1) 27 (9.6) 27 (8.9) 1 (5.9) Head/neck 0 (0.0) 7 (2.5) 7 (2.3) 1 (5.9) Missing 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) 0 (0.0) N = Number of subjects enrolled a Integrated Analysis ( / ); Integrated Safety Analysis Set. Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from study and end at study b Target lesions were selected and evaluated by the investigator. All baseline information was based on for roll over subjects in overall column. Four subjects from study were rolled over to the safety follow up phase only, never received IP in study , and were excluded from the treatment phase analysis in study c CSR of Study AMG162-B-J201; Safety Analysis Set (6-month Cutoff Analysis) Source: Table tias2-3.1, Table 1tias

17 2. 有害事象 2.1 有害事象の解析外国 2 試験併合解析では 治験薬を 1 回以上投与された安全性併合解析対象集団の被験者 304 名のうち 試験期間中に有害事象を 1 件以上発現した被験者は 259 名 (85.2%) であった ( 表 ) 重篤な有害事象は 34 名 (11.2%) 治験薬との関連性があると判定された重篤な有害事象は 3 名 (1.0%) に認められた 2 名 (0.7%) の死亡が報告された 死因は 被験者 097* 試験 ) が悪性新生物 neoplasm malignant 被験者 105* 試験 ) が呼吸不全 respiratory failureであった (Table tias6-9.2) いずれの死亡もデノスマブ投与との関連性はないと判定された 試験 AMG162-B-J201(6ヵ月カットオフ解析 ) では 治験薬を 1 回以上投与された安全性解析対象集団の被験者 17 名のうち データカットオフ日までに有害事象を 1 件以上発現した被験者は 16 名 (94.1%) であった ( 表 ) 重篤な有害事象は 2 名 (11.8%) 治験薬との関連性があると判定された重篤な有害事象は認められなかった 試験 AMG162-B-J201(6ヵ月カットオフ解析 ) では データカットオフ日までに死亡は認められなかった 有害事象の 3 試験併合解析結果の概要は Table 1tias4-1.1 及び Table 1tias4-1.2 に示す 各試験の有害事象及びグレード 3 以上の有害事象の発現状況を付録 6に示す 17

18 表 Study Denosumab 120 mg Q4W (N=37) n (%) 有害事象発現率の要約 Study Denosumab 120 mg Q4W (N=281) n (%) Overall b Denosumab 120 mg Q4W (N=304) n (%) Study AMG162-B-J201 c Denosumab 120 mg Q4W (N = 17) n (%) Adverse events regardless of relationship All 33 (89.2) 236 (84.0) 259 (85.2) 16 (94.1) Serious 9 (24.3) 25 (8.9) 34 (11.2) 2 (11.8) Fatal 1 (2.7) 1 (0.4) 2 (0.7) 0 (0.0) Leading to study discontinuation 2 (5.4) 13 (4.6) 15 (4.9) 0 (0.0) Leading to investigational product discontinuation 2 (5.4) 14 (5.0) 16 (5.3) 0 (0.0) CTCAE Grade 3, 4, or 5 10 (27.0) 50 (17.8) 59 (19.4) 2 (11.8) Adverse events related to investigational product a All 12 (32.4) 140 (49.8) 149 (49.0) 9 (52.9) Serious 0 (0.0) 3 (1.1) 3 (1.0) 0 (0.0) Fatal 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) Leading to study discontinuation 1 (2.7) 2 (0.7) 3 (1.0) 0 (0.0) Leading to investigational product discontinuation 1 (2.7) 2 (0.7) 3 (1.0) 0 (0.0) CTCAE Grade 3, 4, or 5 1 (2.7) 15 (5.3) 16 (5.3) 0 (0.0) N = Number of subjects who received 1 active dose of investigational product CTCAE version 3.0 Includes only treatment-emergent adverse events a Includes only events for which the investigator indicated there was a reasonable possibility they may have been caused by investigational product b Integrated Analysis ( / ); Integrated Safety Analysis Set. Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from study and end at study c CSR of Study AMG162-B-J201; Safety Analysis Set (6-month Cutoff Analysis) Source: Table tias6-1.1, Table of Study AMG162-B-J201 CSR 比較的よく見られる有害事象試験 又は で発現率が 5% 以上であった有害事象の一覧 ( 試験別の発現率及び外国 2 試験併合解析での発現率 ) を表 に示す 比較的よく見られた有害事象は 外国 2 試験併合解析の発現率で 関節痛 arthralgia(21.1%) 頭痛 headache(18.4%) 悪心 nausea (17.8%) 背部痛 back pain(17.4%) 疲労 fatigue(16.8%) 及び四肢痛 pain in extremity(16.1%) であった 外国 2 試験併合解析で MedDRA の器官別大分類として有害事象発現率が高かったのは 筋骨格系および結合組織障害 musculoskeletal and connective tissue disorders(54.6%) 胃腸障害 gastrointestinal disorders(42.4%) 一般 全身障害および投与部位の状態 general disorders and administration site conditions(41.8%) 及び感染症および寄生虫症 infections and infestations (35.9% 第 項 ) であった (Table tias6-2.1) 治験責任医師により治験薬との関連性があると判定された有害事象の発現率は 試験 で 32.4% 試験 で 49.8% であった (Table tias6-3.2) 治験責任医師により治 18

19 験薬との関連性があると判定された有害事象で 両試験を通じて比較的よく見られたのは 疲労 fatigue(9.9%) 頭痛 headache(9.9%) 悪心 nausea(7.6%) 及び低リン酸血症 hypophosphatemia(4.6%) であった グレード 3 4 又は 5の有害事象は 試験 で 27.0% 試験 で 17.8% の被験者に認められた (Table tias 及び Table tias6-23.2) 両試験を通じて比較的よく見られたグレード 3 4 又は 5の有害事象は 低リン酸血症 hypophosphatemia(3.0%) 背部痛 back pain (1.3%) 四肢痛 pain in extremity(1.3%) うつ病 depression(1.0%) 筋骨格痛 musculoskeletal pain(1.0%) 及び貧血 anemia(1.0%) であった (Table tias6-23.2) 治験責任医師により治験薬との関連性があると判定されたグレード 3 4 又は 5の有害事象は 試験 で 2.7%(1 名 ) 試験 で 5.3%(15 名 ) の被験者に認められた (Table tias6-24.2) 治験薬との関連性があるグレード 3 4 又は 5の有害事象で 両試験を通じて比較的よく見られたのは 低リン酸血症 hypophosphatemia(2.6%) 骨髄炎 osteomyelitis (0.7%) 及び ONJ(0.7%) であった 治験薬との関連性があるその他のグレード 3 4 又は 5 の有害事象はすべて 各 1 名のみであった 試験 AMG162-B-J201で発現した全有害事象の一覧を表 に示す 2 名以上認められた有害事象は 注射部位反応 injection site reaction 4 名 (23.5%) 倦怠感 malaise 4 名 (23.5%) 鼻咽頭炎 nasopharyngitis 4 名 (23.5%) 齲歯 dental caries 3 名 (17.6%) 膀胱炎 cystitis 2 名 (11.8%) 悪心 nausea 2 名 (11.8%) 及び発熱 pyrexia 2 名 (11.8%) であった MedDRA の器官別大分類として有害事象発現率が高かったのは 感染症および寄生虫症 infections and infestations 10 名 (58.8% 第 項 ) 一般 全身障害および投与部位の状態 general disorders and administration site conditions 9 名 (52.9%) 胃腸障害 gastrointestinal disorders 7 名 (41.2%) 及び筋骨格系および結合組織障害 musculoskeletal and connective tissue disorders 4 名 (23.5%) であった (Table ) 治験責任医師により治験薬との関連性があると判定された有害事象は 9 名 (52.9%) に認められ (Table ) 2 名以上認められた事象は 注射部位反応 injection site reaction 4 名 (23.5%) 倦怠感 malaise 2 名 (11.8%) 及び発熱 pyrexia 2 名 (11.8%) であった 試験 AMG162-B-J201では グレード 3 4 又は 5 の有害事象は 2 名の被験者に認められ 疼痛 pain 及び気胸 pneumothorax が各 1 名であった (Table 及び Table ) これらの有害事象は 治験責任医師により治験薬との関連性は否定された (Table 及び Table ) 比較的よく見られた有害事象に関する 3 試験併合解析結果は Table 1tias4-2.1 Table 1tias4-3.1 Table 1tias4-3.2 Table 1tias4-4.1 及び Table 1tias4-5.1 に示す 19

20 表 いずれかの試験で発現率が 5% 以上であった有害事象 ( 基本語 ): 外国 2 試験併 合解析 (Safety Subjects, Treatment Analysis Phase, Integrated Analysis of Safety.) Preferred Term Study Denosumab 120 mg Q4W (N=37) n (%) Study Denosumab 120 mg Q4W (N=281) n (%) Overall b Denosumab 120 mg Q4W (N=304) n (%) Number of subjects reporting adverse events a 33 (89.2) 236 (84.0) 259 (85.2) Arthralgia 11 (29.7) 55 (19.6) 64 (21.1) Headache 6 (16.2) 51 (18.1) 56 (18.4) Nausea 7 (18.9) 48 (17.1) 54 (17.8) Back pain 11 (29.7) 42 (14.9) 53 (17.4) Fatigue 6 (16.2) 45 (16.0) 51 (16.8) Pain in extremity 9 (24.3) 41 (14.6) 49 (16.1) Vomiting 3 (8.1) 25 (8.9) 28 (9.2) Musculoskeletal pain 5 (13.5) 21 (7.5) 26 (8.6) Nasopharyngitis 4 (10.8) 20 (7.1) 24 (7.9) Oedema peripheral 0 (0.0) 24 (8.5) 24 (7.9) Upper respiratory tract infection 4 (10.8) 19 (6.8) 23 (7.6) Constipation 6 (16.2) 16 (5.7) 22 (7.2) Diarrhoea 3 (8.1) 19 (6.8) 21 (6.9) Cough 6 (16.2) 14 (5.0) 19 (6.3) Weight increased 1 (2.7) 18 (6.4) 19 (6.3) Muscle spasms 4 (10.8) 13 (4.6) 17 (5.6) Hypophosphataemia 0 (0.0) 17 (6.0) 17 (5.6) Toothache 0 (0.0) 17 (6.0) 17 (5.6) Non-cardiac chest pain 4 (10.8) 12 (4.3) 16 (5.3) Abdominal pain 2 (5.4) 14 (5.0) 16 (5.3) Paraesthesia 2 (5.4) 14 (5.0) 16 (5.3) Page 1 of 2 N = Number of subjects who received 1 active dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events Preferred terms are sorted by descending order of frequency in the overall denosumab group and coded using MedDRA Version a Includes all adverse events, not only those occurring with 5% frequency b Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from study and end at study Source: Table tias

21 表 いずれかの試験で発現率が 5% 以上であった有害事象 ( 基本語 ): 外国 2 試験併 合解析 (Safety Subjects, Treatment Analysis Phase, Integrated Analysis of Safety) Preferred Term Study Denosumab 120 mg Q4W (N=37) n (%) Study Denosumab 120 mg Q4W (N=281) n (%) Overall b Denosumab 120 mg Q4W (N=304) n (%) Bone pain 1 (2.7) 15 (5.3) 16 (5.3) Insomnia 1 (2.7) 15 (5.3) 16 (5.3) Myalgia 0 (0.0) 16 (5.7) 16 (5.3) Dizziness 2 (5.4) 13 (4.6) 15 (4.9) Neck pain 2 (5.4) 13 (4.6) 15 (4.9) Rash 2 (5.4) 13 (4.6) 15 (4.9) Pyrexia 2 (5.4) 12 (4.3) 14 (4.6) Anaemia 3 (8.1) 9 (3.2) 12 (3.9) Asthenia 2 (5.4) 11 (3.9) 12 (3.9) Dyspnoea 4 (10.8) 7 (2.5) 11 (3.6) Decreased appetite 3 (8.1) 8 (2.8) 11 (3.6) Urinary tract infection 2 (5.4) 9 (3.2) 11 (3.6) Hypoaesthesia 2 (5.4) 8 (2.8) 10 (3.3) Vertigo 2 (5.4) 8 (2.8) 10 (3.3) Influenza 3 (8.1) 6 (2.1) 9 (3.0) Anxiety 2 (5.4) 6 (2.1) 8 (2.6) Dyspepsia 2 (5.4) 6 (2.1) 8 (2.6) Sinusitis 2 (5.4) 5 (1.8) 7 (2.3) Muscular weakness 4 (10.8) 2 (0.7) 6 (2.0) Hyperglycaemia 3 (8.1) 2 (0.7) 5 (1.6) Bronchitis 2 (5.4) 3 (1.1) 5 (1.6) Lower respiratory tract infection 2 (5.4) 1 (0.4) 3 (1.0) Metastases to lung 2 (5.4) 1 (0.4) 3 (1.0) Page 2 of 2 N = Number of subjects who received 1 active dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events Preferred terms are sorted by descending order of frequency in the overall denosumab group and coded using MedDRA Version a Includes all adverse events, not only those occurring with 5% frequency b Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from study and end at study Source: Table tias

22 表 Preferred Term 全有害事象 ( 基本語 ): 試験 AMG162-B-J201(Safety Analysis Set, 6-month Cutoff Analysis) Denosumab 120 mg Q4W (N = 17) n (%) Number of subjects reporting adverse events 16 (94.1) Injection site reaction 4 (23.5) Malaise 4 (23.5) Nasopharyngitis 4 (23.5) Dental caries 3 (17.6) Cystitis 2 (11.8) Nausea 2 (11.8) Pyrexia 2 (11.8) Abdominal discomfort 1 (5.9) Back pain 1 (5.9) Burn infection 1 (5.9) Chest discomfort 1 (5.9) Contusion 1 (5.9) Decreased appetite 1 (5.9) Depression 1 (5.9) Dermatitis bullous 1 (5.9) Diarrhoea 1 (5.9) Dizziness postural 1 (5.9) Dysmenorrhoea 1 (5.9) Folliculitis 1 (5.9) Gingival pain 1 (5.9) Headache 1 (5.9) Hordeolum 1 (5.9) Hot flush 1 (5.9) Page 1 of 2 N = Number of subjects who received 1 dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events Coded using MedDRA version 15.1 Preferred terms are sorted by descending order of frequency. Source: Table of Study AMG162-B-J201 CSR 22

23 表 Preferred Term 全有害事象 ( 基本語 ): 試験 AMG162-B-J201(Safety Analysis Set, 6-month Cutoff Analysis) Denosumab 120 mg Q4W (N = 17) n (%) Hyperhidrosis 1 (5.9) Hypocalcaemia 1 (5.9) Influenza 1 (5.9) Myalgia 1 (5.9) Nail infection 1 (5.9) Neck pain 1 (5.9) Oral pain 1 (5.9) Otitis media 1 (5.9) Pain 1 (5.9) Paronychia 1 (5.9) Periodontitis 1 (5.9) Pneumonitis 1 (5.9) Pneumothorax 1 (5.9) Rash 1 (5.9) Somnolence 1 (5.9) Temporomandibular syndrome 1 (5.9) Toothache 1 (5.9) Page 2 of 2 N = Number of subjects who received 1 dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events Coded using MedDRA version 15.1 Preferred terms are sorted by descending order of frequency. Source: Table of Study AMG162-B-J201 CSR 死亡 GCTB を対象として外国で実施した 2 試験では 投与期間中に 2 名の死亡が報告され その内訳は試験 で 1 名 ( 被験者 097* : 悪性新生物 neoplasm malignant) 試験 で 1 名 ( 被験者 105* : 呼吸不全 respiratory failure) であった (Table tias6-9.2) いずれの死亡もデノスマブとの関連性は否定された これらの叙述は モジュール 2.7.6の試験 最終解析の項及び試験 の第 3 回中間解析の項に示す 試験 AMG162-B-J201では 6ヵ月カットオフ解析のデータカットオフ日までに死亡は認められなかった その他の重篤な有害事象重篤な有害事象は 試験 では 9 名 (24.3%) 試験 では 25 名 (8.9%) に発現した ( 表 ) 全体で 2 名以上に発現した重篤な有害事象は骨髄炎 osteomyelitis 及び ONJ のみであり それぞれ試験 で 2 名 (0.7%) に認められた ( 第 項参照 ) 試験 及び を通じ MedDRA の器官別大分類として重篤な有害事象の発現率が高かった (1.5% 以上であった ) のは 感染症および寄生虫症 infections and infestations (3.0%) 傷害 中毒および処置合併症 injury, poisoning and procedural complications(3.0%) 23

24 筋骨格系および結合組織障害 musculoskeletal and connective tissue disorders(2.0%) 良性 悪性および詳細不明の新生物 neoplasms benign, malignant and unspecified(1.6%) 及び神経系障害 nervous system disorders(1.6%) であった (Table tias6-10.1) 治験責任医師により治験薬との関連性があると判定された重篤な有害事象は 試験 で 3 名 ( 骨髄炎 osteomyelitisと ONJが各 2 名 [0.7%]) に認められた (Table tias6-11.2) 試験 AMG162-B-J201では 6ヵ月カットオフ解析のデータカットオフ日までに 重篤な有害事象として疼痛 pain 及び気胸 pneumothorax が各 1 名報告された ( 表 ) これらの有害事象は 治験責任医師により治験薬との関連性は否定された (Table ) 重篤な有害事象が認められた被験者の詳細な経過については モジュール に記載した (6ヵ月カットオフ日以降に発現した事象も含む ) 24

25 表 重篤な有害事象 ( 基本語 ): 外国 2 試験併合解析 (Safety Subjects, Treatment Analysis Phase, Integrated Analysis of Safety) Preferred Term Study Denosumab 120 mg Q4W (N=37) n (%) Study Denosumab 120 mg Q4W (N=281) n (%) Overall a Denosumab 120 mg Q4W (N=304) n (%) Number of subjects reporting serious adverse events 9 (24.3) 25 (8.9) 34 (11.2) Osteomyelitis 0 (0.0) 2 (0.7) 2 (0.7) Osteonecrosis of jaw 0 (0.0) 2 (0.7) 2 (0.7) Ankle fracture 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Back pain 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Depression 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Device extrusion 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Dyspnoea 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Hydronephrosis 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Intracranial hypotension 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Lobar pneumonia 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Lower respiratory tract infection 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Nausea 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Neoplasm malignant 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Open wound 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Patella fracture 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Pneumonia 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Urinary tract infection 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Anaemia 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Appendicitis 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Arthralgia 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Page 1 of 2 N = Number of subjects who received 1 active dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events Preferred terms are sorted by descending order of frequency in the overall denosumab group and coded using MedDRA Version a Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from study and end at study Source: Table tias

26 表 重篤な有害事象 ( 基本語 ): 外国 2 試験併合解析 (Safety Subjects, Treatment Analysis Phase, Integrated Analysis of Safety) Preferred Term Study Denosumab 120 mg Q4W (N=37) n (%) Study Denosumab 120 mg Q4W (N=281) n (%) Overall a Denosumab 120 mg Q4W (N=304) n (%) Bone giant cell tumour 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Central nervous system lesion 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Cholelithiasis 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Device failure 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Device related infection 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Endotracheal intubation complication 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Ganglioneuroma 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Gastroenteritis 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Gun shot wound 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Hyperparathyroidism 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Musculoskeletal pain 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Nephrolithiasis 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Nerve compression 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Osteonecrosis 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Peripheral sensory neuropathy 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Presyncope 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Respiratory failure 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Spinal compression fracture 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Spindle cell sarcoma 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Tibia fracture 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Toxic nodular goitre 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Tumour pain 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Vena cava injury 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Wound 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Wound dehiscence 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Page 2 of 2 N = Number of subjects who received 1 active dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events Preferred terms are sorted by descending order of frequency in the overall denosumab group and coded using MedDRA Version a Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from study and end at study Source: Table tias

27 表 Preferred Term 重篤な有害事象 ( 基本語 ): 試験 AMG162-B-J201(Safety Analysis Set, 6-month Cutoff Analysis) Denosumab 120 mg Q4W (N = 17) n (%) Number of subjects reporting serious adverse events 2 (11.8) Pain 1 (5.9) Pneumothorax 1 (5.9) Page 1 of 1 N = Number of subjects who received 1 dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events Coded using MedDRA version 15.1 Preferred terms are sorted by descending order of frequency. Source: Table of Study AMG162-B-J201 CSR その他の重要な有害事象 治験薬の投与中止又は試験中止に至った有害事象治験薬の投与中止に至った有害事象は 試験 では 2 名 (5.4%) 試験 では 14 名 (5.0%) で報告された ( 表 ) 両試験を通じて 2 名以上で治験薬の投与中止に至った有害事象は ONJ のみであった (2 名 [0.7%] 試験 及び の各 1 名 ) 治験薬との関連性があると判定された有害事象により治験薬の投与を中止した被験者数は 3 名で その内訳は 試験 で 1 名 (ONJ) 試験 で 2 名 (ONJ 1 件及び関節痛 arthralgia 1 件 ) であった (Table tias6-16.2) 有害事象により試験を中止した被験者は 試験 では 2 名 (5.4%) 試験 では 13 名 (4.6%) であった (Table tias6-17.2) 両試験を通じて 2 名以上で試験中止に至った有害事象は 肺転移 metastases to lung(2 名 試験 及び の各 1 名 ) 及び ONJ (2 名 試験 及び の各 1 名 ) のみであった 治験薬との関連性があると判定された有害事象により試験を中止した被験者は 3 名で その内訳は 試験 で 1 名 (ONJ) 試験 で 2 名 (ONJ 1 件 関節痛 arthralgia 1 件 ) であった (Table tias6-18.2) 治験薬の投与中止及び試験中止に至った重篤な有害事象は 試験 で 2 名に認められ その内訳は呼吸不全 respiratory failure(1 名 ) 及び紡錘細胞肉腫 spindle cell sarcoma(1 名 ) であった (Table tias 及び Table tias6-21.2) 両事象とも 治験薬との関連性は否定された (Table tias 及び Table tias6-22.2) 試験 AMG162-B-J201では 治験薬の投与中止又は試験中止に至った有害事象は認められなかった (Table 及び Table ) 27

28 表 治験薬の投与中止に至った有害事象 ( 基本語 ): 外国 2 試験併合解析 (Safety Subjects, Treatment Analysis Phase, Integrated Analysis of Safety) Preferred Term Study Denosumab 120 mg Q4W (N=37) n (%) Study Denosumab 120 mg Q4W (N=281) n (%) Overall a Denosumab 120 mg Q4W (N=304) n (%) Number of subjects reporting adverse events leading to investigational product discontinuation 2 (5.4) 14 (5.0) 16 (5.3) Osteonecrosis of jaw 1 (2.7) 1 (0.4) 2 (0.7) Pathological fracture 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.3) Anaemia 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Arthralgia 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Bone neoplasm 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Metastases to lung 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Neoplasm progression 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Pain in extremity 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Post procedural infection 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Respiratory failure 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Sarcoma 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Spindle cell sarcoma 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Tooth abscess 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Tooth infection 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) Tumour haemorrhage 0 (0.0) 1 (0.4) 1 (0.3) N = Number of subjects who received 1 active dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events Preferred terms are sorted by descending order of frequency in the overall denosumab group and coded using MedDRA Version a Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from study and end at study Source: Table tias 重要な有害事象低カルシウム血症 ONJ 過敏症と関連する可能性のある有害事象 感染症 悪性新生物 及び心血管系事象を重要な有害事象として評価した 各事象の評価のために実施した解析を表 に示す 外国 2 試験併合解析及び 3 試験併合解析でこれらの有害事象の集計に使用した MedDRA( 第 14.1 版又は第 15.1 版 ) 用語の一覧を付録 2 に示す 試験 ( データカットオフ日 2011 年 3 月 25 日 ) 外国 2 試験併合解析 及び試験 AMG162-B-J201( データカットオフ日 20 年月日 ) における重要な有害事象の集計を表 に示す また 外国 2 試験及び試験 AMG162-B-J201の 3 試験併合解析の結果は Table 1tias に示す 28

29 表 重要な有害事象の要約 Study Study Overall a Study AMG162-B-J201 b Denosumab 120 mg Q4W (N = 37) Denosumab 120 mg Q4W (N = 281) Denosumab 120 mg Q4W (N = 304) Denosumab 120 mg Q4W (N = 17) Event of Interest n (%) n (%) n (%) n (%) Hypocalcaemia Adverse events 0 (0.0) 15 (5.3) 15 (4.9) 1 (5.9) Serious adverse events 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) Adjudicated positive ONJ 1 (2.7) 3 (1.1) 4 (1.3) 0 (0.0) Adverse events potentially associated with hypersensitivity Adverse events 3 (8.1) 27 (9.6) 30 (9.9) 2 (11.8) Serious adverse events 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) Infection Adverse events 21 (56.8) 92 (32.7) 109 (35.9) 10 (58.8) Serious adverse events 4 (10.8) 5 (1.8) 9 (3.0) 0 (0.0) Malignancy Adverse events 0 (0.0) 3 (1.1) 3 (1.0) 0 (0.0) Cardiac disorders Adverse events 2 (5.4) 10 (3.6) 12 (3.9) 0 (0.0) Serious adverse events 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) Vascular disorders Adverse events 1 (2.7) 17 (6.0) 18 (5.9) 1 (5.9) Serious adverse events 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) N = Number of subjects who received 1 dose of investigational product n = Number of subjects reporting 1 event Includes only treatment-emergent adverse events and serious adverse events Coded using MedDRA version 14.1 by preferred term search strategy or standard MedDRA query (SMQ). a Integrated Analysis ( / ); Safety Subjects, Treatment Analysis Phase, Integrated Analysis of Safety. Subjects who rolled over from to or who discontinued and re-entered are counted only once in the overall column and their analysis period for the overall column will start from study and end at study b From CSR of Study AMG162-B-J201 (6-month Cutoff Analysis) Source: Table tias6-25.1, Table 1tias 低カルシウム血症低カルシウム血症は デノスマブ投与との関連性が知られているリスクであり 現在のランマークの添付文書では 警告 用法 用量に関連する使用上の注意 慎重投与 重要な基本的注意 重大な副作用 及び 臨床成績 に記載されている デノスマブは骨吸収を抑制するため 血清カルシウム濃度を低下させる可能性がある 試験 29

30 及び のいずれにおいても カルシウム剤及びビタミン D 製剤の併用投与を推奨したものの必須とはしなかった 試験 では 低カルシウム血症の有害事象は認められなかった 試験 では 低カルシウム血症の有害事象 ( カルシウム欠乏 calcium deficiency 及び血中カルシウム減少 blood calcium decreasedを含む ) が 15 名 (5.3%) で報告された いずれも重篤な有害事象ではなかった ( 表 ) 15 名中 11 名に発現した低カルシウム血症は 治験薬との関連性があると判定された (Table tias6-3.2) 重度 ( 治験薬との関連性なし ) は 1 件 ( 被験者 040* 表 ) であり その他はすべて軽度又は中等度であった (Table tias6-31.7) 15 名のうち軽度の低カルシウム血症を発現した 1 名 ( 被験者 137* ) が筋痙攣 筋繊維束収縮を併発したが 他に低カルシウム血症に関連して症状を示した被験者は認められなかった ( 試験 治験総括報告書の一覧表 及び ) 低カルシウム血症を発現したほとんどの被験者(15 名中 10 名 ) では報告件数が 1 件であり 多くの事象 (25 件中 18 件 ) は処置の必要がなかった ( 試験 治験総括報告書の一覧表 ) 低カルシウム血症によりデノスマブ投与を中止した被験者は認められなかった アルブミン補正血清カルシウム値については第 3.1 項に要約する Subject ID Age Gender 040* 2 years 表 重度の低カルシウム血症の有害事象の要約 Brief Description of Subject s Course on Study First dose: Last dose: day 1* day 393* On day 467*, the subject had a gunshot wound, back and was hospitalized. A computerized tomography scan (CT) showed the bullet in the right anterior axillary line at the chest; liver laceration secondary to gunshot wound with associated subcapsular hematoma. Within this laceration there was an area of increased intensity which may suggest the site of active extravasation. During hospitalization the subject underwent exploratory laparotomy, gastric injury repair, small bowel injury repair, right chest tube thoracostomy placement and appendectomy. The event was resolved on day 475* and the subject was discharged from the hospital on day 476*. Laboratory results of calcium during hospitalization: day 467*, 7.8 mg/dl (Grade 2); day 468*, 6.5 mg/dl (Grade 3); day 469* (76 days from previous dose), 6.8 mg/dl (Grade 3); day 470*, 7.6 mg/dl (Grade 2). Laboratory tests of calcium for study: no Grade 3 or 4. Source: Appendix 11 of CSR, Listing of CSR 試験 AMG162-B-J201では 高カルシウム血症の場合を除き 併用薬としてビタミン Dとカルシウムを全被験者に毎日経口投与した 本試験では 非重篤で中等度の低カルシウム血症が 1 名で報告された ( 表 Table 被験者 041* ) 本事象は 治験薬との関連性があると判定され (Table 及び Table ) 低カルシウム血症に関連した症状は示さなかった (Appendix ) 本被験者では 併用薬のビタミン Dを 800 IU に カルシウムを 1220 mg に増量した (Appendix ) デノスマブの投与継続中に低カルシウム血症は回復した (Appendix ) アルブミン補正血清カルシウム値については第 3.1 項に要約する 低カルシウム血症はその他の試験のデノスマブ群でも認められ 発現率は試験 で 30

31 1.7% SRE の併合解析対象集団で 9.6%( ランマーク SRE 申請資料のモジュール 2.7.4) であっ た ONJ ONJ は デノスマブ投与との関連性が知られているリスクであり 現在のランマークの添付文書では 重要な基本的注意 及び 重大な副作用 に記載されている ONJ の可能性がある有害事象は 広範かつ包括的な検索用語を用いて特定した その後 外部の独立判定委員会に判定を依頼し 同委員会は事前に規定した一連の ONJ 基準を用いて判定を実施した ( モジュール ONJ Adjudication Manual of Operations) 独立判定委員会により ONJ と判定された事象の発現率は 外国 2 試験併合解析では 4 名 (1.3%) であり 試験 で 1 名 (2.7%) 試験 で 3 名 (1.1%) であった ( 表 ) ONJ と判定された事象の基本語は 顎骨壊死 osteonecrosis of jaw(3 名 ) 及び顎痛 pain in jaw(1 名 ) であった ONJ と判定された有害事象はすべて CTCAE グレード 2 又は 3 であった (Table tias6-31.6) 4 名のうち 2 名は ONJ 発現の前に抜歯を受けていた 4 名すべてが ONJ のリスク因子を有していた 4 名のうち 3 名は ONJ の治療として手術が施行された 1 名 ( 被験者 001* ) の ONJ は消失した ( 表 ) 試験 AMG162-B-J201では ONJ と判定された有害事象は認められなかった ( 試験 AMG162-B-J201 治験総括報告書 ) ONJ の発現率は SREの抑制に関する試験では 1.8%( ランマーク SRE 申請資料のモジュール 2.7.4) 試験 では 4.6% であった 31

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33 過敏症と関連する可能性のある有害事象すべてのモノクローナル抗体は 理論上 アナフィラキシー反応を含む過敏症反応との関連が考えられる 外国 2 試験併合解析では 過敏症と関連する可能性のある有害事象の発現率は 9.9% であった ( 試験 で 3 名 [8.1%] 試験 で 27 名 [9.6%])( 表 ) 比較的よく見られた事象は 発疹 rash( 試験 で 5.4% 試験 で 4.6%[ 以下 同順 ]) 顔面浮腫 face edema(2.7% 0%) 湿疹 eczema(0% 2.5%) であった 試験 及び を通じ 過敏症と関連する可能性のある有害事象で治験薬との関連性があると判定された事象は 発疹 rash 7 名 (2.3%) 湿疹 eczema 4 名 (1.3%) 顔面浮腫 face edema 1 名 (0.3%) であった (Table tias6-3.2) 重篤な事象や中止に至った事象は認められず いずれも CTCAE グレードは 1 又は 2であった (Table tias6-31.3) 試験 AMG162-B-J201では 過敏症と関連する可能性のある有害事象は 2 名に認められ 発疹 rash 及び水疱性皮膚炎 dermatitis bullousであった ( 表 ) 重篤な事象や中止に至った事象は認められず いずれも CTCAE グレードは 1 であった (Table ) 治験薬との関連性は否定された (Table ) 過敏症と関連する可能性のある有害事象の発現率は 試験 では デノスマブ群 3.5% プラセボ群 3.1% と両群において同程度であり SRE の併合解析対象集団では デノスマブ群 5.4% ゾレドロン酸群 3.8% とデノスマブ群の方が高かった ( ランマーク SRE 申請資料のモジュール 2.7.4) 感染症外国 2 試験併合解析では MedDRAの器官別大分類 感染症および寄生虫症 infections and infestations に該当する有害事象の発現率は 35.9% であった ( 試験 で 56.8% 試験 で 32.7%)( 表 ) 比較的よく見られた感染症 ( 発現率 3.0% 以上 ) は 鼻咽頭炎 nasopharyngitis 24 名 (7.9%) 上気道感染 upper respiratory tract infection 23 名 (7.6%) 尿路感染 urinary tract infection 11 名 (3.6%) インフルエンザ influenza 9 名 (3.0%) であった (Table tias6-2.1) 多くの事象は軽度又は中等度であり CTCAE グレード 3 4 又は 5 の事象は 11 名 (3.6%) であった (Table tias6-23.1) 重篤な感染症の有害事象は 9 名 (3.0%) に認められた ( 試験 で 4 名 [10.8%] 試験 で 5 名 [1.8%])( 表 ) 2 名以上で報告された重篤な感染症の有害事象は 骨髄炎 osteomyelitisのみであった ( 試験 で 2 名 [0.7%])( Table tias6-10.1) このうち 1 名は ONJ と判定された ( 第 項 ) 試験 AMG162-B-J201では 感染症および寄生虫症 infections and infestations に該当する有害事象の発現率は 58.8%(10/17) であった ( 表 ) いずれの事象も重篤ではなかった ( 表 ) 2 名以上認められた事象は 鼻咽頭炎 nasopharyngitis 4 名 (23.5%) 及び膀胱炎 cystitis 2 名 (11.8%) であった 治験薬との関連性があると判定された有害事象は 2 名 (11.8%) であった (Table ) 感染症の発現率は SREの併合解析対象集団では投与群間で同程度であった ( ランマーク 33

34 SRE 申請資料のモジュール 2.7.4) 試験 では デノスマブ投与により骨髄炎 osteomyelitis 及び上気道感染 upper respiratory tract infectionの発現率が上昇し 感染症の有害事象の発現率はデノスマブ群の方が高かった ( デノスマブ群 50.0% プラセボ群 44.8%) ただし 高位語の 上気道感染 upper respiratory tract infections では デノスマブ群とプラセボ群の発現率は同程度であった 悪性新生物 試験 で悪性新生物の有害事象は認められなかった 試験 では悪性新生物 の有害事象が 3 件報告され 内訳は肉腫 sarcoma 紡錘細胞肉腫 spindle cell sarcoma 及び甲状 腺癌 thyroid cancerが各 1 件 ( 各 1 名 ) であり いずれもデノスマブとの関連性はないと判定 された これらのうち 2 件 ( 肉腫 sarcoma 及び紡錘細胞肉腫 spindle cell sarcoma) については 後述する 両事象とも重篤な有害事象で デノスマブの投与中止及び試験中止に至った 試験 及び の全体で 5 名が病勢の進行により試験を中止した ( 試験 で 2 名 試験 で 3 名 ) また その他に 2 名が試験 を中止後 骨 肉腫と診断された これら 7 名のほか 試験 実施中に骨の悪性新生物が有害事象と して報告された 2 名に関し 得られた情報の要約を表 に示す 両試験は 治験実施 計画書ではベースライン時に骨肉腫を有する被験者を除外することとしたが 病勢の進行によ り試験 を中止した 2 名 ( 被験者 045* 及び被験者 046* ) は ベースライ ン時に骨肉腫と診断されていた 上述の各患者に関する情報を精査した結果 4 名 ( 被験者 047* 048* 049* 及び 050* ) は GCTB からの悪性腫瘍化と考えられた ( このうち 1 名は放射線治療歴との 関連が考えられた ) 3 名は良性の GCTB 及び骨肉腫の既往歴 ( 被験者 051* 及び 052* ) 又はベースライン時に異型性を示す巨細胞腫 ( 被験者 053* ) が認められ 2 名 ( 被験者 054* 及び 055* ) は最初の診断で肉腫を GCTBと誤診された可能性が考 えられた GCTB における悪性腫瘍の発現率は試験によって大きく異なるが 比較的大きな規模の調査 研究では約 5% と報告されている (Mondal et al, 2002 Unni, 1996) GCTB の悪性腫瘍化の約半 数は放射線治療の影響とされている 放射線治療による悪性腫瘍化を除き 病理検査が実施さ れた研究のみを調べたところ GCTBの悪性腫瘍化の発現率は約 1% であった (Reid et al, 2002) この発現率は 試験 及び における発現率と概ね一致する 通常 GCTBの 悪性腫瘍化は 5 年以内に起こるが 手術後に 20 年以上経過してから認められることもある 試験 AMG162-B-J201では 悪性新生物の有害事象は認められなかった ( 表 ) 34