Microsoft PowerPoint ã†¦ã‡ﬁã†‰ã‡ﬁ.pptx

Size: px

Start display at page:

Download "Microsoft PowerPoint ã†¦ã‡ﬁã†‰ã‡ﬁ.pptx"

るるみさだい
5 years ago
Views:

1 2016 薬物治療 1 てんかんの薬物治療薬物治療学越前宏俊 1 てんかん epilepsy (epilambanein in Greek) 英語では To hold or seize 外部の力につかまれる襲われると言う意味ギリシャローマ時代には神から特別な能力を授けられた者 ( 憑依者 ) と考えられてうやまわれた Hippocrates マタイによる福音書 17:

2 マタイによる福音書 17:14-21 彼が群衆のところに来ると, 一人の人が彼のもとに近づき, 彼の前にひざまずいて言った, 主よ, わたしの息子をあわれんでくださいてんかんで, ひどく苦しんでいるからですたびたび火の中に落ち, たびたび水の中に落ちるのですそこで, この子をあなたの弟子たちのところに連れて来ましたが, 彼らにはこの子をいやすことができませんでした 3 てんかん (epilepsy) とは? 定義自発性かつ反復性のてんかん発作を生じる慢性脳疾患脳波検査で発作性放電焦点部位により多彩な臨床症状をしめす症候群てんかん発作の多彩な症状は脳の発火異常が生じる脳神経部位に依存している皮質全体 : 全身的なけいれん症状意識消失運動野 : 特定の四肢のけいれん症状大脳辺縁系 : 特異な感覚感情変化記憶異常側頭葉 : 自動運動 4 2

3 てんかんの近代的理解 Jackson の仮説てんかんは中枢神経細胞の無秩序な興奮ではないか? 身体の一部 ( 指先口角など ) からけいれんが始まり徐々に同側の他の筋肉にけいれんが広がりる症例を報告ジャクソン ( 型 ) てんかんと呼ばれる Jackson JH ( ) Bingo! 5 神経細胞の興奮性亢進 6 3

同期した異常発火の広がり赤い部位は脳波による異常な神経興奮波形の存在部位てんかんの焦点異常発火の拡大と伝搬 7 疫学てんかんとは? 一般人口中 0.5-0.

4 同期した異常発火の広がり赤い部位は脳波による異常な神経興奮波形の存在部位てんかんの焦点異常発火の拡大と伝搬 7 疫学てんかんとは? 一般人口中 %( 決してまれでない ) 特に 5 才以下に多い病態大脳ニューロンの過剰で無秩序な発火により生じる反復する身体および精神症状の発作原因ニューロンの興奮性を亢進させる病態特発性 ( 原因不明 :50% 以上 ) 形態的な異常は検出されず脳波検査による機能異常のみ遺伝素因 ( 患者のごく一部でKチャネル遺伝子 (KCNQ2など) 変異の関与 ) 脳器質病変に続発するもの画像診断 (CT MRI) で病変が検出出来る周産期脳障害 ( 妊娠 28 週以降から出生 1 週以内 ) 脳腫瘍脳外傷脳髄膜炎代謝性疾患脳虚血 8 4

5 てんかん発作の国際分類 (ILAE:1981) I. 部分 ( 焦点, 局所 ) 発作 A) 単純部分発作 ( 意識障害はない ) 1. 運動徴候を有するもの 2. 体性感覚あるいは特殊感覚徴候を持つもの ( 単純幻覚, すなわちピリピリ感, ピカピカ感, ブンブン感 ) 3. 自律神経症状あるいは徴候を持つもの ( 心窩部不快感, 顔面蒼白, 発汗, 紅潮, 立毛, 瞳孔散大を含む ) 4. 精神症状を持つもの ( 高位大脳機能の障害 ) B) 複雑部分発作 ( 意識障害を伴う : ときに単純部分発作症状で始まりうる ) 1. 単純部分発作で始まり, 意識障害がこれに続くもの a. 単純部分発作で始まり, 意識障害がこれに続くもの b. 自動症を伴うもの 2. 意識障害で始まるもの a. 意識障害のみを伴うもの b. 自動症を伴うもの C) 部分発作から二次性全般発作に進展するもの ( 全般強直間代性, 強直性, 間代性発作がありうる ) 1. 単純部分発作から全般発作に進展するもの 2. 複雑部分発作から全般発作に進展するもの 3. 単純部分発作から複雑部分発作へさらに全般発作へと進展するもの II. 全般発作 ( けいれん性あるいは非けいれん性意識障害あり ) A) 1. 欠神発作 2. 非定型欠神発作 B) ミオクロニー発作 C) 間代性発作 D) 強直性発作 E) 強直性間代性発作 F) 脱力発作 ( 失立 ) III. 未分類てんかん発作 ( 不十分か不完全なデータのため ) 9 てんかんの診断一過性の意識消失発作で来院した患者患者と発作目撃者の問診病歴と神経症状で 85% が診断可能困難な場合にはビデオ脳波同時モニタリング脳波検査てんかん患者では 1 回の検査で 30% 前後に異常脳波が検出され繰り返すと 60-80% に異常が検出されるてんかん以外でけいれんを生じる疾患急性熱性けいれん血管迷走神経性失神片頭痛一過性脳虚血発作心因性 ( ヒステリー ) てんかん発作チック夜驚症アルコール離脱症状など一過性の意識消失発作の原因血管迷走神経性失神 (40%) てんかん (29%) 10 5

6 てんかんの症状全般発作 : 発作開始時から両側の脳に異常興奮が生じる意識消失大発作 ( 強直間代発作 :grand mal) 小発作 ( 欠神発作 :petit mal) 強直相 (10-30 sec) 間代相 (30-50 sec) 11 てんかんの診断と脳波睡眠時脳波検査とビデオ同時記録脳波 :(electroencephalogram: EEG) 心電図 (electrocardiogram: ECG) 12 6

7 アウラ (aura) 大発作の数時間ないし数日前から現れる頭痛, めまい, 消化器症状情動不安定, 睡眠障害, 集中力低下などの非特異的症状が多いが, ミオクロニー発作の増加が先行することもある 13 小発作 petit mal, absence 20 才までに消失するが 50% は強直 - 間代発作に移行するビデオ短時間持続する 3Hz の棘徐波 (spike and wave) 14 7

8 全般発作大発作小発作ミオクローヌス発作脱力発作ビデオ 15 部分発作部分発作 : 脳の一部に興奮異常 ( 焦点 ) がある単純部分発作 : 意識あり片方の手足のミオクローヌス異常が脳全体に広がることもある 16 8

9 複雑部分発作異常興奮の焦点が側頭葉大脳辺縁系にある (80%) 従来は側頭葉てんかんと呼ばれた意識障害と自動運動感情障害幻覚既視感 (déjà vu) などの症状が特徴的 17 てんかんの薬物治療の原則 70% は薬物治療で発作を抑制出来るてんかん誘発因子を除去するコンプライス ( アドヒアランス ) を保つ 70% の患者でノンコンプライアンスを経験し 50% の患者で飲み忘れ後に発作が起きる発作と脳波異常の消失が 3 年以上続けば投与量を 10% ずつ減量し数年かけて中止できる 18 9

10 アルコールてんかん誘発因子アルコール中毒患者の離脱時薬物抗うつ薬 : アミトリプチリン抗精神病薬 : クロルプロマジン気管支拡張薬 : アミノフィリンテオフィリン抗菌薬 : カルバペネム薬イソニアジドペニシリン局所麻酔薬 : リドカイン抗腫瘍薬 : ビンクリスチン MTX 筋弛緩薬 : バクロフェン抗ヒスタミン薬, 抗コリン薬, 視覚刺激テレビ漫画ポケモンやテレビゲームによるてんかん誘発 ( 光過敏性 ) 19 てんかんの薬物治療薬物選択は発作型による従来薬による単剤治療が原則単剤で至適量または最高耐容量まで増量して効果を反転する不応性なら他剤へ変更単剤でコントロール不能の場合に併用療法を考慮する他剤併用療法は副作用を増すのみ現時点で新規抗てんかん薬 ( レベチラセタムトピラマートスチリペントールルフィナミド ) の保険適応は追加のみ新規薬ではラモトリギンのみ単独投与可能 20 10

11 日本で使用可能な抗てんかん薬薬物略称薬物商品名フェニトイン phenytoin, PHT ジアゼパム diazepam, DPM カルバマゼピン carbamazepine, CBZ ニトラゼパム nitrazepam, NZP バルプロ酸 valproic acid, VPA スルチアム sultiame, STM) エトスクシミド ethosuximide, ESM ガバペンチン Gabapentin トリメタジオン trimethadione, TMD ラモトリギンラクミタールフェノバルビタール phenobarbital, PB トピラマートトピナプリミドン primidone, PRM スチリペントールゾニサミド zonisamide, ZNS ルフィナミドクロバザムクロナゼパム clobazam, CBM clonazepam, CZP 21 薬物治療の選択てんかん型第 1 選択第 2 選択コメント全般強直間代発作 ( 大発作 ) 小発作 ( 欠神発作 ) ミオクローヌス発作バルプロ酸バルプロ酸バルプロ酸フェノバルビタールクロバザムフェニトインエトスクシミドクロバザムクロナゼパムクロナゼパムクロバザムエトスクシミド無効カルバマゼピンガバペンチンで悪化 Tonic, Atonic 発作部分発作バルプロ酸カルバマゼピンクロバザムクロナゼパムフェニトインゾニサミドバルプロ酸日本神経学会てんかん治療ガイドライン 2010 に準拠 22 11

12 従来薬第 1 世代バルプロ酸フェニトインカルバマゼピン第 2 世代ゾニサミド 23 バルプロ酸 Na の抗てんかん作用の発見当初バルプロ酸は他の抗てんかん薬候補化合物の溶媒として用いられた薬理試験中に偶然バルプロ酸自体の抗てんかん効果が発見された! セレンデピティ serendipity 予期せず良いものを見つける能力果報は寝て待てバルプロ酸は常温で無色の液体 24 12

13 バルプロ酸 Na(valproic acid: VPA, デパケン ) 作用機序脳内 GABA( 興奮抑制伝達物質 ) 濃度の増加? 適応ほとんど全てのてんかん型但し部分発作, 特に複雑部分発作ではカルバマゼピン (CBZ) とフェニトイン (DPH) に劣る. 体内動態経口吸収良好 :F>90%( 食事に影響されない ) 吸収速度は剤型依存 : 速放錠 vs 徐放剤型消失経路 : 肝代謝 (Ae=5%) グルクロン酸抱合 (UGT) 代謝と β 酸化代謝律速 :CL= 8ml/min 蛋白結合 90% で濃度依存性結合蛋白はアルブミン分布容積は小さい : Vd =0.2 L/kg T 1/2 =8-14 hr ただし徐放剤では 20hr 有効濃度 : μg/ml 25 バルプロ酸徐放製剤の動態 R = retarded release ( 徐放製剤 ) 経口吸収は食事により影響されない Tmax は時間セレニカ R は時間とやや長い 26 13

14 バルプロ酸の用法投与前の注意肝障害あれば避けるべき ( 重症肝障害では禁忌 ) 用法用量 300mg/ 日, 分 3 で開始し ( 半減期が短いので ) 数日毎に mg/ 日増量し mg/ 日で維持量 ( 徐放錠では分 1-2) 剤型錠 : mg 細粒 :20%(0.5g/ 包 ) 40%(0.5 1g/ 包 ) シロップ :50mg/mL R 錠 ( 徐放 ): mg 27 用量依存性消化器症状バルプロ酸の副作用投与初期に食意不振悪心嘔吐など ) 肝機能異常動作時振戦 ( 成人では 40% 小児では少ない ) 失調眠気鎮静 ( 投与初期に ) 体重増加 (20%) 脱毛 (4%) 用量非依存性 ( まれ ) 白血球血小板減少 (0.4%) 劇症肝炎 ( 脂肪肝 ): 高アンモニア血症 (0.9%) 特に 3 才以下の小児で膵炎 28 14

15 バルプロ酸の催奇形性神経管欠損 (1-2%) 二分脊椎心室中隔欠損等の心奇形, 多指症, 口蓋裂等外表奇形, 特有の顔貌 ( 前頭部突出, 両眼離開, 鼻根扁平, 浅く長い人中溝, 薄い口唇等 ) 妊娠中も服用する必要があるので十分な説明が必要 29 二分脊椎 spina bifida 30 15

16 抗てんかん薬の催奇形性薬物頻度 (%) 薬物非服用者 3.1 抗てんかん薬服用者 9.0 個別薬物プリミドン 14.3 バルプロ酸 11.1 フェニトイン 9.1 カルバマゼピン 5.7 フェノバルビタール 5.1 金子らによる日本イタリアカナダの 983 名の新生児調査データ Epilepsy res, 33:145-8, 知能発達への影響妊娠中に抗てんかん薬を服用していた母親から生まれた 309 名の小児の 3 歳時の IQ を評価した研究, Meador KL et al., N Engl J Med, 360: ,

17 バルプロ酸の相互作用併用薬による代謝誘導バルプロ酸の血漿濃度低下原因薬物抗てんかん薬フェノバルビタールカルバマゼピンと併用抗菌薬カルバペネム系抗生物質 ( パニペネムベタミプロンメロペネムイミペネムシラスタチンビアペネム ) と併用バルプロ酸による epoxide hydrolase 阻害カルバマゼピンエポキシド ( 活性代謝物 ) 濃度増加 33 パニペネムベタミプロンとバルプロ酸との相互作用 Nagai K et al. J Antimicrob Chemother Feb;39(2):

18 フェニトイン ( アレビアチン ) diphenylhydantoin: DPH 作用機序 Na チャネル抑制による神経興奮性抑制適応強直間代発作 ( 大発作焦点発作からの移行 ) 部分発作 ( 精神運動発作 ) には VPA より有効小発作には無効!! 35 適応抗てんかん薬の TDM 治療抵抗性の患者コンプライアンス確認投与量の適正性の評価 ( とくにフェニトイン ) 臨床症状から中毒症状を疑う場合の確認併用薬による薬物動態の変化が推測されるとき治療域おおよその目安と考えるべき治療域以下でも発作コントロールが良好なら増量不要副作用がなければ治療域以上の濃度が必要となることもあるバルプロ酸には厳密な治療域はない 36 18

19 体内動態 F=98% フェニトイン肝消失 :CYP2C9 > 2C19 による代謝代謝律速だが代謝が治療域で飽和する特性がある t 1/2 =6-24h Vd=0.6 L/kg 高蛋白結合率 ( アルブミン ):fu=10% 有効濃度 :10~20 μg/ml TDM 測定値は総濃度 ( 結合形 + 遊離形 ) 濃度解釈は病態による蛋白結合の変化影響される 37 フェニトインの投与量濃度関係血漿濃度 (mcg/ml) 治療域維持量付近での投与量の増減は慎重に投与量 (mg/day) 38 19

20 フェニトイン用法用量治療域で代謝が飽和するため増量は少量ずつ慎重に増加する! 経口投与成人 : mg/day 学童 : mg/day 静注投与 1 回 mg を <50mg/min の速度で緩徐に添加剤として NaOH( 溶液は強アルカリ!), プロピレングリコール ( 心毒性あり ), エタノールを含む ph が下がると結晶析出他剤との配合不可 39 フェニトインの TDM TDM の測定値は血漿総薬物濃度血漿蛋白 ( アルブミン ) 結合率の低下病態では常に薬理効果に関係する遊離形濃度を推測して解釈する腎不全肝硬変ネフローゼ症候群妊婦投与量は推定遊離形濃度が治療域なら変更の必要はない 40 20

21 フェ二トインの濃度と遊離形分率 1 6 血漿総濃度 (mcg/ml) 遊離分率 0.1 遊離形濃度 1.5mcg/ml 結合形遊離形遊離分率正常人結合低下病態遊離形の分率は増加したが絶対的な遊離形薬物濃度は同じ 41 低アルブミン病態での遊離形フェニトイン濃度推測式 C 正常人換算値 = C TDM 測定値 [ (0.2* x アルブミン濃度 ) + 0.1] C = 血漿フェニトイン濃度 (μg/ml) アルブミン濃度 (g/dl) * クレアチニンクリアランスが < 10 ml/min の場合は 0.1 とする例 :C TDM が 7.5 mcg/ml, アルブミン濃度 3 g/dl なら C 正常人換算は約 11μg/ml で治療域 42 21

22 投与量依存性フェニトインの副作用血漿濃度 >20μg/ml 眼振 nystagmus 構音障害失調めまい血漿濃度 >30μg/ml 複視傾眠異常行動認知障害心伝導障害 ( 房室ブロック等 ) 投与量非依存性過敏症発疹 ( 重症形は Stevens-Johnson 症候群 ) 多毛歯肉増殖骨軟化症大球性貧血など 43 歯肉増殖多毛症 44 22

23 眼振 nystagmus Video: Youtube nystagmus eyes 45 失調 ataxia 46 23

24 フェニトインの相互作用併用薬による代謝誘導フェニトインの総および遊離形濃度共に低下リファンピシンフェノバルビタールカルバマゼピンの併用セイヨウオトギリソウ (St.John's Wort, セントジョーンズワート ) 含有食品併用薬による代謝阻害ゾニサミドチクロピジン, フルコナゾール, スルファメトキサゾールトリメトプリム等によるフェニトイン総遊離濃度上昇血漿遊離形分率増加バルプロ酸の併用総濃度の低下遊離形濃度不変投与量変更の必要なし 47 カルバマゼピン ( テグレトール ) carbamazepine (CBZ) 適応てんかん部分発作 ( 精神運動発作 ) で第一選択! てんかん性格とてんかんに伴う精神障害強直間代発作 ( 大発作など ) でも有効小発作ミオクローヌス発作を悪化する躁病, 躁うつ病の躁状態 ( 三環系抗うつ薬類似の構造 ) 統合失調症の興奮状態三叉神経痛 48 24

25 カルバマゼピンの歴史当初はクロルプロマジンの対抗薬として開発された失敗次に三叉神経痛に有効性が発見された ( 日本でも適応承認あり ) 最後に抗てんかん作用が発見された 1974 に抗てんかん薬として承認 49 体内動態 ( 肝消失型 ) カルバマゼピン CYP3A4 によるエポキシド体生成が主要経路エポキシド体は活性代謝物カルバマゼピンは CYP3A4 を誘導する維持量を決定するまでに数回の投与量調節が必要半減期 : 単回投与 36hr 反復投与 hr 有効濃度 4~12μg/ml 50 25

副作用投与初期の濃度依存性副作用複視嘔気嘔吐頭痛目眩鎮静成人では 1 日量 100-200mg の少量から開始し 1 週間に 100-200mg ずつ増量する

26 副作用投与初期の濃度依存性副作用複視嘔気嘔吐頭痛目眩鎮静成人では 1 日量 mg の少量から開始し 1 週間に mg ずつ増量する始めから維持量を投与すると副作用が高頻度となる特に高齢者では注意維持量は mg/ 日が多い 51 薬疹 : 麻疹様 morbilliform rash 10% の頻度 52 26

27 Stevens-Johnson 症候群 53 カルバマゼピン誘発性重症皮膚障害 Stevens-Johnson 症候群 / 中毒性皮膚壊死症 (Toxic epidermal necrolysis:ten) アジア人 ( 日本人除く ) では HLA-B*1502 アレルが白人では HLA-A*3101 アレルがリスク因子 Han-Chinese( 台湾, 香港 ) は HLA-B*1502 アレル保有率は 15% 前後と高いため事前の遺伝子診断でカルバマゼピン皮膚障害を回避する臨床プログラムが成功した 54 27

28 相互作用カルバマゼピン CYP3A 阻害薬併用で CBZ 濃度増加ジルチアゼムエリスロマイシンクラリスロマイシンなどセントジョーンズワートの併用で CYP3A が誘導され CBZ の濃度が低下 CBZ 自体は CYP3A を誘導するのでこの酵素により代謝される他薬の濃度を低下させる若い女性で経口避妊薬服用者では用量を増加する必要がある 55 てんかん重積状態 status epilepticus てんかんによる全身痙攣が連続あるいは断続的に 30 分以上持続する場合医学的緊急状態ジアゼパム ( 小児 10mg, 成人 20mg) を 5~10 分かけて静注する ( 米国ではロラゼパムが推奨薬だが日本では静注製剤なし ) 呼吸抑制に注意 15 分程度の効果がある ( 分布相のピークに相当 ) フェニトインを 15~25mg/kg を静注投与速度は 50mg/ 分以下で薬物が無効な場合には全身麻酔 56 28

29 ゾニサミド ( エクセグラン ) 薬理作用ニューロンの Na チャネル Ca チャネル抑制てんかんの適応有効発作型は広い部分発作 : 単純部分発作複雑部分発作 ( 精神運動発作など ) 全般発作 : 強直間代発作日本で開発され韓国米国 EU で承認された国際標準薬有効濃度 :10-40 μg/ml 57 ゾニサミドの適応パーキンソン病患者でレボドパなどで効果が不充分な患者での追加投与投与量は 1 日 1 回 25mg トレリーフ OD 錠 25mg 等を用いるてんかん治療薬はエクセグラン 100mg 錠などで標準用量は mg/ 日 58 29

30 体内動態ゾニサミド経口吸収良好で食事に影響されない肝消失 (Ae=35%):CYP3A4 全身 CL = 40 ml/min ( 代謝律速 ) 蛋白結合 : 低 fu =40-60% 肝代謝は反復投与で飽和?( 非線形的動態 ) 半減期 :60 hr 59 ゾニサミドの副作用精神病様症状 ( 妄想抑うつ ) <1% 倦怠感眠気目眩発汗減少 (oligohidrosis) 高齢者で夏季の熱中症に注意尿路結石炭酸脱水素酵素阻害作用による腎性アシドーシスによりリン酸 Ca 結石リスク 10 倍サルファ剤過敏 60 30

31 ガバペンチン gabapentin 商品名 : ガバペン (200, 300, 400mg 錠 ) 適応他の抗てんかん薬で効果不十分な部分発作 ( 二次性全般化発作を含む ) 用法用量成人では初日 1 日量 600mg 2 日目 1 日量 1200mg をそれぞれ 3 回に分割経口投与する 3 日目以降は維持量として 1 日量 1200mg~1800mg を 3 回に分割経口投与する 1 日最高投与量は 2400mg 61 ガバペンチンガバペンチンの抗けいれん作用の作用機序は不明であるがガバペンチンは GABA 関連受容体を含めて各種受容体及び主要なイオンチャネルとは結合しない 62 31

32 ガバペンチン体内動態消失経路腎消失型 ( 未変化体尿中排泄率 (Ae) = 100%) 腎機能障害患者高齢者では減量が必要吸収アミノ酸であるため吸収過程に飽和現象がある投与量が 200 から 800mg に 4 倍増加するとき AUC は 2 倍程度しか増加しない薬物相互作用フェニトインカルバマゼピンなどの他の抗てんかん薬経口避妊薬などと相互作用はおこさない 63 ガバペンチン副作用 ( 国内試験報告 ) 傾眠 (34%) 浮動性めまい (16%) 頭痛 (9%) 複視 (5%) けん怠感 (4%) 64 32

33 抗てんかん薬の中止発作が 2 年間なかった成人患者で抗てんかん薬を徐々に減薬中止すると 12 ヶ月以内の再発は治療継続群より多かった 5 年以後は差は開かなかった Lancet 1991;337: その他の従来型抗てんかん薬エトスクシミド ( ザロンチン ) 小発作に適応クロナゼパム ( ランドセリン ) クロバザムプリミドン ( プリミドン ) 体内でフェノバルビタールに代謝されて作用 66 33

34 クロナゼパム ( ランドセリン ) 適応ミオクローヌス発作 West 症候群 Lennox 症候群などの小児難治性てんかん 67 West 症候群 ( 点頭てんかん ) For Video, go to Youtube West syndrome or infantile spasms 68 34

35 新しい薬物 : 難治例に他薬との併用で使用ラモトリジン ( ラミクタール ) カルバマゼピンと同等の効果副作用少ないただし価格は 10 倍トピラマート ( トピナ ) 電位依存性 Na チャネル GABA 受容体 NMDA- グルタミン酸受容体に作用レベチラセタム ( イーケブラ ) スチリペントール ( ディアコミット ) ルフィナミド ( イノベロン ) 69 新規抗てんかん薬の副作用薬物全身副作用神経毒性まれだが重篤な副作用ラモトリギン発疹嘔気めまい振せん複視トピラマート体重減少知覚障害疲労神経過敏集中困難混迷うつ食欲低下言語障害振せんレベチラセタム感染症疲労感傾眠めまい激越不安うつスチリペントール感染症傾眠食欲減退運動失調 ( 転倒 ) 振せんルフィナミド嘔気疲労感めまい傾眠頭痛食欲減退 SJS/TEN 過敏症無菌性髄膜炎急性近視緑内障腎結石発汗障害熱中症 SJS/TEN, 汎血球減少精神病様症状好中球減少自殺増加 QT 延長 SJS/TEN, 皮疹 70 35

36 レベチラセタム ( イーケプラ ) 薬理作用 : 他の抗てんかん薬と異なる N 型 Ca チャネル抑制細胞内 Ca 遊離抑制前シナプス神経末端のシナプス小胞蛋白 SV2 蛋白に結合し神経伝達物質放出の調節適応他の抗てんかん薬で効果が不充分な部分発作 ( 二次性全般化発作を含む ) に対する併用投与 71 レベチラセタムの体内動態剤型 : 静注 500mg 250/500mg 錠ドライシロップ 50% 吸収 :F は 100% 食事に影響されない分布 (Vd):0.54 L/kg 蛋白結合 :<10% 消失 : 全身 CL 52mL/min/60kg 未変化体尿中排泄率 65% 代謝誘導阻害の相互作用を受けない代謝体は不活性中等度以上の腎機能障害者では減量 72 36

37 副作用傾眠 (32%) 浮動性めまい (7-15%) 認知機能に影響しない精神症状 (7-37%): 敵意情緒不安定易刺激性攻撃性 ( 自殺企図 ) 73 薬理作用トピラマート ( トピナ ) 電位依存性 Na チャネル抑制電位依存的 L 型 Ca チャネル抑制グルタミン酸需要他抑制 GABA 受容体機能増強適応他の抗てんかん薬で効果が不充分な部分発作 ( 二次性全般化発作を含む ) に対する併用投与 74 37

38 特徴重篤な皮膚障害肝障害血液毒性は少ない認知機能障害による投与中止率が高い精神運動弛緩注意障害記憶障害言語流暢性障害 ( トピラマート特有 ) 体重減少 75 トピラマート剤型 :25/50/100mg 錠 10% 細粒薬物動態吸収 :F=80% 食事の影響なし分布 (Vd) L/kg 蛋白結合 :<40% 消失 :70% が未変化で尿中排泄 76 38

39 薬理作用ラモトリギン ( ラミクタール ) Na チャネル抑制 N 型 Ca チャネル抑制適応部分発作 (2 次的全般化を含む ) 強直間代発作の単独療法 15 歳以下の欠神発作の単独療法他の抗てんかん薬で効果不十分な部分発作 (2 次的全般化を含む ) 強直間代発作の併用療法双極性障害の気分エピソード再発抑制 77 剤型ラモトリギン小児用 2/5 mg ( 口腔内崩壊 ) 錠 ( 成人用 )25/100 mg口腔内崩壊錠体内動態吸収 :F~100% 食事の影響なし分布 (Vd) L/kg 蛋白結合 55% 消失 : 大部分が肝グルクロン酸抱合消失半減期時間 78 39

40 併用薬との相互作用体内動態の変化バルプロ酸により全身 CL 低下カルバマゼピンなどによる誘導で CL 増加経口避妊薬により CL 増加病態妊娠中に全身 CL は 2-3 倍増加肝機能障害で CL 低下 79 特徴口腔内崩壊錠で水なしで服用可能認知機能への影響少ない催奇形性はプラセボと差がない双極性障害に有効 80 40

41 副作用傾眠めまい肝機能障害皮膚障害発疹 7-14% 増量が早すぎるとリスク増加重症皮膚障害 SJS 0.5%,TEN( 頻度不明 ) 薬剤性過敏症候群 (DIHS 頻度不明 ) 投与開始早期 (2-8 週 ) に生じるバルプロ酸との併用例 ( 代謝阻害 ) で多い 81 重症の皮膚過敏症と PGX アバカビル : HLA-B*5701 (2008/5) カルバマゼピン : HLA-B*1502 (2008/5) 抗てんかん薬ラモトリギンによる SJS N Engl J Med, 2005;352:

42 ラモトリギンによる重症薬疹 SJS/TEN の発症頻度は % 出現頻度は投与から 8 週間以内が多い承認用量より高用量で投与した場合に承認用量よりも高いバルプロ酸併用患者で頻度が高い 1990 年代から欧米で承認され日本では 2008 年から発売されている薬物 83 発売開始後に報告された 251 例の重篤な皮膚障害発現患者の服用情報人数 (251 例 ) TEN SJS HSS その他承認用法用量の遵守状況逸脱 152 例 (61%) 9 例 33 例 27 例 83 例遵守 99 例 (39%) 2 例 20 例 8 例 69 例 PMDA からの医薬品適正使用のお願い No /1 より引用 84 42

43 ラモトリギンとバルプロ酸の相互作用 90 半減期 0.9 クリアランス ( 時間 ) (ml/min/kg) LTG LTG+VPA 0 LTG LTG+VPA バルプロ酸はグルクロン酸転移酵素阻害を介してラモトリギン体内量を 3 倍程度増加させるラミクタール IF データより作成 85 ゲノム情報と重篤な副作用薬物アレル人種副作用アモキシシリンクラブラン酸 HLAII DRB1*1501- DRB5*0101-DQB*0602 白人肝障害チクロピジン HLA-B*3303 日本人肝障害アバカビル HLA-B*5701 白人薬剤過敏性症候群ネビラピン DRB1*0101 白人 (DIHS) カルバマゼピン Cw8 HLA-B*1502 HLA-A*3101 日本人漢民族日本人アロプリノール HLA-B*5801 漢民族日本人白人 OTC 感冒薬 HLA-A*0206, HLA- B*4403 IKZF1 日本人 SJS SJS: Stevens-Johnson Syndrome, TEN: toxic epidermal necrolysis, DIHS: drug-induced hypersensitivity syndrome SJS/TEN SJS/TEN/DIES SJS/TEN/DIHS 86 43

重症皮疹リスクの HLA アレル拘束性薬物皮疹 HLAアレル人種 OR アバカビル HSS B*5701 白人 960 カルバマゼピン SJS/TEN B*1502 漢中国人 1357 B*1502 日本人 NS フェニトイン SJS/TEN B*1502 漢中国人 6.96 アロプリノール SJS/TEN B*5801 日本人 62.8 B*1502 中国人 5.

44 重症皮疹リスクの HLA アレル拘束性薬物皮疹 HLAアレル人種 OR アバカビル HSS B*5701 白人 960 カルバマゼピン SJS/TEN B*1502 漢中国人 1357 B*1502 日本人 NS フェニトイン SJS/TEN B*1502 漢中国人 6.96 アロプリノール SJS/TEN B*5801 日本人 62.8 B*1502 中国人 5.0 ラモトリギン SJS/TEN B*4403 韓国人 12.8 B*1502 漢中国人 Drug-modified HLA-peptide repertoire (pharmacologic interaction with immune receptors: pi model) Illing PT et al., Nature 486: ,

Epilepsy2015

Epilepsy2015 Key Concepts 1. 患者個々の治療のゴールをできるだけ早く設定てんかんの薬物治療薬物治療学小川竜一かまたは他の抗てんかん薬へ切り替える第一選択薬とは異なる作用機序の薬物 3. 年齢や合併症服薬コンプライアンスなどの基本情報も抗てんかん薬の選択に影響 2. 抗てんかん薬の投与が中止できる患者も存在する決定する必要がある 50%~70%は単剤で管理できる 2 慢性の脳の病気