直腸癌の壁外浸潤距離に関する臨床的意義 プロジェクト研究参加施設 愛知県がんセンター中央病院大阪市立大学院医学研究科腫瘍外科大阪大学大学院医学系研究科外科系臨床医学専攻消化器外科学鹿児島大学腫瘍制御学金沢医科大学消化器外科治療学北里大学医学部外科京都大学医学部付属病院九州大学大学院消化器総合外科久留米大学外科国立がんセンター中央病院国立がんセンター東病院埼玉医科大学総合医療センター消化管 一般外科埼玉県立がんセンター消化器外科札幌医科大学医学部第一外科四国がんセンター自治医科大学大宮医療センター総合医学第 2 高野病院 東京都立駒込病院東京女子医科大学第二外科東京女子医科大学東医療センター東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科腫瘍外科学東邦大学医療センター大森病院一般消化器外科奈良県立医科大学消化器総合外科新潟県立がんセンター新潟病院日本医科大学千葉北総病院外科福井大学医学部第一外科防衛医科大学校第一外科北海道大学医学部第一外科新潟大学大学院医歯学総合研究科分子診断病理学国立がんセンター中央病院臨床検査部病理九州大学大学院医学研究院形態機能病理学鹿児島大学大学院腫瘍学講座人体がん病理学分野独協医科大学病理部
集積状況 1. 集積症例 1995 年 1 月 1 日 ~1999 年 12 月 31 日までの間に切除された根治度 A の T3, T4 の直腸癌症例 (Rs を除く ) 28 施設から 191 例の症例が集積できた このうち 利用できるデーダは 154 例であった 研究目的 1. 壁外浸潤距離の臨床的意義をあきらかにする 即ち 予後因子として有用か否か? 健存率 生存率に影響を及ぼすか?
統計学的解析方法 1. 統計学的解析ソフトとして SAS Institute の StatView (ver5), JMP (ver7) を用い すべての臨床病理学的予後因子のコード化を行った 2. 壁外浸潤距離のカットオフ値は ROC 曲線で推測し Odds ratio χ2 値 p 値 Hazards ratio 95%CI を総合的に考慮し決定した 3. 種々の予後因子と再発の有無との関連性には ロジスティック回帰 分析を 健存時間 生存時間を考慮した再発に影響を及ぼす予後因子 の推測には Cox 比例ハザードモデルを用いた 4. 健存率 生存率の計算には Kaplan Meier 法 有意差検定には Logrank test を用いた
壁外浸潤距離の測定方法 a) 筋層が断裂していない場合 b) 筋層が断裂している場合 縦走筋の最下端から最深浸潤部までの垂直距離 (mm) 断裂縦走筋の両下端から最深浸潤部までの垂直距離 (mm)
壁外浸潤距離 ヒストグラム 5 4 平均値 :4.9±4.3 mm 3 中央値 :3.8 mm 度数 2 1-5 5 1 15 2 25 3 35 浸潤距離
臨床病理学的因子 (154 例 ) 変数カテゴリーコード化症例数 1. 性別 女 / 男 (/1) 326/725 2. 腫瘍径 5cm/>5cm (/1) 59/534 3. 占居部位 上部 / 下部 (/1) 48/646 4. 肉眼型 圧排 / 浸潤 (/1) 921/123 5. 深達度 a1/a2 (/1) 525/529 6.T 因子 T3/T4 (/1) 974/8 7. 組織型 高分化 / その他 (/1) 318/736 8. リンパ管侵襲 ly1/ly23 (/1) 715/332 9. 静脈侵襲 v1/v23 (/1) 695/358 1. リンパ節転移 無 / 有 (/1) 495/559 11. 側方転移 無 / 有 (/1) 943/98 12. 術式 肛門温存 / 非温存 (/1) 618/436 13. 側方郭清 無 / 有 (/1) 433/621 14. 神経温存 有 / 無 (/1) 4/935 15. 化学療法 無 / 有 (/1) 553/48 16. 壁外浸潤 Xmm/>Xmm (/1) 154
カットオフ値を設定するにあたっての統計学的解析の予備知識 1.Χ2 値 1 大きいほど より有意差があり p 値がより低い 2.p 値 1 低いほど より有意差がある 3. オッズ比 (OR) ハザード比 (HR) 1 値が高いほど 対象群 つまり とコード化したカテゴリーより 1 とコード化したカテゴリーの方が再発や死亡の危険性が高い OR,HR が 1.5 なら 対象群の 1.5 倍の再発の危険性がある 4.95% 信頼区間 1 信頼区間に 1 を含まなければ 有意差がある 2 しかし 信頼区間の幅が広く 下限値と上限値の比 L/U 比が低ければ 信頼性の精度が低い L/U 比が高ければ信頼性の精度が高い 3L/U 比 1)<.25 : 信頼性の精度が低い 2).25-.5 : 中等度の信頼性がある 3)>.5 : 信頼性の精度が高い 有意差なし 1. 2. 3. 有意差があり 信頼性が高い 有意差はあるが 信頼性が低い 5.ROC 曲線 (receiver operating characteristic curve: 受信者動作特性曲線 ) 1 再発の有無やある事象の最も高い陽性率と 最も低い偽陽性率を見出し 浸潤距離のカットオフ値を推測する
全症例
全症例における再発に影響する臨床病理学的因子単変量ロジスティック解析 (154 例 ) Chi p value Odds 95%CI 変数カテコ リー再発率 square ratio L-U 1. 性別 女, 男 35%,35%.3.8692 1.2.778-1.345 2. 腫瘍径 5cm,.5cm 36%,35%.6.855.97.751-1.249 3. 占居部位 上部, 下部 29%,39% 1.78.1 1.56 1.197-2.38 4. 肉眼型 圧排, 浸潤 34%,46% 6.75.94 1.66 1.132-2.422 5. 深達度 a1,a2 28%,42% 22.36 <.1 1.86 1.438-2.45 6.T 因子 T3,T4 34%,41% 1.47.2248 1.33.838-2.121 7. 組織型 高分化, 他 29%,38% 8.13.44 1.51 1.138-2.14 8. リンパ管侵襲 ly1,ly23 28%,5% 44.67 <.1 2.51 1.916-3.286 9. 静脈侵襲 v1,v23 32%,4% 5.94.148 1.39 1.66-1.81 1. リンパ節転移 無, 有 21%,48% 81.25 <.1 3.52 2.679-4.633 11. 側方転移 無, 有 3%,74% 62.64 <.1 6.81 4.235-1.951 12. 肛門温存術 温存, 非温存 29%,43% 21.29 <.1 1.83 1.416-2.366 13. 側方郭清 無, 有 31%,38% 5.32.211 1.36 1.47-1.763 14. 神経温存 有, 無 35%,35%.2.9639 1.2.523-1.972 15. 化学療法 無, 有 32%,38% 3.45.633 1.28.987-1.649 1 項目の臨床病理学的因子が再発に関して有意差があり
全症例における再発に影響する浸潤距離単変量ロジスティック解析 chi p value Odds 95%CI L/U 浸潤距離再発率 square ratio L-U ratio 1mm, >1mm 21%,38% 16.15 <.1 2.26 1.517-3.356.452 2mm, >2mm 21%,41% 38.22 <.1 2.67 1.956-3.646.537 3mm, >3mm 24%,43% 39.38 <.1 2.35 1.81-3.74.586 4mm, >4mm 26%,46% 46.3 <.1 2.45 1.893-3.18.595 5mm, >5mm 28%,47% 37.52 <.1 2.28 1.749-2.96.591 6mm, >6mm 3%,47% 25.83 <.1 2.4 1.548-2.678.578 7mm, >7mm 31%,48% 23.48 <.1 2.6 1.538-2.759.557 8mm, >8mm 32%,47% 14.49.1 1.87 1.355-2.582.525 9mm, >9mm 33%,49% 12.19.2 1.96 1.369-2.81.489 1mm, >1mm 34%,48% 8.7.32 1.84 1.226-2.752.445 浸潤距離を 1mm から 1mm まで検索した結果 浸潤距離のカットオッフ値が 4mm の場合 Odds 比は最大ではないが L/U 比が最大で 信頼性が最も高い χ2 値も最大で p 値も最小
全症例における再発に影響する浸潤距離単変量ロジスティック解析 浸潤距離と OR, 信頼区間 浸潤 Odds 95%CI L/U chi 距離 ratio L-U ratio square p value 1mm 1.84 1.226-2.752.445 8.7.32 9mm 1.96 1.369-2.81.489 12.19.2 8mm 1.87 1.355-2.582.525 14.49.1 7mm 2.6 1.538-2.759.557 23.48 <.1 6mm 2.4 1.548-2.678.578 25.83 <.1 5mm 2.28 1.749-2.96.591 37.52 <.1 4mm 2.45 1.893-3.18.595 46.3 <.1 3mm 2.35 1.81-3.74.586 39.38 <.1 2mm 2.67 1.956-3.646.537 38.22 <.1 1mm 2.26 1.517-3.356.452 16.15 <.1 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 Odds ratio 浸潤距離を 1mm から 1mm まで検索した結果 浸潤距離のカットオッフ値が 4mm の場合 Odds 比は最大ではないが L/U 比が最大で 信頼性が最も高い χ2 値も最大で p 値も最小
再発例における壁外浸潤距離のカットオフ値 ( 全症例 ) 1. 全症例のカットオフ値 True positive fraction (Sensitivity).8.6.4.2 AUC =.632.2.4.6.8 1. False positive fraction (1-Specificity) >4.2 4.2 計 再発有り 222 147 369 (.616) 再発無し 26 425 685 (.3796) We used ROC (Receiver operating characteristic) curve to determine the cut off point. Expected cut off point of recurrence is 4.2 mm. chi square 3.82 odds ratio 1.86 95%CI 1.54-1.119 p-value p<.1 再発のカットオフ値は 4.2mm で陽性率が最も高く 偽陽性率が最も低率であることが判明した
全症例における再発に関する臨床病理学的因子 Cox 比例ハザード解析 変数 chi p value Hazard 95%CI L/U square ratio L-U ratio 1. 占居部位 ( 下部 ) 2.3.1539 1.24.923-1.659-2. 肉眼型 ( 浸潤型 ) 6.25.124 1.48 1.87-1.999.544 3. 深達度 (a2).71.44 1.1.877-1.39-4. 組織型 ( 高以外 ) 2.9.886 1.25.967-1.613-5. リンパ管侵襲 (ly23) 9.69.19 1.46 1.149-1.842.624 6. 静脈侵襲 (v23).39.536.93.734-1.173-7. リンパ節転移 ( 有 ) 27.3 <.1 2.4 1.559-2.656.587 8. 側方転移 ( 有 ) 36.5 <.1 2.48 1.847-3.331.554 9. 肛門温存術式 ( 非温存 ) 7.56.6 1.44 1.19-1.859.597 1. 側方郭清 ( 有 ) 1.27.2599.86.665-1.116-11. 壁外浸潤 (>4mm) 21.54 <.1 1.73 1.373-2.184.629 側方転移 リンパ節転移 壁外浸潤距離は独立した予後因子である この中でも壁外浸潤距離は L/U 比が最大で 信頼性が最も高い
全症例における局所再発に関する臨床病理学的因子 Cox 比例ハザード解析 変数 chi p value Hazard 95%CI L/U square ratio L/U ratio 1. 占居部位 ( 下部 ) 1.91.1668 1.47.852-2.529-2. 肉眼型 ( 浸潤型 ) 8.33.39 2.1 1.269-3.474.365 3. 深達度 (a2).8.7786.94.625-1.422-4. 組織型 ( 高以外 ).1.9169.98.633-1.59-5. リンパ管侵襲 (ly23) 2.5.1519 1.36.893-2.72-6. 静脈侵襲 (v23).29.5821.89.584-1.36-7. リンパ節転移 ( 有 ) 15.13.1 2.62 1.612-4.253.379 8. 側方転移 ( 有 ) 6.32.119 1.99 1.164-3.413.341 9. 肛門温存術式 ( 非温存 ) 6.59.13 1.84 1.155-2.932.394 1. 側方郭清 ( 有 ).68.411.82.515-1.312-11. 壁外浸潤 (>4mm) 8.94.28 1.89 1.245-2.868.434 リンパ節転移 肉眼型 側方転移 壁外浸潤距離は独立した予後因子である この中でも壁外浸潤距離は L/U 比が最大で 信頼性が最も高い
全症例における遠隔再発に関する臨床病理学的因子 Cox 比例ハザード解析 変数 chi p value Hazard 95%CI L/U square ratio L-U ratio 1. 占居部位 ( 下部 ).54.469 1.15.793-1.667-2. 肉眼型 ( 浸潤型 ) 1.13.2887 1.26.824-1.914-3. 深達度 (a2).88.3483 1.15.857-1.546-4. 組織型 ( 高以外 ) 2.6.151 1.27.916-1.769-5. リンパ管侵襲 (ly23) 4.6.44 1.37 1.8-1.851.545 6. 静脈侵襲 (v23) 1.5E-4.994 1..744-1.35-7. リンパ節転移 ( 有 ) 15.66 <.1 1.98 1.412-2.78.58 8. 側方転移 ( 有 ) 14.87.1 2.15 1.458-3.182.458 9. 肛門温存術式 ( 非温存 ) 2.51.1133 1.31.939-1.816-1. 側方郭清 ( 有 ).11.7435.95.676-1.323-11. 壁外浸潤 (>4mm) 13.68.2 1.75 1.32-2.363.551 リンパ管侵襲 リンパ節転移 側方転移 壁外浸潤距離は独立した予後因子である この中でも壁外浸潤距離は L/U 比が最大で 信頼性が最も高い
stage 2
TNM stage 2 における再発に影響する臨床病理学的因子 - 単変量ロジスティック解析 - chi p value Odds 95%CI 変数再発率 square L-U 1. 性別 女, 男 21%, 21%.1.9764.99.615-1.62 2. 腫瘍径 5cm,>5cm 21%, 21%.3.9531.99.637-1.53 3. 占居部位 上部, 下部 19%, 22%.73.3923 1.22.773-1.926 4. 肉眼型 圧排, 浸潤 19%, 33% 6.26.124 2.12 1.176-3.87 5. 深達度 a1, a2 15%, 28% 12.85.3 2.25 1.443-3.498 6.T 因子 T3, T4 19%, 41% 7.78.53 2.88 1.368-6.41 7. 組織型 高分化, 他 18%, 22% 1.38.244 1.33.828-2.118 8. リンパ管侵襲 ly1,ly23 18%, 36% 13.21.3 2.63 1.56-4.42 9. 静脈侵襲 v1, v23 17%, 3% 1.33.13 2.11 1.339-3.337 1. 肛門温存術 温存, 非温存 17%, 25% 4.25.392 1.59 1.23-2.457 11. 側方郭清 無, 有 22%, 19%.66.4174.84.54-1.291 12. 神経温存 有, 無 21%, 21%.4.959 1.4.285-3.81 13. 化学療法 無, 有 21%, 2%.23.8796.97.612-1.522 6 項目の臨床病理学的因子が再発に関して有意差があり
TNM stage 2 における再発に影響する浸潤距離 - 単変量ロジスティック解析 - chi p value dds 95%CI L/U 浸潤距離再発率 square ratio L-U ratio 1mm, >1mm 1%, 23% 7.59.59 2.65 1.326-5.316.249 2mm, >2mm 11%, 26% 14.66.1 2.76 1.642-4.647.353 3mm,>3mm 15%, 27% 9.36.22 2. 1.282-3.15.413 4mm,>4mm 15%, 3% 16.3 <.1 2.49 1.599-3.881.412 5mm,>5mm 16%, 32% 15.41 <.1 2.47 1.573-3.886.45 6mm,>6mm 17%, 32% 12.33.4 2.32 1.451-3.719.391 7mm,>7mm 18%, 31% 7.63.58 2.4 1.23-3.39.363 8mm,>8mm 2%, 26% 1.71.1914 1.47.825-2.614-9mm,>9mm 2%, 26% 1.21.276 1.44.751-2.777-1mm,>1mm 21%, 2%.1.9213.96.428-2.153 - 壁外浸潤距離のカットオッフ値が 4mm の場合 χ2 値が最大で p 値も最小 Odds 比は最大ではないが L/U 比が高く 信頼性が高い
stage 2 症例における再発に影響する浸潤距離単変量ロジスティック解析 浸潤距離と OR, 信頼区間 浸潤 Odds 95%CI L/U chi 距離 ratio L-U ratio square p value 1mm.96.428-2.153 -.1.9213 9mm 1.44.751-2.777-1.21.276 8mm 1.47.825-2.614-1.71.1914 7mm 2.4 1.23-3.39.363 7.63.58 6mm 2.32 1.451-3.719.391 12.33.4 5mm 2.47 1.573-3.886.45 15.41 <.1 4mm 2.49 1.599-3.881.412 16.3 <.1 3mm 2. 1.282-3.15.413 9.36.22 2mm 2.76 1.642-4.647.353 14.66.1 1mm 2.65 1.326-5.316.249 7.59.59 1 2 3 4 5 6 Odds ratio 壁外浸潤距離のカットオッフ値が 4mm の場合 χ2 値が最大で p 値も最小 Odds 比は最大ではないが L/U 比が高く 信頼性が高い
1. 再発例における壁外浸潤距離のカットオフ値 (TNM stage 2) stage 2 のカットオフ値 True positive fraction (Sensitivity).8.6.4.2 AUC =.629.2.4.6.8 1. False positive fraction (1-Specificity) >4.2 4.2 計 再発有り 56 46 12 (.549) 再発無し 129 264 393 (.3282) We used ROC (Receiver operating characteristic) curve to determine the cut off point. Expected cut off point of recurrence is 4.2 mm. chi square 5.99 odds ratio 1.6 95%CI 1.12-1.114 p-value p=.144
TNM stage 2 における再発に影響する浸潤距離 - 多変量 Cox 比例ハザード解析 - 変数 chi p value Hazard 95%CI L/U square ratio L-U ratio 1. 肉眼型 ( 浸潤型 ) 2.47.1164 1.51.92-2.537-2. 深達度 (a2).5.8218 1.6.659-1.691-3.T 因子 (T4) 11.2.8 3.15 1.68-6.167.261 4. リンパ管侵襲 (ly23) 8.17.43 1.95 1.233-3.82.4 5. 静脈侵襲 (v23) 7.37.66 1.8 1.177-2.741.429 6. 肛門温存術式 ( 非温存 ) 3.11.78 1.48.957-2.29-7. 壁外浸潤 (>4mm) 12.98.3 2.2 1.434-3.388.423 壁外浸潤距離は χ2 値が最大 p 値も最小で独立した予後因子である また L/U 比も高く 信頼性が高い
健存率 1 TNM stage 2a (T3) 87% 85% 4mm 1 TNM stage 2b (T4) 87% 8% 4mm 71% 71% >4mm 5 5 32% 32% >4mm Logrank χ2=14.3992, p=.1 2 4 6 8 1 12 14 月 Logrank χ2=7.528, p=.61 2 4 6 8 1 12 14 月 1 5 TNM stage 2a (T3) 91% 82% 83% 74% 4mm >4mm Logrank χ2=7.3672, p=.66 2 4 6 8 1 12 14 月 生存率 1 5 TNM stage 2b (T4) 87% 78% 4mm 47% 18% >4mm Logrank χ2=8.135, p=.44 2 4 6 8 1 12 14 月
遠隔再発率 1 TNM stage 2a (T3) Logrank χ2=9.2369, p=.24 1 TNM stage 2b (T4) Logrank χ2=8.4711, p=.36 65% >4mm 5 18% 18% >4mm 8% 8% 4mm 2 4 6 8 1 12 14 月 5 14% 4mm 7% 2 4 6 8 1 12 14 月 局所再発率 1 TNM stage 2a (T3) Logrank χ2=4.3331, p=.374 1 TNM stage 2b (T4) Logrank χ2=2.6158, p=.158 5 1% 1% 4% 5% 2 4 6 8 1 12 14 月 >4mm 4mm 5 29% >4mm 7% 4mm 2 4 6 8 1 12 14 月
stage 3b
TNM stage 3b における再発に影響する臨床病理学的因子 - 単変量ロジスティック解析 - 再発率 chi p value Odds 95%CI square ratio L/U 性別 女, 男 37%,41%.51.4757 1.18.746-1.872 腫瘍径 5cm,>5mm 4%,39%.3.8563.96.629-1.482 占居部位 上部, 下部 28%,48% 14.15.2 2.42 1.526-3.83 肉眼型 圧排, 浸潤 38%,57% 3.98.462 2.16 1.13-4.69 深達度 a1,a2 38%,41%.31.5758 1.13.734-1.745 T 因子 T3,T4 41%,25% 2.25.1339.48.187-1.251 組織型 高分化, その他 36%,41%.66.4163 1.25.765-2.36 リンパ管侵襲 ly1,ly23 39%,42%.32.576 1.14.727-1.783 静脈侵襲 v1,v23 41%,37%.55.4576.84.536-1.324 側方転移 無, 有 35%,73% 14.4.2 5. 2.154-11.66 肛門温存術 温存, 非温存 31%,52% 14.65.1 2.38 1.528-3.718 側方郭清 無, 有 34%,44% 3.93.474 1.56 1.5-2.425 神経温存 有, 無 4%,33%.2.6543.76.223-2.568 化学療法 無, 有 38%,41%.23.6321 1.11.719-1.72 5 項目で有意差あり
TNM stage 3b における再発に影響する浸潤距離 - 単変量ロジスティック解析 - chi p value Odds 95%CI L/U 浸潤距離再発率 square ratio L-U ratio 1mm, >1mm 25%,42% 4.89.27 2.13 1.9-4.171.261 2mm, >2mm 24%,44% 1.16.14 2.48 1.419-4.348.326 3mm, >3mm 28%,46% 9.77.18 2.14 1.327-3.437.386 4mm, >4mm 32%,47% 8.25.41 1.9 1.226-2.946.416 5mm, >5mm 35%,47% 4.29.384 1.6 1.25-2.482.413 6mm, >6mm 38%,44% 1.27.262 1.31.82-2.84-7mm, >7mm 38%,44%.99.321 1.29.78-2.137-8mm, >8mm 38%,47% 1.36.2443 1.4.794-2.474-9mm, >9mm 38%,5% 2.2.1378 1.62.857-3.52-1mm, >1mm 39%,48% 1.6.33 1.48.74-3.93 - 壁外浸潤距離のカットオッフ値が 4mm の場合 χ2 値は最大ではなく Odds 比も最大ではない p 値も最小ではないが L/U 比が最も高く 信頼性が最も高い
TNM stage 3b における再発に影響する浸潤距離 - 単変量ロジスティック解析 - 浸潤距離と OR, 信頼区間 浸潤 Odds 95%CI L/U chi p value 距離 ratio L-U ratio square ratio 1mm 1.48.74-3.93-1.6.33 9mm 1.62.857-3.52-2.2.1378 8mm 1.4.794-2.474-1.36.2443 7mm 1.29.78-2.137 -.99.321 6mm 1.31.82-2.84-1.27.262 5mm 1.6 1.25-2.482.413 4.29.384 4mm 1.9 1.226-2.946.416 8.25.41 3mm 2.14 1.327-3.437.386 9.77.18 2mm 2.48 1.419-4.348.326 1.16.14 1mm 2.13 1.9-4.171.261 4.89.27.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 Odds ratio 壁外浸潤距離のカットオッフ値が 4mm の場合 χ2 値は最大ではなく Odds 比も最大ではない p 値も最小ではないが L/U 比が最も高く 信頼性が最も高い
再発例における壁外浸潤距離のカットオフ値 (TNM stage 3b) 1. True positive fraction (Sensitivity).8.6.4.2 AUC =.591.2.4.6.8 1. False positive fraction (1-Specificity) >3.6 3.6 計 再発有り 95 42 137 (.6934) 再発無し 18 1 28 (.5192) We used ROC (Receiver operating characteristic) curve to determine the cut off point. Expected cut off point of recurrence is 3.6 mm. chi square 3.37 odds ratio 1.5 95%CI.9967-1.184 p-value p=.665 n.s. 有意差が無いので モデルとしては不適 そこで stage 3b & 3c をまとめてカットオフ値を求めたのが次のスライド
再発例における壁外浸潤距離のカットオフ値 (TNM stage 3b & 3c: リンパ節転移陽性例 ) True positive fraction (Sensitivity) 1..8.6.4.2 AUC =.63.2.4.6.8 1. False positive fraction (1-Specificity) >4.2 4.2 計 We used ROC (Receiver operating characteristic) curve to determine the cut off point. Expected cut off point of recurrence is 4.2 mm. chi square 14.45 odds ratio 1.8 95%CI 1.37-1.124 p-value p=.1 再発有り 166 11 267 (.6217) 再発無し 131 161 292 (.4486) Stage 3b, 3c をリンパ節転移症例としてまとめると このモデルは有用である
TNM stage 3b における再発に影響する臨床病理学的因子 - 多変量 Cox 比例ハザード解析 - 1 5 変数 chi p value Hazard 95%CI L/U square ratio L-U ratio 占居部位 ( 下部 ) 4.6.439 1.64 1.13-2.639.384 肉眼型 ( 浸潤型 ) 4.26.39 1.77 1.29-3.3.34 側方転移 ( 有 ) 15.46 <.1 2.66 1.634-4.336.377 肛門温存術式 ( 非温存 ) 4.78.288 1.58 1.48-2.379.441 側方郭清 ( 有 ).22.6393.91.63-1.364 - 壁外浸潤 (>4mm) 9.64.19 1.76 1.233-2.525.488 健存率 TNM stage 3b 7% 66% 55% 5% 4mm >4mm 1 5 生存率 TNM stage 3b 78% 68% 4mm 66% 52% >4mm 再発に関して 側方転移とともに 最も信頼性の高い独立した予後因子であった 健存率 生存率に関しても有意差がある Logrank χ2=9.3975, p=.22 Logrank χ2=5.7961, p=.161 2 4 6 8 1 12 14 月 2 4 6 8 1 12 14 月
TNM stage 3b における遠隔再発に影響する臨床病理学的因子 - 多変量 Cox 比例ハザード解析 - 変数 chi p value Hazard 95%CI L/U square ratio L-U ratio 占居部位 ( 下部 ) 1.69.1932 1.47.823-2.617 - 肉眼型 ( 浸潤型 ).81.3696 1.41.666-2.985 - 側方転移 ( 有 ) 8.15.43 2.49 1.331-4.649.286 肛門温存術式 ( 非温存 ) 2.4.121 1.49.9-2.476 - 側方郭清 ( 有 ).6.812.94.567-1.56 - 壁外浸潤 (>4mm) 4.81.284 1.64 1.54-2.547.414 1 遠隔再発率 TNM stage 3b Logrank χ2=5.762, p=.164 遠隔再発に関しても側方転移とともに 最も信頼性の高い独立した予後因子であった 5 33% 36% >4mm 21% 24% 4mm 2 4 6 8 1 12 14 月 遠隔再発率も有意差がある
TNM stage 3b における局所再発に影響する臨床病理学的因子 - 多変量 Cox 比例ハザード解析 - 変数 chi p value Hazard 95%CI L/U square ratio L-U ratio 占居部位 ( 下部 ).11.7439 1.17.456-3.2 - 肉眼型 ( 浸潤型 ) 1.67.1969 1.91.715-5.97 - 側方転移 ( 有 ) 6.25.124 3.7 1.274-7.47.172 肛門温存術式 ( 非温存 ) 4.25.393 2.36 1.43-5.328.196 側方郭清 ( 有 ).1.9181 1.4.466-2.334 - 壁外浸潤 (>4mm) 1.1.3147 1.41.72-2.775-1 5 局所再発率 TNM stage 3b Logrank χ2=1.6627, p=.1972 15% 17% 11% 12% 2 4 6 8 1 12 14 月 >4mm 4mm 局所再発に関しては 側方転移 術式が独立した予後因子であるが 信頼性は低い 壁外浸潤距離は独立した予後因子にはならなかった
stage 3c
TNM stage 3c における再発に影響する臨床病理学的因子 - 単変量ロジスティック解析 - 再発率 chi p value Odds 95%CI square ratio L-U 性別 女, 男 6%,61%.1.9261 1.3.571-1.853 腫瘍径 5cm,>5mm 63%,59%.42.519.83.479-1.45 占居部位 上部, 下部 56%,64% 1.34.2477 1.4.793-2.458 肉眼型 圧排, 浸潤 61%,59%.4.8348.92.428-1.983 深達度 a1,a2 55%,64% 1.62.232 1.45.82-2.548 T 因子 T3,T4 61%,58%.7.7972.89.377-2.116 組織型 高分化, その他 56%,62%.64.4229 1.31.675-2.553 リンパ管侵襲 ly1,ly23 53%,66% 3.7.545 1.74.989-3.48 静脈侵襲 v1,v23 62%,59%.18.6729.89.511-1.543 側方転移 無, 有 51%,75% 1.8.15 2.83 1.489-5.382 肛門温存術 温存, 非温存 55%,68% 4.18.49 1.8 1.25-3.162 側方郭清 無, 有 58%,62%.27.667 1.18.635-2.178 神経温存 有, 無 61%,5%.61.4359.65.218-1.927 化学療法 無, 有 59%,61%.8.7791 1.8.619-1.897 2 項目で有意差あり
TNM stage 3c における再発に影響する浸潤距離 - 単変量ロジスティック解析 - chi p value Odds 95%CI L/U 浸潤距離再発率 square ratio L-U ratio 1mm, >1mm 71%,6%.74.391.62.211-1.836-2mm, >2mm 53%,63% 1.18.2769 1.45.74-2.854-3mm, >3mm 52%,65% 3.3.695 1.71.958-3.49-4mm, >4mm 51%,68% 6.24.125 2.4 1.166-3.562.327 5mm, >5mm 52%,72% 8.25.41 2.32 1.36-4.16.318 6mm, >6mm 54%,72% 6.33.119 2.14 1.183-3.859.37 7mm, >7mm 54%,75% 8.82.3 2.63 1.389-4.971.279 8mm, >8mm 56%,76% 6.72.95 2.52 1.252-5.54.248 9mm, >9mm 57%,75% 4.57.326 2.26 1.7-4.765.225 1mm, >1mm 57%,8% 6.7.138 3.2 1.253-7.277.172 壁外浸潤距離のカットオッフ値が 4mm の場合 χ2 値は最大ではなく Odds 比も最大ではない p 値も最小ではないが L/U 比が最も高く 信頼性が最も高い
TNM stage 3c における再発に影響する浸潤距離 - 単変量ロジスティック解析 - 浸潤距離と OR, 信頼区間 浸潤 Odds 95%CI L/U chi 距離 ratio L-U ratio square p value 1mm 3.2 1.253-7.277.172 6.7.138 9mm 2.26 1.7-4.765.225 4.57.326 8mm 2.52 1.252-5.54.248 6.72.95 7mm 2.63 1.389-4.971.279 8.82.3 6mm 2.14 1.183-3.859.37 6.33.119 5mm 2.32 1.36-4.16.318 8.25.41 4mm 2.4 1.166-3.562.327 6.24.125 3mm 1.71.958-3.49-3.3.695 2mm 1.45.74-2.854-1.18.2769 1mm.62.211-1.836 -.74.391 1 2 3 4 5 6 7 8 Odds ratio 壁外浸潤距離のカットオッフ値が 4mm の場合 χ2 値は最大ではなく Odds 比も最大ではない p 値も最小ではないが L/U 比が最も高く 信頼性が最も高い
TNM stage 3c における再発に影響する臨床病理学的因子 - 多変量 Cox 比例ハザード解析 - 変数 chi p value Hazard 95%CI L/U square ratio L-U ratio 側方転移 ( 有 ) 11.36.8 1.93 1.316-2.824.466 肛門温存術式 ( 非温存 ) 2.8.941 1.38.947-2.9 - 壁外浸潤 (>4mm) 4.42.356 1.5 1.27-2.175.472 1 5 健存率 TNM stage 3c 5% 44% 4mm 33% 3% >4mm Logrank χ2=6.4316, p=.112 2 4 6 8 1 12 14 月 再発に関しては信頼性の高い独立した予後因子になる 健存率 生存率も有意な差がある 1 5 生存率 TNM stage 3c 67% 43% 41% 29% 4mm >4mm Logrank χ2=1.575, p=.12 2 4 6 8 1 12 14 月
TNM stage 3c における遠隔再発に影響する臨床病理学的因子 - 多変量 Cox 比例ハザード解析 - 変数 chi p value Hazard 95%CI L/U square ratio L-U ratio 側方転移 ( 有 ) 4.92.265 1.8 1.71-3.35.353 肛門温存術式 ( 非温存 ).44.553 1.19.713-1.984 - 壁外浸潤 (>4mm) 2.42.1198 1.5.9-2.5-1 5 遠隔再発率 TNM stage 3c Logrank χ2=4.3436, p=.371 46% 47% >4mm 33% 35% 4mm 遠隔再発に関しては側方転移のみが独立した予後因子になった 壁外浸潤距離は独立した因子にはならなかったが 遠隔再発率は有意差を認めた 2 4 6 8 1 12 14 月
TNM stage 3c における局所再発に影響する臨床病理学的因子 - 多変量 Cox 比例ハザード解析 - 変数 chi p value Hazard 95%CI L/U square ratio L-U ratio 側方転移 ( 有 ).1.753 1.12.567-2.2 - 肛門温存術式 ( 非温存 ) 4.26.39 1.94 1.34-3.646.284 壁外浸潤 (>4mm) 2.38.1232 1.64.875-3.67-1 局所再発率 TNM stage 3c Logrank χ2=2.5974, p=.17 局所再発に関しては術式のみが独立因子であった 壁外浸潤は独立因子にはならず 局所再発率も有意差がなかった 5 34% 39% >4mm 3% 4mm 21% 2 4 6 8 1 12 14 月 局所再発の症例数が少ないこと あるいは stage 3c それ自体が局所再発の危険因子と思われる
壁外浸潤距離と従来の深達度健存率の比較 TNM stage 2a & 2b 浸潤距離 1 5 87% 68% 85% 68% Logrank χ2= 21.788, p<.1 4mm >4mm 2 4 6 8 1 12 14 月 1 5 a1, a2 85% 84% 73% 71% a1 a2 a1, a2 よりも 4mm でカテゴリー化した方が より有意差がある Logrank χ2=12.7651, p=.4 2 4 6 8 1 12 14 月
壁外浸潤距離と従来の深達度遠隔再発率の比較 TNM stage 2a & 2b 1 5 浸潤距離 Logrank χ2=2.9313, p<.1 23% 23% 8% 8% 2 4 6 8 1 12 14 月 >4mm 4mm a1, a2 よりも 4mm でカテゴリー化した方が より有意差がある 1 5 a1, a2 Logrank χ2=12.399, p=.4 2% 2% 9% 9% 2 4 6 8 1 12 14 月 a2 a1
壁外浸潤距離と従来の深達度局所再発率の比較 TNM stage 2a & 2b 1 5 浸潤距離 Logrank χ2=7.4692, p=.63 11% 11% 4% 5% 2 4 6 8 1 12 14 月 >4mm 4mm a1, a2 よりも 4mm でカテゴリー化した方が より有意差がある 1 5 a1, a2 Logrank χ2=5.6811, p=.171 1% 1% 4% 5% 2 4 6 8 1 12 14 月 a2 a1
壁外浸潤距離と従来の深達度 - 健存率の比較 - 1 浸潤距離 7% 66% 4mm TNM stage 3b 1 a1, a2 64% 59% a1 5 55% 5% >4mm 5 61% 56% a2 Logrank χ2=9.3975, p=.22 2 4 6 8 1 12 14 月 Logrank χ2=.888, p=.346 2 4 6 8 1 12 14 月 1 浸潤距離 TNM stage 3c 1 a1, a2 5 5% 44% 33% 3% 4mm >4mm 5 46% 41% 37% 33% a1 a2 Logrank χ2=6.4316, p=.112 2 4 6 8 1 12 14 月 Logrank χ2=2.399, p=.122 2 4 6 8 1 12 14 月
壁外浸潤距離と従来の深達度 - 遠隔再発率の比較 - 1 浸潤距離 Logrank χ2=5.762, p=.164 TNM stage 3b 1 a1, a2 Logrank χ2=.466, p=.4948 5 1 33% 36% 22% 24% >4mm 4mm 2 4 6 8 1 12 14 月 浸潤距離 Logrank χ2=4.3436, p=.371 5 TNM stage 3c 1 28% 31% 26% 29% a1, a2 a2 a1 2 4 6 8 1 12 14 月 Logrank χ2=1.4144, p=.2343 5 46% 47% >4mm 33% 35% 4mm 2 4 6 8 1 12 14 月 5 43% 44% a2 36% 39% a1 2 4 6 8 1 12 14 月
壁外浸潤距離と従来の深達度 - 局所再発率の比較 - 1 5 1 浸潤距離 Logrank χ2=1.6627, p=.1972 15% 17% 11% 12% 2 4 6 8 1 12 14 月 浸潤距離 TNM stage 3b >4mm 4mm TNM stage 3c 1 5 1 a1, a2 Logrank χ2=.2149, p=.643 14% 17% 12% 12% a1 a2 2 4 6 8 1 12 14 月 a1, a2 Logrank χ2=.2644, p=.671 5 34% 39% >4mm 3% 4mm 21% 2 4 6 8 1 12 14 月 5 35% 3% a2 33% a1 24% 2 4 6 8 1 12 14 月
壁外浸潤距離と従来の深達度局所再発率の比較 TNM stage 3b & 3c 1 5 Logrank 浸潤距離 χ2=4.8856, p=.271 22% 25% 14% 17% >4mm 2 4 6 8 1 12 14 月 4mm 1 5 a1, a2 Logrank χ2=.1592, p=.6899 19% 21% a2 17% 22% a1 2 4 6 8 1 12 14 月
結 果 1. 壁外浸潤距離の平均値は 4.9mm 中央値は 3.8mm であった 2.ROC 曲線による期待される壁外浸潤距離のカットオフ値は 4mm であり 全再発の Odds Ratio,p 値は 4mm でそれぞれ最高値 最低値を示した 3.Cox 比例ハザードモデルの結果 壁外浸潤距離が 4mm を超える場合は リンパ節転移 側方転移と共に全再発 遠隔再発 局所再発に関連する独立した重要な因子であった 4.TNM stage では いずれの stage(2a,2b,3b,3c) でも 4mm を超える場合には 再発に関連する独立した因子であり 健存率 生存率は有意に低率であった stage 3b, 3c の検討では 検討症例数が少なくなるため 遠隔再発率には有意な傾向を認めたものの 局所再発に関しては 有意な差は認められなかった 5. 従来の深達度診断 a1, a2 による健存率 局所再発率 遠隔再発率を stage 別で検討すると いずれの stage でも 4mm のカットオフ値で検討した場合の方が χ2 値が高値 p 値が低値で 予後をより良く反映していた
結 論 壁外浸潤距離の程度はカットオフ値を 4mm で設定すると 再発や健存率 生存率を予測する予後因子となりうる