MIC MIC...

50 mg 10% 2.7.36

2.7.36 2.7.36... 1 1.6... 1 2.6... 3 3.6... 5 3.16... 5 3.26... 12 3.36... 16 4.6... 17 5.6... 19 6.6... 20 2.7.3.3.16-1 MIC... 9 2.7.3.3.16-2 MIC... 10 2.7.3.3.16-3 MIC E. coli... 11 2.7.3.16-1... 1 2.7.3.3.16-1... 5 2.7.3.3.16-2... 5 2.7.3.3.16-3PPS... 6 2.7.3.3.16-4... 6 2.7.3.3.16-5... 7 2.7.3.3.16-6E. coli QRDR MIC... 12 2.7.3.3.26-1... 13 2.7.3.3.26-2 MIC... 14 2.7.3.3.26-3E. coli QRDR MIC... 15 2.7.3.3.36-1... 16 2.7.3.46-1 MIC... 18 2.7.3.46-2 MIC... 18 2.7.3.46-3 MIC 6.25 µg/ml MIC... 19 i

2.7.36 2.7.36-1... 20 2.7.36-2... 21 ii

2.7.36 CI CLSI MIC PPS QRDR SD UTI Clinical and Laboratory Standards Institute MIC 90 90% C. freundii Citrobacter freundii CNS coagulase-negative staphylococci E. aerogenes Enterobacter aerogenes E. avium Enterococcus avium E. cloacae Enterobacter cloacae E. coli Escherichia coli E. faecalis Enterococcus faecalis E. faecium Enterococcus faecium GNB Gram-negative bacteria GPB Gram-positive bacteria K. oxytoca Klebsiella oxytoca K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae M. morganii Morganella morganii P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa P. mirabilis Proteus mirabilis S. agalactiae Streptococcus agalactiae S. aureus Staphylococcus aureus S. epidermidis Staphylococcus epidermidis S. marcescens Serratia marcescens iii

2.7.36 (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan- 5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2- STFX fluoro-1-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolinecarboxylic acid (-)-(S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido LVFX [1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic CPFX acid (±)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1- TFLX (2,4- difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 5-amino-1-cyclopropyl-7-(cis-3,5- dimethyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro-1,4- SPFX dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (±)-1-cycloproyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8- methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4- GFLX oxo-3-quinolinecarboxylic acid iv

2.7.36 2.7.36 1.6 1.16 2.7.3.16-1 2.7.3 2.7.3.16-1 III DBT DU-6859a III 5.3.5.16-1DU6859a-31 III DBT DU-6859a III 5.3.5.16-2DU6859a-43 III DU-6859a III 5.3.5.26-1DU6859a-34 1.26 1 6 1.36 III DBT 5.3.5.16-1 1 50 mg 1 2 7 1 100 mg 1 3 7 III DBT 5.3.5.16-2 1 50 mg 1 2 7 1 100 mg 1 2 7 III 5.3.5.26-1 38 C 1 100 mg 1 2 7 1

2.7.36 1.46 III DBT III 2 UTI 3 III DBT UTI 4 3 2 UTI 3 UTI 4 3 4 III DBT 7 Microbiological outcome III Microbiological outcome Eradication Failure Eradication 7 3 PPS 10% 2

2.7.36 2.6 2.7.36-1 2.7.36-2 2.16 III DBT DU6859a-31... 5.3.5.16-1 2.1.16 STFX 96.1%98/102 95%CI = 90.3%, 98.9% LVFX 82.7%81/98 95%CI = 73.7%, 89.6% 13.4% 90%CI 6.4% 10% 50 mg 2 100 mg 3 χ 2 P = 0.002 2.1.26 STFX 96.4%132/13795%CI = 91.7%, 98.8% LVFX 86.0% 123/14395%CI = 79.2%, 91.2% STFX χ 2 P = 0.002 STFX 100%50/5095%CI = 92.9%, 100% LVFX 85.7%42/49 95%CI = 72.8%, 94.1% STFX Fisher P = 0.006 STFX 94.3%82/8795%CI = 87.1%, 98.1% LVFX 86.2%81/9495%CI = 77.5%, 92.4% χ 2 P = 0.069 Enterococcus faecalis STFX 100%20/20 LVFX 87.0%20/23 Escherichia coli STFX 97.3%36/37 LVFX 96.8% 30/31 Pseudomonas aeruginosa STFX 85.7%12/14 LVFX 58.3%7/12 2.26 III DBT DU6859a-43... 5.3.5.16-2 2.2.16 50 mg 2 91.0%91/10095%CI = 85.4%, 96.6% 100 mg 2 96.9%93/9695%CI = 93.4%, 100% 5.9%100 mg 2 2.2.26 50 mg 2 93.5%145/15595%CI = 89.7%, 97.4% 100 mg 2 96.6%142/14795%CI = 93.7%, 99.5% 50 mg 2 MIC 1.56 µg/ml 3

2.7.36 100 mg 2 MIC 50 mg 2 98.7%75/76 100 mg 2 98.5% 66/67 50 mg 2 88.6%70/79 100 mg 2 95.0%76/80 100 mg 2 E. faecalis 50 mg 2 97.1%34/35 100 mg 2 100%38/38 E. coli 50 mg 2 84.6%33/39 100 mg 2 93.3%42/45 P. aeruginosa 50 mg 2 83.3%5/6 100 mg 2 100%10/10 Microbiological outcome Eradication 50 mg 2 56.3% 54/96 95%CI = 46.3%, 66.2% 100 mg 2 63.4%59/93 95%CI = 53.7%, 73.2% 100 mg 2 Eradication Eradication 50 mg 2 71.4%35/4995%CI = 58.8%, 84.1% 100 mg 2 69.2%36/5295%CI = 56.7%, 81.8% Eradication 2.36 III DU6859a-34... 5.3.5.26-1 2.3.16 100 mg 2 7 100%20/20 3 7 100%20/20 64.3%9/14 90.0%9/10 2.1 2.3.26 100%36/36 3 7 100%36/36 87.0%20/23 4

2.7.36 3.6 3.16 3.1.16 2.7.3.3.16-1 418 381 37 10 16 10 3 2.7.3.3.16-1 418 38191.1 378.9 a 10 16 10 3 % a 2.7.3.3.16-2 418 100 318 PPS UTI 2.7.3.3.16-2 418 PPS 318 318 PPS 2.7.3.3.16-3 PPS GCP 1 PPS 46 17 15 GCP 1 GCP 46 45 5

2.7.36 2.7.3.3.16-3PPS 10023.9 GCP 1 6 46 17 15 8 4 3 % 3.1.26 2.7.3.3.16-4 PPS 318 20.8%66/318 79.2%252/318 60.6%40/66 41.3%104/252 65 6 72.6%231/318 53.0%35/66 77.8%196/252 6 76.4%243/318 59.1%39/66 81.0%204/252 6 79.9%254/318 65.2%43/66 83.7%211/252 6 74.2%236/318 59.1%39/66 78.2%197/252 2.7.3.3.16-4 1/2 6 66 252 318 2639.4 14858.7 17454.7 4060.6 10441.3 14445.3 65 3147.0 5622.2 8727.4 65 75 2030.3 12750.4 14746.2 75 80 1522.7 6927.4 8426.4 20 40 11.5 72.8 82.5 kg 40 60 4263.6 13352.8 17555.0 60 80 2131.8 11043.7 13141.2 80 100 23.0 10.4 30.9 0 10.4 10.3 2740.9 4819.0 7523.6 3959.1 20481.0 24376.4 6192.4 23392.5 29492.5 57.6 197.5 247.5 2334.8 4116.3 6420.1 4365.2 21183.7 25479.9 % 6

2.7.36 2.7.3.3.16-4 2/2 6 66 252 318 6192.4 23894.4 29994.0 57.6 145.6 196.0 23.0 72.8 92.8 34.5 72.8 103.1 UTI 2 0 52.0 51.6 3 4263.6 0 4213.2 4 0 14758.3 14746.2 5 23.0 0 20.6 6 2233.3 10039.7 12238.4 2740.9 5521.8 8225.8 3959.1 19778.2 23674.2 ± 34.5 62.4 92.8 + 69.1 239.1 299.1 2 + 1319.7 6425.4 7724.2 3 + 4466.7 15963.1 20363.8 % 3.1.36 2.7.3.3.16-5 318 475 E. faecalis 21.3%101/475 E. coli 27.8%132/475 P. aeruginosa 6.9%33/475 Klebsiella pneumoniae 6.7%32/475 2.7.3.3.16-5 1/2 6 97 378 475 3839.2 17045.0 20843.8 S. aureus 22.1 102.6 122.5 S. epidermidis 33.1 164.2 194.0 CNS 11.0 195.0 204.2 Staphylococcus spp. 33.1 154.0 183.8 S. agalactiae 55.2 71.9 122.5 Streptococcus spp. 22.1 102.6 122.5 E. faecalis 1919.6 8221.7 10121.3 E. faecium 11.0 20.5 30.6 E. avium 0 30.8 30.6 Enterococcus spp. 22.1 30.8 51.1 other GPB 0 30.8 30.6 5960.8 20855.0 26756.2 E. coli 2727.8 10527.8 13227.8 C. freundii 11.0 71.9 81.7 Citrobacter spp. 0 30.8 30.6 K. pneumoniae 88.2 246.3 326.7 K. oxytoca 11.0 92.4 102.1 % 7

2.7.36 2.7.3.3.16-5 2/2 6 97 378 475 Klebsiella spp. 0 10.3 10.2 E. cloacae 11.0 41.1 51.1 E. aerogenes 11.0 61.6 71.5 S. marcescens 33.1 51.3 81.7 Serratia spp. 0 10.3 10.2 P. mirabilis 11.0 51.3 61.3 Proteus spp. 0 20.5 20.4 M. morganii 0 41.1 40.8 Providencia spp. 11.0 0 10.2 Haemophilus spp. 0 10.3 10.2 P. aeruginosa 99.3 246.3 336.9 Pseudomonas spp. 0 41.1 40.8 Acinetobacter spp. 0 10.3 10.2 Alcaligenes spp. 11.0 10.3 20.4 other GNB 55.2 10.3 61.3 % 8

2.7.36 475 MIC MIC 2.7.3.3.16-1 MIC 0.02550 µg/ml MIC 90 1.56 µg/ml 100 90 80 70 60 50 40 %30 20 10 STFX LVFX TFLX CPFX SPFX GFLX 0 MIC a µg/ml0.025 0.05 0.1 0.2 0.39 0.78 1.56 3.13 6.25 12.5 25 50 100 100< STFX 172 33 77 74 19 39 35 9 12 2 1 36.4 43.3 59.6 75.3 79.3 87.5 94.9 96.8 99.4 99.8 100 473 LVFX 32 75 25 38 23 73 50 16 20 23 27 23 7 5 7.3 24.5 30.2 38.9 44.2 60.9 72.3 76.0 80.5 85.8 92.0 97.3 98.9 100 437 TFLX 97 52 20 56 74 18 6 8 18 20 68 22.2 34.1 38.7 51.5 68.4 72.5 73.9 75.7 79.9 84.4 100 437 CPFX 113 15 18 41 18 54 58 13 9 18 23 32 20 5 25.9 29.3 33.4 42.8 46.9 59.3 72.5 75.5 77.6 81.7 87.0 94.3 98.9 100 437 SPFX 47 23 32 11 69 40 3 5 8 12 14 23 15 15.6 23.2 33.8 37.4 60.3 73.5 74.5 76.2 78.8 82.8 87.4 95.0 100 302 GFLX 38 25 38 13 72 36 6 15 17 22 12 5 3 12.6 20.9 33.4 37.7 61.6 73.5 75.5 80.5 86.1 93.4 97.4 99.0 100 302 MIC 90 TFLX MIC 12.5< 25 SPFX MIC 50< 100 a 2.7.3.3.16-1 MIC 9

19~2011 年 b)

2.7.36 MIC 2>128 µg/ml GyrA ParC GyrA ParC QRDR E. coli 2.7.3.3.16-6E. coli QRDR MIC MIC a µg/ml 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 128 128< STFX 40 CPFX 40 40 TFLX 39 1 SPFX 39 1 GFLX 34 5 1 LVFX 32 7 1 STFX 5 9 1 1 CPFX 1 2 8 3 1 1 1 TFLX 2 2 4 6 2 b SPFX 1 4 2 6 2 1 GFLX 2 3 7 3 1 2 c 1 LVFX 1 4 6 4 1 STFX 1 CPFX 1 TFLX 1 SPFX 1 GFLX 1 LVFX 1 STFX 4 13 9 1 CPFX 1 1 3 13 5 3 1 3 TFLX 4 1 22 d 27 SPFX 3 2 12 8 2 GFLX 5 13 7 2 LVFX 1 1 7 11 5 2 aclsi bgyra Ser83 Asp87 cgyra Ser83 ParC Ser80 dgyraser83asp87 2 ParCSer80Glu84 1 2 3.26 3.2.16 95.0%302/31895%CI = 92.6%, 97.4% 95.5%63/66 95%CI = 90.4%, 100% 94.8%239/252 95%CI = 92.1%, 97.6% 2.7.3.3.26-1 94.8%184/194 2 97.9% 92/94 3 86.7%26/30 12

2.7.36 2.7.3.3.26-1 6 42 4095.2 152 14494.7 194 18494.8 2 17 17100 77 7597.4 94 9297.9 3 7 685.7 23 2087.0 30 2686.7 66 6395.5 252 23994.8 318 30295.0 % 3.2.26 90.6%288/31895%CI = 87.4%, 93.8% 89.4%59/6695%CI = 82.0%, 96.8% 90.9% 229/252 95%CI = 87.3%, 94.4% MIC 2.7.3.3.26-2 95.8%455/475 208 Staphylococcus aureus E. faecalis 1 267 E. coli 10 Serratia marcescens 2 P. aeruginosa 3 MIC 0.78 µg/ml 90% 1.56 µg/ml 13 2 3.13 µg/ml 6 6.25 µg/ml 2 MIC MIC 1.56 µg/ml III DBT MEN-1 β ESBL E. coli 1 MIC 100 µg/ml 13

2.7.3.3.26-2 MIC STFX MIC a µg/ml 0.025 0.05 0.1 0.2 0.39 0.78 1.56 3.13 6.25 12.5 25 50 50< % 35/35 14/14 54/54 64/64 11/11 9/9 11/13 6/6 2/2 206/208 99.0 S. aureus 6/6 1/1 2/2 1/1 0/1 1/1 11/12 91.7 S. epidermidis 9/9 2/2 1/1 6/6 1/1 19/19 100 CNS 12/12 4/4 2/2 2/2 20/20 100 Staphylococcus spp. 8/8 1/1 2/2 1/1 2/2 4/4 18/18 100 S. agalactiae 7/7 3/3 1/1 1/1 12/12 100 Streptococcus spp. 2/2 7/7 1/1 1/1 1/1 12/12 100 E. faecalis 35/35 47/47 3/3 1/1 9/10 5/5 100/101 99.0 E. faecium 1/1 1/1 1/1 3/3 E. avium 1/1 2/2 3/3 Enterococcus spp. 2/2 2/2 1/1 5/5 100 other GPB 2/2 1/1 3/3 137/137 19/19 23/23 10/10 7/8 27/30 13/22 3/3 6/10 2/2 0/1 2/2 249/267 93.3 E. coli 77/77 11/11 10/10 3/3 1/2 14/16 5/11 1/1 0/1 122/132 92.4 C. freundii 3/3 1/1 1/1 2/2 1/1 8/8 100 Citrobacter spp. 1/1 1/1 1/1 3/3 K. pneumoniae 31/31 1/1 32/32 100 K. oxytoca 10/10 10/10 100 Klebsiella spp. 1/1 1/1 E. cloacae 3/3 1/1 1/1 5/5 100 E. aerogenes 5/5 1/1 1/1 7/7 100 S. marcescens 1/1 1/1 2/3 0/1 2/2 6/8 75.0 Serratia spp. 1/1 1/1 P. mirabilis 3/3 1/1 1/1 0/1 5/6 83.3 Proteus spp. 1/1 1/1 2/2 M. morganii 1/1 2/2 1/1 4/4 Providencia spp. 1/1 1/1 Haemophilus spp. 1/1 1/1 P. aeruginosa 1/1 9/9 2/2 3/3 5/5 2/3 1/1 5/7 2/2 30/33 90.9 Pseudomonas spp. 1/1 1/1 1/1 1/1 4/4 Acinetobacter spp. 1/1 1/1 Alcaligenes spp. 1/2 1/2 other GNB 1/1 1/1 1/1 1/1 0/1 1/1 5/6 83.3 172/172 33/33 77/77 74/74 18/19 36/39 24/35 9/9 8/12 2/2 0/1 2/2 455/475 95.8 % 100 100 100 100 94.7 92.3 68.6 100 66.7 95.8 a 14

2.7.36 E. coli QRDR MIC 2.7.3.3.26-3 1 2 57/57 3 66.7%18/27 50 mg 2 45.5%5/11 100 mg 2 81.3%13/16 100 mg 2 50 mg 2 2.7.3.3.26-3E. coli QRDR MIC STFX MIC a µg/ml 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 40 40/40 40/40100 b 1 16 5/5 9/9 1/1 1/1 16/16100 c 2 1 1/1 1/1 3 27 2/4 11/13 5/9 0/1 18/2766.7 d 50 mg 2 11 0/1 4/6 1/3 0/1 5/1145.5 100 mg 2 16 2/3 7/7 4/6 13/1681.3 % aclsi bgyra Ser83 Asp87 cgyra Ser83 ParC Ser80 dgyraser83asp87 2 ParCSer80Glu84 1 2 E. faecalis GyrA Ser84 ParC Ser85 Ile 1 6 15

2.7.36 3.36 3.3.16 2.7.3.3.36-1 2.7.3.3.36-1 6 26 2596.2 148 14295.9 174 16796.0 40 3895.0 104 9793.3 144 13593.8 65 31 3096.8 56 5598.2 87 8597.7 65 75 20 1995.0 127 12195.3 147 14095.2 75 80 15 1493.3 69 6391.3 84 7791.7 20 40 1 1 7 7100 8 8100 kg 40 60 42 4095.2 133 12997.0 175 16996.6 60 80 21 2095.2 110 10191.8 131 12192.4 80 100 2 2 1 1 3 3 0 1 1 1 1 27 2696.3 48 4593.8 75 7194.7 39 3794.9 204 19495.1 243 23195.1 61 5895.1 233 22194.8 294 27994.9 5 5100 19 1894.7 24 2395.8 23 2295.7 41 4097.6 64 6296.9 43 4195.3 211 19994.3 254 24094.5 61 6098.4 238 22594.5 299 28595.3 5 360.0 14 14100 19 1789.5 2 2 7 7100 9 9100 3 1 7 7100 10 880.0 UTI 2 0 5 5100 5 5100 3 42 4095.2 0 42 4095.2 4 0 147 13994.6 147 13994.6 5 2 2 0 2 2 6 22 2195.5 100 9595.0 122 11695.1 27 2696.3 55 5294.5 82 7895.1 39 3794.9 197 18794.9 236 22494.9 ± 3 3 6 6100 9 9100 + 6 6100 23 2295.7 29 2896.6 2 + 13 13100 64 5890.6 77 7192.2 3 + 44 4193.2 159 15396.2 203 19495.6 % 3.3.26 9 2 β- 5 2 ST 1 1 16

2.7.36 4.6 III DBT 50 mg 2 91.0%91/100100 mg 2 96.9%93/96 50 mg 2 93.5% 145/155100 mg 2 96.6%142/147 90% 6 50 mg 2 93.6%189/202 100 mg 2 97.4%113/116 50 mg 2 94.9%277/292 100 mg 2 97.3% 178/183 90% 6 MIC 437 437 2.7.3.46-1 MIC 2.7.3.46-2 E. faecalis 21.3%93/437 E. coli 27.7%121/437 K. pneumoniae P. aeruginosa 6.9%30/437 MIC 0.025>100 µg/ml 6 Clinical and Laboratory Standards InstituteCLSI 2007 MIC 6.25 µg/ml 437 105 24.0%105/437 17

2.7.36 2.7.3.46-1 MIC 19344.2 S. aureus 112.5 S. epidermidis 173.9 CNS 194.3 Staphylococcus spp. 184.1 S. agalactiae 112.5 Streptococcus spp. 112.5 E. faecalis 9321.3 E. faecium 20.5 E. avium 30.7 Enterococcus spp. 51.1 other GPB 30.7 24455.8 E. coli 12127.7 C. freundii 81.8 Citrobacter spp. 30.7 K. pneumoniae 306.9 K. oxytoca 92.1 Klebsiella spp. 10.2 E. cloacae 51.1 E. aerogenes 71.6 S. marcescens 51.1 Serratia spp. 10.2 P. mirabilis 51.1 Proteus spp. 20.5 M. morganii 40.9 Haemophilus spp. 10.2 P. aeruginosa 306.9 Pseudomonas spp. 40.9 Acinetobacter spp. 10.2 Alcaligenes spp. 20.5 other GNB 51.1 437100 % 2.7.3.46-2 MIC LVFXMIC a µg/ml 0.025 0.05 0.1 0.2 0.39 0.78 1.56 3.13 6.25 12.5 25 50 100 100< 32 75 25 38 23 73 50 16 20 23 27 23 7 5 7.324.530.238.944.260.972.376.080.585.892.097.398.9100 437 a MIC 6.25 µg/ml 1 MIC 2.7.3.46-3 50 mg 2 79.4%50/63 MIC 12.5 µg/ml 100 mg 2 MIC MIC 6.25 µg/ml 88.1%37/42 18

2.7.36 2.7.3.46-3 MIC 6.25 µg/ml MIC LVFXMIC a µg/ml 1 6.25 12.5 25 50 100 100< 50 mg 2 100 mg 2 13/14 92.9 5/6 83.3 18/20 90.0 9/13 69.2 10/10 100 19/23 82.6 14/17 82.4 8/10 80.0 22/27 81.5 % a 8/12 66.7 9/11 81.8 17/23 73.9 3/3 3/4 50/63 79.4 4/4 1/1 37/42 88.1 7/7 4/5 87/105 100 80.0 82.9 50 mg 2 90% 50 mg 2 100 mg 2 5.6 19

95%CI % 2.7.36-2 95%CI % 95%CI % 95%CI % 95%CI % 5.3.5.16-1 a DU6859a-31 STFX 96.1%98/102 50 mg 2 135102 90.3, 98.9 LVFX 82.7%81/98 100 mg 3 12998 73.7, 89.6 95.5%84/88 88.8, 98.7 83.5%66/79 73.5, 90.9 100%14/14 76.8, 100 78.9%15/19 54.4, 93.9 96.4%132/137 91.7, 98.8 86.0%123/143 79.2, 91.2 64.7%66/102 54.6, 73.9 61.2%60/98 50.8, 70.9 5.3.5.16-2 DU6859a-43 50 mg 2 132100 100 mg 2 12896 91.0%91/100 85.4, 96.6 96.9%93/96 93.4, 100 91.5%75/82 85.4, 97.5 97.6%80/82 94.2, 100 88.9%16/18 74.4, 100 92.9%13/14 79.4, 100 93.5%145/155 89.7, 97.4 96.6%142/147 93.7, 99.5 51.0%51/100 41.2, 60.8 56.3%54/96 46.3, 66.2 5.3.5.26-1 100 mg 2 2320 DU6859a-34 100%20/20 100, 100 100%20/20 100, 100 100%36/36 100, 100 65.0%13/20 44.1, 85.9 a F CI CI 95%CI % 90.2%92/102 82.7, 95.2 74.5%73/98 64.7, 82.8 88.0%88/100 81.6, 94.4 91.7%88/96 86.1, 97.2 100%20/20 100, 100 21

シタフロキサシン水和物 グレースビット 錠 50 mg 細粒 10% 2.7.3(15 群 ) 耳鼻科領域感染症 臨床的有効性の概要 第一三共株式会社

2.7.315 2.7.315... 1 1.15... 1 2.15... 2 3.15... 7 4.15... 7 5.15... 7 6.15... 8 2.7.3.215-1... 2 2.7.3.215-2... 2 2.7.3.215-3PPS... 3 2.7.3.215-4... 3 2.7.3.215-5... 4 2.7.3.215-6... 5 2.7.3.215-7 MIC... 6 2.7.3.215-8 MIC... 6 2.7.315-1... 8 2.7.315-2... 8 i

2.7.3(15 群 ) 耳鼻科領域感染症臨床的有効性グレースビット 錠 細粒 略号一覧 略号 CI MIC PPS 名称信頼区間最小発育阻止濃度治験実施計画書に適合した対象集団 菌名の略号一覧 略号 名称 H. influenzae Haemophilus influenzae M. (B.) catarrhalis Moraxella (Branhamella) catarrhalis P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa S. aureus Staphylococcus aureus S. pneumoniae Streptococcus pneumoniae ニューキノロン系抗菌薬一覧 一般名 ( 略号 ) 化学名構造式 H シタフロキサシン (STFX) (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan- 5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2- fluoro-1-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolinecarboxylic acid H H 2 N N F Cl N F H COOH O ii

2.7.3(15 群 ) 耳鼻科領域感染症臨床的有効性グレースビット 錠 細粒 2.7.3(15 群 ) 耳鼻科領域感染症臨床的有効性の概要 1.(15 群 ) 背景および概観 1.1(15 群 ) 臨床試験の構成耳鼻科領域感染症での有効性は 第 III 相試験 < 耳鼻咽喉科領域感染症オープン> ( 添付資料番号 5.3.5.2(15 群 )-1) のみで評価した 1.2(15 群 ) 対象被験者の選定 抗菌薬臨床評価のガイドライン 1 ) に規定された 15 群の疾患のうち中耳炎 副鼻腔炎患者を対象とした 感染症重症度は 第 3 回耳鼻咽喉科サーベイランス計画書 の基準を参考とし 症状 所見の変化量が乏しく臨床評価が困難となる軽症の患者を除いた 中等症および重症の患者を対象とした 1.3(15 群 ) 試験デザイン試験デザインは 中央登録方式による多施設共同オープン試験とした 用法 用量は 1 回 100 mg 1 日 2 回 7 日間とした 1.4(15 群 ) 評価方法 臨床薬物治療学大系 4 臨床薬効評価耳鼻咽喉科疾患 2 ) の臨床効果判定基準を参考に評価した 臨床効果は 著効 有効 やや有効 無効 判定不能 のいずれかで判定し 著効 および 有効 と判定された被験者の割合を有効率とした 主要評価項目は投与終了 中止時の有効率とした 細菌学的効果は陰性化率および消失率を評価した 陰性化率は 被験者ごとの細菌学的効果を示すものであり すべての原因菌が消失または原因菌分離材料が採取できなくなった被験者の割合とした 消失率は 菌株ごとの細菌学的効果を示すものであり 原因菌と判定された菌株のうち消失した菌株の割合とした 陰性化率および消失率は副次評価項目とした 直前抗菌化学療法が無効であった被験者での評価にあたっては 治験薬投与開始前 7 日以内に抗菌化学療法が 3 日間以上行われ その効果が認められなかった被験者を 直前抗菌化学療法無効被験者 とした ただし マクロライド系抗菌薬の少量長期投与は 直前抗菌化学療法 として取り扱わなかった なお 主たる有効性の解析対象集団は治験実施計画書に適合した対象集団 (PPS) とした 1

2.7.315 2.15 2.115 III DU6859a-45... 5.3.5.215-1 2.7.315-1 2.7.315-2 2.1.115 III 5 2.1.1.115 2.7.3.215-1 102 97 5 2 3 3 1 1 2.7.3.215-1 51 51 102 4996.1 4894.1 9795.1 23.9 35.9 54.9 2 1 3 0 1 1 0 1 1 % 2.7.3.215-2 102 6 96 49 47 PPS PPS 31 65 36 29 2.7.3.215-2 51 51 102 PPS 49 47 96 36 29 65 2

2.7.3(15 群 ) 耳鼻科領域感染症臨床的有効性グレースビット 錠 細粒 PPS 不採用理由を表 2.7.3.2(15 群 )-3 に示す PPS 不採用理由は 服薬違反 3 名 ( 副鼻腔炎患者 3 名 ) 検査未実施等 2 名 ( 中耳炎患者 2 名 ) 来院せず 1 名 ( 副鼻腔炎患者 1 名 ) であった 表 2.7.3.2(15 群 )-3 PPS 不採用理由 PPS 不採用被験者数 中耳炎副鼻腔炎合計 2(3.9) 4(7.8) 6(5.9) 不採用理由 服薬違反 0 3 3 検査未実施等 2 0 2 来院せず 0 1 1 括弧内の数値は % 2.1.1.2(15 群 ) 被験者背景被験者背景を表 2.7.3.2(15 群 )-4 に示す PPS 96 名のうち 中耳炎患者が 51.0%(49/96) 副鼻腔炎患者が 49.0%(47/96) であった 年齢が 65 歳未満の被験者は 全体で 89.6%(86/96) 中耳炎が 81.6%(40/49) 副鼻腔炎が 97.9%(46/47) であった 感染症重症度が重症の被験者は 全体で 56.3%(54/96) 中耳炎が 71.4%(35/49) 副鼻腔炎が 40.4%(19/47) であった 疾患別でのその他の背景因子の分布に違いは認められなかった 表 2.7.3.2(15 群 )-4 被験者背景 背景因子 中耳炎副鼻腔炎合計 49 47 96 病態 急性 31(63.3) 42(89.4) 73(76.0) 慢性の急性増悪 18(36.7) 5(10.6) 23(24.0) 性別 男 22(44.9) 17(36.2) 39(40.6) 女 27(55.1) 30(63.8) 57(59.4) 年齢 ( 歳 ) 65 未満 40(81.6) 46(97.9) 86(89.6) 65 以上 75 未満 8(16.3) 0 8(8.3) 75 以上 80 未満 0 1(2.1) 1(1.0) 80 以上 1(2.0) 0 1(1.0) 体重 (kg) 40 未満 1(2.0) 0 1(1.0) 40 以上 60 未満 25(51.0) 31(66.0) 56(58.3) 60 以上 80 未満 23(46.9) 13(27.7) 36(37.5) 80 以上 0 3(6.4) 3(3.1) 感染症重症度 中等症 14(28.6) 28(59.6) 42(43.8) 重症 35(71.4) 19(40.4) 54(56.3) 合併症 なし 19(38.8) 25(53.2) 44(45.8) あり 30(61.2) 22(46.8) 52(54.2) 直前の抗菌化学療法 なし 46(93.9) 44(93.6) 90(93.8) あり 3(6.1) 3(6.4) 6(6.3) 併用薬の有無 なし 29(59.2) 34(72.3) 63(65.6) あり 20(40.8) 13(27.7) 33(34.4) 括弧内の数値は % 3

2.7.315 2.1.1.315 2.7.3.215-5 Staphylococcus aureus 18 23.4% Streptococcus pneumoniae 28 36.4%Haemophilus influenzae 17 22.1% 39 S. aureus 11 28.2% S. pneumoniae 14 35.9% H. influenzae 7 17.9% 38 S. aureus 7 18.4% S. pneumoniae 14 36.8%H. influenzae 10 26.3% 2.7.3.215-5 15 39 38 77 2564.1 2155.3 4659.7 S. aureus 1128.2 718.4 1823.4 S. pneumoniae 1435.9 1436.8 2836.4 1435.9 1334.2 2735.1 M. (B.) catarrhalis 410.3 37.9 79.1 H. influenzae 717.9 1026.3 1722.1 P. aeruginosa 37.7 0 33.9 0 410.5 45.2 Peptostreptococcus spp. 0 25.3 22.6 Prevotella spp. 0 12.6 11.3 Porphyromonas spp. 0 12.6 11.3 % 2.1.215 2.1.2.115 87.8%43/49 95%CI = 78.6%, 96.9% 89.4%42/47 95%CI = 80.5%, 98.2% 87.1%27/3195%CI = 75.3%, 98.9% 88.9%16/1895%CI = 74.4%, 100% 90.5%38/42 95%CI = 81.6%, 99.4% 80.0% 4/595%CI = 44.9%, 100% 2.1.2.215 83.3%30/36 95%CI = 71.2%, 95.5% 93.1%27/29 95%CI = 83.9%, 100% 87.2%34/39 95%CI = 76.7%, 97.7% 94.7%36/38 95%CI = 87.6%, 100% 2.7.3.215-6 S. aureus 72.7%8/11 S. pneumoniae 100%14/14 H. influenzae 100%7/7 Moraxella (Branhamella) catarrhalis 4 4

2.7.315 Pseudomonas aeruginosa 3 1 S. aureus 100%7/7 S. pneumoniae 85.7%12/14 H. influenzae 100%10/10 M. (B.) catarrhalis 3 Peptostreptococcus spp.2 Prevotella spp.1 Porphyromonas spp.1 2.7.3.215-6 22/2588.0 19/2190.5 S. aureus 8/1172.7 7/7100 S. pneumoniae 14/14100 12/1485.7 12/1485.7 13/13100 M. (B.) catarrhalis 4/4 3/3 H. influenzae 7/7100 10/10100 P. aeruginosa 1/3 4/4 Peptostreptococcus spp. 2/2 Prevotella spp. 1/1 Porphyromonas spp. 1/1 34/3987.2 36/3894.7 % MIC 2.7.3.215-7 2.7.3.215-8 MIC MIC 0.1 µg/ml 4 1 MIC 0.05 µg/ml 35 94.3%33/35 MIC 0.1 µg/ml 94.7%36/38 96.4%27/28 63.6%7/11 1 P. aeruginosa MIC 0.1 µg/ml 4 3 S. aureus MIC 0.0250.39 µg/ml 1 P. aeruginosa MIC 0.1 µg/ml 94.4%34/36 2 2 S. pneumoniae MIC 0.025 µg/ml 5

2.7.315 2.7.3.215-7 MIC STFX MIC a µg/ml 0.025 0.05 0.1 0.2 0.39 0.78 % 2/2 13/13 1/1 16/16 100 5/6 1/2 0/1 6/9 66.7 S. aureus 2/2 2/2 5/6 1/2 0/1 6/9 66.7 S. pneumoniae 13/13 1/1 14/14 100 11/11 0/1 11/12 91.7 1/1 0/1 1/2 M. (B.) catarrhalis 4/4 4/4 H. influenzae 7/7 7/7 100 P. aeruginosa 0/1 0/1 1/1 0/1 1/2 13/13 13/13 1/2 27/28 96.4 5/6 2/3 0/1 0/1 7/11 63.6 % 100 100 50.0 96.4 83.3 66.7 0 0 63.6 a 2.7.3.215-8 MIC STFX MIC a µg/ml 0.025 0.05 0.1 0.2 0.39 0.78 % 8/10 10/10 1/1 19/21 90.5 S. aureus 6/6 1/1 7/7 100 S. pneumoniae 2/4 9/9 1/1 12/14 85.7 11/11 11/11 100 2/2 2/2 M. (B.) catarrhalis 3/3 3/3 H. influenzae 8/8 8/8 100 2/2 2/2 3/3 1/1 4/4 Peptostreptococcus spp. 2/2 2/2 Prevotella spp. 1/1 1/1 Porphyromonas spp. 1/1 1/1 22/24 10/10 1/1 1/1 34/36 94.4 2/2 2/2 % 91.7 100 100 100 94.4 100 100 a 6

2.7.3(15 群 ) 耳鼻科領域感染症臨床的有効性グレースビット 錠 細粒 3.(15 群 ) 全試験を通しての結果の比較と解析 15 群に該当する疾患を対象とした臨床試験は 1 試験であり 試験間の比較および複数試験の併合解析は該当しない 4.(15 群 ) 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析後期第 II 相試験 < 耳鼻咽喉科オープン>( 参考資料 : 添付資料番号 5.3.5.2(15 群 ) -2 参照 ) では中耳炎 副鼻腔炎患者を対象に 1 回 50 mg または 100 mg を 1 日 1 回または 2 回投与して有効性を検討した結果 50 mg 2/ 日ではいずれの疾患も急性に比べて 慢性の急性増悪で有効率の低下が認められた 一方 100 mg 2/ 日では慢性の急性増悪で有効率の明らかな低下は認められなかった この結果を受けて 第 III 相試験 < 耳鼻咽喉科領域感染症オープン>( 添付資料番号 5.3.5.2(15 群 )-1 参照 ) では中耳炎と副鼻腔炎に対する用量を 100 mg 2/ 日と設定した 第 III 相試験 < 耳鼻咽喉科領域感染症オープン>での有効率は 急性中耳炎と慢性中耳炎の急性増悪でそれぞれ 87.1%(27/31) と 88.9%(16/18) で いずれの病態でも同程度の有効性が認められた また 急性副鼻腔炎と慢性副鼻腔炎の急性増悪でそれぞれ 90.5%(38/42) と 80.0%(4/5) で 慢性副鼻腔炎の急性増悪での有効率がやや低いものの 臨床的に十分な有効性が認められた 5.(15 群 ) 効果の持続 耐薬性シタフロキサシンは長期投与しない薬剤であるため 該当しない 7