a Novartis company
開発の経緯 セフタジジムは Cephalosporium acremonium 又は Cephalosporium salmosynnematum の培養によって得られる抗生物質の誘導体で第三世代のセファロスポリンである セフェム母核の 7 位には 他の誘導体で知られているアミノチアゾリル基にカルボキシプロピルオキシイミノ基を 3 位にはピリジンを導入することにより緑膿菌に対する抵抗力を強化している セフタジジム静注用 0.5g 1g サンド は 後発医薬品として開発を企画し 規格及び試験方法を設定 長期保存試験を行い 平成 21 年 7 月に製造販売承認を取得し 平成 21 年 11 月に上市した ( 薬食発第 0331015 号 ( 平成 17 年 3 月 31 日 ) に基づき承認申請 ) 製品の特徴及び有用性 本剤はセフタジジム水和物を有効成分とする注射剤である 標準菌株に対する抗菌力は ブドウ球菌属及びレンサ球菌属に対してはセフォペラゾン又はセフォタキシムの 1/2 1/6 の活性であるが グラム陰性桿菌 特にセラチア属と緑膿菌などのシュードモナス属に対しては 2 32 倍のすぐれた活性を示す 作用機序は細菌のペニシリン結合たん白 PBP-1A PBP-1B PBP-3 に高い親和性を示し 細胞壁合成を阻害する 本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない 重大な副作用としてショック アナフィラキシー様症状 急性腎不全等の重篤な腎障害 汎血球減少 無顆粒球症 溶血性貧血 血小板減少 偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens- Johnson 症候群 ) 中毒性表皮壊死症 (Lyell 症候群 ) 間質性肺炎 PIE 症候群 肝炎 肝機能障害 黄疸 精神神経症状などがある 1
組成 性状 販売名セフタジジム静注用 0.5g サンド セフタジジム静注用 1g サンド 有効成分日局セフタジジム水和物 含量 (1バイアル中) 0.5g( 力価 ) 1g( 力価 ) 添加物乾燥炭酸ナトリウム 色 剤形 ( 又は性状 ) 白色 淡黄白色の粉末 ph 5.8 7.8(1.0g( 力価 )/10mL 日局注射用水 ) 浸透圧比 ( 日局生理食塩液に対する比 ) 約 0.7(0.5g( 力価 )/10mL 日局注射用水 ) 約 0.7(1.0g( 力価 )/20mL 日局注射用水 ) 約 2 (0.5g( 力価 )/10mL 日局生理食塩液 ) 約 2 (1.0g( 力価 )/20mL 日局生理食塩液 ) 有効成分に関する理化学的知見 構造式 : 一般名 : セフタジジム水和物 (Ceftazidime Hydrate) 略号 : CAZ 化学名 : (6R,7R) 7 [(Z) 2 (2 Aminothiazol 4 yl) 2 (1 carboxy 1 methylethoxyimino)acetylamino] 3 (pyridini um 1 ylmethyl) 8 oxo 5 thia 1 azabicyclo[4.2.0]oct 2 ene 2 carboxylate pentahydrate 分子式 :C 22H22N6O7S2 5 H 2O 分子量 : 636.65 性状 : 白色 淡黄白色の結晶性の粉末である 水に溶けにくく アセトニトリル又はエタノール (95) に極めて溶けにくい 2
効能又は効果 適応菌種 本剤に感性のブドウ球菌属 レンサ球菌属 肺炎球菌 大腸菌 シトロバクター属 クレブシエラ属 エンテロバクター属 セラチア属 プロテウス属 モルガネラ モルガニー プロビデンシア属 インフルエンザ菌 シュードモナス属 緑膿菌 バークホルデリア セパシア ステノトロホモナス ( ザントモナス ) マルトフィリア アシネトバクター属 ペプトストレプトコッカス属 バクテロイデス属 プレボテラ属 ( プレボテラ ビビアを除く ) 適応症 敗血症 感染性心内膜炎 外傷 熱傷及び手術創等の二次感染 咽頭 喉頭炎 扁桃炎 ( 扁桃周囲炎 扁桃周囲膿瘍を含む ) 急性気管支炎 肺炎 肺膿瘍 膿胸 慢性呼吸器病変の二次感染 膀胱炎 腎盂腎炎 前立腺炎 ( 急性症 慢性症 ) 腹膜炎 胆嚢炎 胆管炎 肝膿瘍 バルトリン腺炎 子宮内感染 子宮付属器炎 子宮旁結合織炎 化膿性髄膜炎 中耳炎 副鼻腔炎 用法及び用量 成人通常 成人には 1 日 1 2g( 力価 ) を 2 回に分割し静脈内に注射する なお 難治性又は重症感染症には症状に応じて 1 日量を 4g( 力価 ) まで増量し 2 4 回に分割投与する 小児通常 小児には 1 日 40 100mg( 力価 )/kg を 2 4 回に分割し静脈内に注射する なお 難治性又は重症感染症には症状に応じて 1 日量を 150mg( 力価 )/kg まで増量し 2 4 回に分割投与する 未熟児 新生児通常 未熟児 新生児の生後 0 から 3 日齢には 1 回 20mg( 力価 )/kg を 1 日 2 3 回 また 生後 4 日齢以降には 1 回 20mg( 力価 )/kg を 1 日 3 4 回静脈内に注射する なお 難治性又は重症感染症には 症状に応じて 1 日量を 150mg( 力価 )/kg まで増量し 2 4 回に分割投与する 静脈内注射に際しては 日局注射用水 日局生理食塩液 又は日局ブドウ糖注射液に溶解し 緩徐に投与する なお 本剤は糖液 電解質液又はアミノ酸製剤などの補液に加えて 30 分 2 時間かけて点滴静注することもできる 用法及び用量に関連する使用上の注意 (1) 本剤の使用にあたっては 耐性菌の発現等を防ぐため 原則として感受性を確認し 疾病の治療上必要な最少限の期間の投与にとどめること (2) 腎機能障害患者では 血中濃度半減期の延長及び尿中排泄率の低下が認められ 血中濃度が増大するので 腎機能障害の程度に応じて投与量 投与間隔の調節が必要である 下表に投与法の一例を示す ( 外国人のデータ ) クレアチニンクリアランス (ml/min) 腎機能検査値 血清クレアチニン (mg/dl) 1 回投与量 [g( 力価 )] 投与法 投与間隔 ( 時間 ) 50 31 1.7 2.3 1.0 12 30 16 2.3 4.0 1.0 24 15 6 4.0 5.6 0.5 24 < 5 > 5.6 0.5 48 Richards D. M. et al.:drugs 29(2), 105(1985) 3
注射液の調製法セフタジジム静注用 サンド には溶解補助剤として日局乾燥炭酸ナトリウムが配合されているため溶解時に炭酸ガスが発生しバイアル内が陽圧となるので 次のように 2 段階で調製する 下記溶解液量をバイアルに注入溶解し静脈内投与に際しては下記投与液量に希釈し投与する 溶解にあたっては溶解方法についての説明書を読んで行うこと 販売名溶解液溶解液量投与液量 セフタジジム静注用 0.5g サンド 日局注射用水 3mL 10mL 日局生理食塩液 セフタジジム静注用 1 g サンド 5% 日局ブドウ糖注射液 5mL 20mL 安定性試験 保存条件保存期間保存形態結果 温度 25±2 湿度 60±5%RH 2 年ガラスバイアル変化なし 最終包装製品を用いた長期保存試験 (25± 2 相対湿度 60±5% 2 年 ) の結果 セフタジジム静注用 0.5g サンド 及びセフタジジム静注用 1g サンド は通常の市場流通下において 2 年間安定であることが確認された ( サンド株式会社社内資料 ) 配合変化試験 ph 変動試験セフタジジム静注用 1g サンド 1バイアルを 10mL 及び20mLの注射用水に溶解して 撹拌しながら 0.1mol/L HCl 又は0.1mol/L NaOHをビュレットにより上限 10mLとして滴下し 持続的な外観変化が認められる ph( 変化点 ph) を測定した なお 外観変化が認められない場合は 10mL 滴下時のpH( 最終 ph) を測定した また 移動指数は変化点 phと試料 phとの差とする 試験薬剤 : セフタジジム静注用 1g サンド (Lot.No.153341) 1 セフタジジム静注用 1g サンド 1バイアルを注射用水 10mLへ溶解した場合 試料規格 ph 域試料 ph セフタジジム静注用 1g サンド + 日局注射用水 10mL 5.8 7.8 (A)0.1mol/L HCl (B)0.1mol/L NaOH 最終 ph 又は変化点 ph 移動指数 外観 7.08 (A)10mL 4.28 2.80 変化なし 1 7.07 (B)10mL 8.63 1.56 変化なし 1 (A)5.65mL を添加した際 (ph4.85) 微小な白色の沈殿を確認したが 約 2 分間撹拌したところ溶解した この液にさらに (A) を添加したが 変化なし 2 セフタジジム静注用 1g サンド 1 バイアルを注射用水 20mL へ溶解した場合 試料規格 ph 域試料 ph セフタジジム静注用 1g サンド + 日局注射用水 20mL 6.67 (A)0.1mol/L HCl (B)0.1mol/L NaOH 最終 ph 又は変化点 ph 移動指数 外観 2 (A)9.75mL 3.53 3.14 僅かに白濁 (B)10mL 11.76 5.09 変化なし 2 (A)3.05mL を添加した際 (ph4.75) 微小な白色の沈殿を確認したが 約 2 分間撹拌したところ溶解した この液にさらに (A) を添加したところ 9.75mL で白濁を確認した 4
セフタジジム静注用 1g サンド と各輸液 注射剤との配合変化試験 1 輸液類との配合セフタジジム静注用 1g サンド 1バイアルを注射用水 10mLに溶解し 各輸液 に混合する 室温における配合直後 3 6 24 時間後の外観 ph 及び含量残存率 ( 配合直後を100.0% として算出 ) を測定した 試験薬剤 : セフタジジム静注用 1g サンド 1バイアル (1g) 使用 (Lot.No.153341) 含量測定 : 液体クロマトグラフ法 配合薬剤時間 (hr) 容量測定項目商品名 ( メーカー名 ) 0 3 6 24 大塚蒸留水 大塚生食注 大塚糖液 5% リンゲル液 オーツカ ラクテック注 プラスアミノ輸液 10mL ph 6.51 6.64 6.83 7.18 残存率 (%) 100.0 99.1 99.5 93.8 外観 無色澄明 無色澄明 無色澄明 無色澄明 ph 6.50 6.58 6.58 6.68 残存率 (%) 100.0 99.3 99.1 96.8 外観 無色澄明 無色澄明 無色澄明 無色澄明 ph 6.59 6.64 6.67 6.69 残存率 (%) 100.0 98.9 98.3 94.2 外観 無色澄明 無色澄明 無色澄明 無色澄明 ph 6.48 6.61 6.62 6.67 残存率 (%) 100.0 100.0 100.0 97.3 外観 無色澄明 無色澄明 無色澄明 無色澄明 ph 6.49 6.54 6.57 6.70 残存率 (%) 100.0 99.9 99.6 96.8 ph 4.59 4.59 4.58 4.59 残存率 (%) 100.0 98.7 97.6 95.4 2 注射剤との配合セフタジジム静注用 1g サンド 1 バイアルを注射用水 20mL に溶解し 各注射剤 1 アンプル又は 1 バイアルと混合した後 室温における配合直後 3 6 24 時間後の外観 ph 及び含量残存率 ( 配合直後を 100.0% として算出 ) を測定した 試験薬剤 : セフタジジム静注用 1g サンド 1バイアル (1g) 使用 (Lot.No.153341) 含量測定 : 液体クロマトグラフ法 略号 D.W. : 注射用水配合薬剤時間 (hr) 容量測定項目商品名 [ 成分名 ] 0 3 6 24 注射用エフオーワイ 100 [ ガベキサートメシル酸塩 ] ( 小野薬品工業 ) 5-FU 注 250 協和 [ フルオロウラシル ] ( 協和発酵キリン ) 100mg/ D.W. 5mL 250mg/ 5mL 外観 白濁 白濁 白色沈殿 白色沈殿 ph 残存率 (%) ph 8.26 8.15 8.09 7.76 残存率 (%) 100.0 84.1 75.7 40.6 5
配合薬剤時間 (hr) 容量測定項目商品名 [ 成分名 ] 0 3 6 24 ビソルボン注 4mg [ ブロムヘキシン塩酸塩 ] ( ベーリンガーインゲルハイム ) 4mg/ 2mL 外観微白濁白濁白濁白色沈殿 ph 6.11 残存率 (%) 100.0 点滴静注用ビルヘキサル 250mg [ アシクロビル ] ( サンド ) ネオフィリン注 250mg [ アミノフィリン水和物 ] ( エーザイ ) 250mg/ D.W. 10mL 250mg/ D.W. 100mL 250mg/ 10mL 外観 白色結晶析出 白濁 白濁 白濁 ph 残存率 (%) 外観 無色澄明 無色澄明 無色澄明 わずかに結晶析出 ph 9.42 9.22 9.04 残存率 (%) 100.0 90.2 84.7 ph 8.22 7.74 7.53 7.20 残存率 (%) 100.0 81.9 76.7 59.0 リンデロン注 4mg(0.4%) [ ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム ] ( 塩野義製薬 ) ダイアモックス注射用 500mg [ アセタゾラミドナトリウム ] ( 三和化学研究所 ) ラシックス注 20mg [ フロセミド ] ( サノフィ アベンティス ) 4mg/ 1mL 500mg/ D.W. 5mL 20mg/ 2mL ph 6.33 6.59 6.76 7.20 残存率 (%) 100.0 99.6 98.7 93.8 ph 8.83 8.75 8.71 8.40 残存率 (%) 100.0 95.1 91.0 70.6 ph 6.20 6.38 6.52 6.93 残存率 (%) 100.0 96.2 96.0 92.2 ( ) 白濁 沈殿 結晶析出のため測定不能 ( サンド株式会社社内資料 ) 商品名 会社名については 各社製品添付文書 (2009 年 10 月現在 ) を参考に掲載しています 6