抗エストロゲン薬 アロマターゼ阻害薬 HER2 阻害薬 福岡大学病院薬剤部 久保田知佳
本日の内容 女性ホルモン剤について 抗エストロゲン薬アロマターゼ阻害薬 LH-RH アゴニスト黄体ホルモン剤 女性ホルモン剤の主な副作用 HER2 阻害薬 トラスツズマブラパチニブ
女性ホルモン剤の作用機序 閉経前 視床下部 LH-RH LH-RH アゴニスト 視床下部 CRH 閉経後 子宮 下垂体前葉 LH FSH 卵巣 エストロゲン 低下 卵巣機能の 下垂体前葉 ACTH 副腎皮質アンドロゲン 抗エストロゲン薬 アロマターゼ エストロゲン アロマターゼ阻害薬 乳房 乳房
Hortobagyi: 転移性乳癌の治療適応 転移性乳癌の診断 転移臓器 転移程度の診断 ホルモン感受性の評価 無病期間 年齢 閉経状況 症状の増悪なし ホルモン感受性あり生命を脅かす転移なし 第一次ホルモン療法 効果あり 症状の増悪あり 第二次ホルモン療法 効果なし 症状の増悪なし ホルモン感受性なし生命を脅かす転移あり 第一次化学療法 第二次化学療法 症状の増悪あり 効果あり 効果なし 症状の増悪なし 症状の増悪あり 症状の増悪なし 症状の増悪あり 第三次化学療法 第三次ホルモン療法 症状の増悪なし 症状の増悪あり 効果あり 効果なし 緩和ケア N Engl J Med 339(14):974,1998
抗エストロゲン薬 タモキシフェン ( ノルバデックス タスオミン ) トレミフェン ( フェアストン ) 1 日 20 mgを 1 日 1~2 回 ( 最大 1 日 40 mgまで ) エストロゲン受容体に結合して阻害 1 日 1 回 40 mg他治療無効例で 1 日 1 回 120 mgエストラジオールがエストロゲン受容体に結合するのを阻害 乳腺のエストロゲン受容体 (ER) に結合し 抗エストロゲン作用を示す Selective Estrogen Receptor Modulator(SERM) 標的臓器によってアゴニスト作用 アンタゴニスト作用が異なる 乳腺組織骨組織子宮内膜脂質代謝 エストロゲンアゴニストアゴニストアゴニストアゴニスト タモキシフェンアンタゴニストアゴニストアゴニストアゴニスト ラロキシフェンアンタゴニストアンタゴニストアンタゴニストアンタゴニスト
抗エストロゲン薬 効果発現に数週間から数カ月かかる 継続して服用する必要がある タモキシフェンは CYP2D6 で代謝される タモキシフェン CYP2D6 4-OH-タモキシフェン活性化エンドトキシフェン CYP2D6 阻害薬 誘導薬 CYP2D6 で代謝される薬剤との併用に注意ホットフラッシュに使用されるパロキセチンとの相互作用あり トレミフェンは 他剤無効の場合 高用量で用いることがある
アロマターゼ阻害薬 視床下部 CRH 下垂体前葉 ACTH アナストロゾール ( アリミデックス ) 1 日 1 回 1 mg エキセメスタン ( アロマシン ) レトロゾール ( フェマーラ ) 1 日 1 回 25mg 1 日 1 回 2.5mg食後 副腎皮質アンドロゲンアロマターゼ エストロゲン アロマターゼ阻害作用によって エストロゲン産生を低下させる アロマターゼ阻害薬 適応 : 閉経後乳がん 乳房
アロマターゼ阻害薬 一般名 ( 商品名 ) 作用機序 非ステロイド型 アナストロゾール ( アリミデックス ) レトロゾール ( フェマーラ ) アロマターゼのヘムリングという部分に可逆的に結合して アロマターゼの作用を阻害 ステロイド型 エキセメスタン ( アロマシン ) アロマターゼのアンドロゲン結合部位に強固に結合し アンドロゲンのエストロゲンへの変換を非可逆的に阻害 効果 再発抑制効果は同等
アロマターゼ阻害薬 副作用 非ステロイド型 ( アリミデックス ) 骨粗鬆症高 TG 血症高コレステロール血症性器出血肝障害 (AST ALT Bil 上昇 ) 男性化 ステロイド型 ( アロマシン ) 骨粗鬆症高 TG 血症高コレステロール血症性器出血肝障害 (AST ALT Bil 上昇 ) 男性化 SABCS 2010 より
LH-RH アゴニスト 閉経前視床下部 LH-RH LH-RH アゴニスト down-regulation 下垂体前葉 LH FSH 子宮卵巣エストロゲン乳房 ゴセレリン酢酸塩 ( 商品名 : ゾラデックス注 ) 3.6 mgを前腹部に 4 週毎に 1 回皮下注 リュープロレリン酢酸塩 ( 商品名 : リュープリン注 ) 3.75 mgを 4 週毎に 1 回皮下注 または 11.25 mgを 12 週毎に 1 回皮下注 (SR 注 ) 適応 : 閉経前乳がん LH-RH を高濃度持続的に供給し 下垂体における LH-RH 受容体のダウンレギュレーションを起こさせ 脱感作を誘導する 閉経状態 ( 男性なら去勢状態 ) となる ( 投与中止でもとに戻る ) フレアアップ現象 : 投与初めは一次的にホルモン分泌が上昇し一見悪化しているようにみえる ( 一過性に LH 上昇 )
黄体ホルモン剤 酢酸メドロキシプロゲステロン ( 商品名 : ヒスロン H) 1 日 600~1200 mgを 分 3 他のホルモン療法に耐性になった場合に使用される場合が多い 下垂体を介したエストロゲン産生低下 副腎皮質ホルモンの低下 エストロゲン受容体発現の低下等が考えられているが 十分にはわかっていない 副作用 不正性器出血満月様顔貌体重増加
副作用 1 ホットフラッシュ 筋肉痛 顔 体がほてる 汗をかく高頻度に出現治療開始数カ月で次第に軽快対策 軽症 : 経過観察 ひどい時 : 他のホルモン剤に変更する SSRI( パロキセチン ) が有用とも言われているが タモキシフェンとの相互作用あるため慎重に判断 症状は数カ月で軽快することが多い 更年期障害 LH-RH アゴニストで高頻度症状 : 抑うつ いらいら ほてり めまい 肩こりなど
副作用 2 無月経 月経異常 不正性器出血 抗エストロゲン薬に出現子宮内膜に対してアゴニストとして働くことによる 子宮への影響 タモキシフェンにより子宮体がん 子宮筋腫 子宮内膜症を合併する可能性ありタモキシフェンは子宮に対してはアゴニストとして働くことによる 5 年間服用による子宮体がん発生率は24000 例中でわずか42 例 (0.175%) Lancet 351: 1451-1467. 1998 血液への影響 治療効果が子宮内膜がん発症率を大きく上回っている 定期的な子宮の検査が推奨される 抗エストロゲン薬に出現血栓 塞栓症 静脈炎 血管性浮腫
副作用 3 関節痛 ( 関節のこわばり 痛み ) アロマターゼ阻害薬に高頻度に出現内服開始後 2 カ月以内に起こり 内服中止で消失 NSAIDs やアセトアミノフェンを使用することもある症状強い場合は 他剤に切り替える 骨粗鬆症 長期投与で 骨塩量減少 骨粗鬆症 骨折リスク増加 定期的 (6 ヵ月 ~1 年 ) な骨密度測定 骨密度低下例では Ca 製剤 ビタミン D ビスホスホネート系薬剤を使用 処方例 1) Rp. 乳酸カルシウム 3g 3 毎食後アルファロール (0.5) 1Cp 1 朝食後処方例 2) Rp. フォサマック (35) 1 錠 1 起床時週 1 回 ビスホスホネート系薬剤使用前に 顎骨壊死予防のため歯科受診し治療を済ませておく
HER2 阻害薬 注射剤 トラスツズマブ ( 商品名 : ハーセプチン ) 内服薬 ラパチニブ ( 商品名 : タイケルブ )
HER2 阻害薬 1 トラスツズマブ ( ハーセプチン ) 乳がん患者の 25~30% が HER2 陽性 ADCC HER2 受容体 トラスツズマブ 直接的腫瘍細胞増殖抑制作用 HER2 過剰発現腫瘍細胞 抗体依存性細胞障害作用 ADCC:Antibody-dependent cell-mediated toxicity
HER2 阻害薬 1 トラスツズマブ副作用 Infusion reaction( 重症例 0.3%) 薬剤投与中または投与開始後 24 時間以内に多く見られ 一般的な点滴静注に伴う過敏反応 ショックとは異なる特有の症状が現れる 軽度 ~ 中等度 重度 症状 約 40% に出現 嘔気 嘔吐 疼痛 頭痛 咳 めまい 発疹 無力症 呼吸不全 呼吸困難 低血圧 喘息 喘鳴 気管支痙攣 血管浮腫 心障害 ( 4.6%)( 死亡例あり ) アントラサイクリン系薬剤の治療歴がある場合や 本剤との同時併用はリスク大 本剤とアントラサイクリン系薬剤との同時併用は避けるタキサン系薬剤との同時併用でも心毒性増強定期的な心エコーによる心機能評価を実施する 肝障害
HER2 阻害薬 2 ラパチニブ ( タイケルブ ) EGFR(HER1) と HER2 のチロシンキナーゼ活性を阻害する 血液 - 脳関門 (B.B.B) を通過する 脳転移巣にも効果が期待できる??
下痢 (73%) HER2 阻害薬 2 ラパチニブ副作用 水分摂取 下痢止めの服用 ひどい時は連絡 悪心 (24%) 嘔吐 (14%) 食欲不振 (28%) 口内炎 (35%) 疲労 (24%) 処方例 ) Rp. ロペミンカプセル 1Cp 1 下痢時 匂いの強いものを食べない 無理をして食べない 食べられるものを 食べられる時に 食べられる量を うがいの励行 ( アズノール うがい液の使用 ) 口腔内ステロイド剤 ( ケナロク テ キサルチン 軟膏の塗布 ) 発疹 (55%) 搔痒感 (26%) 皮膚乾燥(30%) 手足の皮膚炎 爪囲炎(13%) 皮膚障害に対しては ステロイド外用で対応 頻度 (%) は ラパチニブ単独投与時 ( タイケルブ インタビューフォームより )
HER2 阻害薬 2 ラパチニブ服用上の注意 1 日 1 回決められた時間に 空腹時に服用する ( 食事の 1 時間前後は避ける ) 1 日 2 回服用で AUC が上昇する 空腹時と比べて AUC が低脂肪食で約 3 倍 高脂肪食で約 4 倍上昇 代謝 : 主に CYP3A4 グレープフルーツ ( ジュース ) セイヨウオトギリソウの摂取は控える CYP3A4 阻害薬 誘導薬 CYP3A4 で代謝される薬剤との併用に注意 錠剤を砕いたり 割ったりして服用しない 砕いたり割ったりして服用した時の安全性 有効性は確認されていないため 飲み忘れたら そのまま飛ばして 次回から服用する
HER2 阻害薬 2 参考 ) ラパチニブ併用レジメン ラパチニブ + カペシタビン療法 ラパチニブ ( タイケルブ ) カペシタビン ( ゼローダ ) < 注意点 > 1 日 1 回 ( 起床時 ) 1 回 5 錠 (1000mg) 1 日 2 回朝夕食後 1week 2week 3week 毎日服用 2 投 1 休 用法が異なるため コンプライアンスに対する患者の理解が大切 併用時の副作用手足症候群 (53%) 服用開始時から手足の保湿ケアの励行発現時はステロイド外用剤で対応 (mild~strongestまで) 処方例 ) Rp. リンデロンVG 軟膏 Rp. ヒルドイドクリーム 発疹部 亀裂のあるところかさかさするところ 下痢 (60%) 止痢薬 ( ロペラミド等 ) で対応 脱水症状に気をつける肝障害 疲労 悪心 嘔吐 食欲不振 頻度 (%) は 2 剤併用時 ( タイケルブ インタビューフォームより )