症例 2 82 歳 女性主訴 : 膝関節疼痛現病歴 : 2008 年 4 月当院にて関節リウマチと診断される (4/11 PT,APTT,Fib 正常 ) 2008 年 12 月頃鼻出血が生じるようになった 2009 年 12 月 15 日左膝の疼痛で近医受診 両膝関節穿刺で血腫確認 2009 年 12 月 16 日血腫拡大と疼痛で歩行困難となり 近医入院 疼痛は軽快したが鼻出血 耳出血 四肢の紫斑を繰り返した 2009 年 12 月 25 日当院を紹介され入院となった 既往歴 : 関節リウマチ 子宮筋腫手術 気管支喘息 高脂血症 高血圧家族歴 : 血友病 (-) 入院時所見 : 口腔 歯肉 鼻出血 (-) 右上腕 右下腿に広汎な紫斑(+) 両膝関節内血腫 (+)
入院時検査結果 1 項目 WBC RBC Hb 結果 7.1 10 3 /μl 313 10 4 /μl 9.6 g/dl Ht 30.7 % PLT 32.6 10 4 /μl Seg 80.0 % Ly 13.0 % Mo 4.5 % Eo 1.5 % Ba 1.0 % 項目 結果 PT-sec 11.9 (12.3) sec PT% 106.9 % APTT-sec 118.2 (34.8) sec APTT% 20.3 % FIB 551 mg/dl FDP 2.3 μg/ml DD 0.82 μg/ml AT-Ⅲ 130.6 %
入院時検査結果 2 項目 結果 項目 結果 TP 6.7 g/dl AMY 47 IU/L ALB 4.2 g/dl CK 79 IU/L UN 17.0 mg/dl Na 140 meq/l Cre 0.78 mg/dl K 3.7 meq/l T-Bil 1.5 mg/dl CL 104 meq/l AST 20 IU/L Ca 9.5 mg/dl ALT 10 IU/L CRP 4.42 mg/dl LD 346 IU/L
質問 1) 臨床症状と検査結果から疑われる 疾患名を挙げて下さい 2) 追加する検査を挙げて下さい
1) 推定できる疾患 高齢の女性で膝関節内出血があり 凝固検査は PT 正常 APTT 延長している
疾患により出血症状に特徴がある
PT と APTT の結果から 欠乏している凝固因子を推定できる APTT PT 欠乏が疑われる凝固因子 正常 延長 Ⅶ 延長 正常 Ⅷ Ⅸ ⅩⅠ ⅩⅡ 延長 延長 Ⅰ Ⅱ Ⅴ Ⅹ( 複合異常 ) 正常 正常 ⅩⅢ PT,APTT の延長凝固因子の不足の他に阻害因子の存在もある
1) 推定できる疾患 高齢の女性で膝関節内出血があり 凝固検査は PT 正常 APTT 延長している 1) 血友病 A( 第 Ⅷ 因子欠乏症 ) 血友病 B( 第 Ⅸ 因子欠乏症 ) ⅩⅠ 因子欠乏症 ⅩⅡ 因子欠乏症 2) フォンヴィレブランド病 (VWD) 3) 抗リン脂質抗体症候群 (APS) 4) 抗凝固因子抗体 ( インヒビター ) 5) ヘパリン投与
追加検査 APTT が延長する疾患を鑑別するのに必要な検査 検査名混合試験凝固因子活性測定凝固因子インヒビター測定 VWF 活性測定ループスアンチコアグラント測定 目的 APTT 延長の原因確認凝固因子欠乏とインヒビターの鑑別 凝固第 Ⅷ 因子 第 Ⅸ 因子の活性確認血友病 A と血友病 B の鑑別 抗凝固因子抗体の力価を測定 VWF 活性の確認血友病と VWD の鑑別 APS の診断 除外
追加検査の結果と診断 検査名混合試験凝固因子活性測定凝固因子インヒビター測定 本症例の結果 インヒビター型 第 Ⅷ 因子 0.7% 第 Ⅸ 因子 93.1% 第 Ⅷ 因子インヒビター 5BU/mL< VWF 活性測定 172% ループスアンチコアグラント測定 陰性 診断 第 Ⅷ 因子活性の著減と第 Ⅷ 因子インヒビターが認められ 血友病の家族歴がなく高齢で発症していることより 後天性血友病 A と診断された
血友病とは 第 Ⅷ 因子 ( 血友病 A) 第 Ⅸ 因子 ( 血友病 B) の 活性が先天的に低下し 出血傾向をきたす遺伝性疾患である (A:B=5:1) 遺伝形式は伴性劣性遺伝であるが 1/3 は孤発例であり 家族歴を認めない 頻度男性 10 万人に当たり血友病 A が 6.7 人 血友病 B は 1.5 人である 幼児期から深部組織 ( 関節 筋肉 ) に出血が起こる 血小板正常 出血時間正常 APTT 延長 PT 正常のとき血友病を考える 診断は家族歴 臨床症状および止血 凝血学的検査により行われる 治療は補充療法が中心である
血友病の遺伝
日本国内の血液凝固異常症総数 遺伝的には保因者が多い 病名 男性 女性計 (%) 血友病 A 4132 27 4159(65.3 ) 血友病 B 908 7 915(14.4 ) VonWillebrand 病 396 473 869(13.7 ) 類縁疾患 232 190 422(6.6 ) 計 5668 697 6365(100) 後天性血友病 A 32 23 55 後天性血友病 B 2 0 2 後天性 VonWillebrand 病 6 1 7 血液凝固異常症全国調査の平成 19 年度 (2007) 報告書から引用
女性血友病 1) 真性女性血友病 Homozygote 血友病保因者と血友病男性の結婚により その女児が Homozygote になる可能性ある 頻度は極めて低い ( 計算上 10 億人に 3 人 ) 2) 保因者 Heterozygote X 染色体のライアン現象により第 Ⅷ 第 Ⅸ 因子がしばしば低レベル (30~50%) になり 自然に出血することはないが 大手術の後で出血することがある
重症度 血友病の重症度と診断 血友病の出血症状の程度は血中第 Ⅷ 因子活性濃度とよく相関している 重症度 血中第 Ⅷ 因子活性濃度 割合 診断 重症 1% 未満約 60% 中等症 1% 以上 ~5% 未満約 20% 軽症 5% 以上約 20% 診断は家族歴 臨床症状および止血 凝血学的検査により行われる 第 Ⅷ 因子活性 ( 第 Ⅸ 因子活性 ) が40% 未満の場合に血友病と診断される (White Thromb Haemost 85:560 2001)
血友病の出血症状 三間屋純一 : 血友病の基礎と臨床 2009 107 改変
血友病 A の鑑別診断 ( 吉岡章 1990) 鑑別点 血友病 A 血友病 A 保因者 vonwillebrand 病 先天性 Ⅴ Ⅷ 因子合併欠乏症 遺伝形式 伴性劣性男性 伴性劣性女性 常染色体優性 ( 劣性 ) 男性 女性 常染色体劣性男性 女性 出血症状 重篤関節 筋肉 無し 軽 ~ 中等度皮膚 粘膜 血友病型中 ~ 軽症 Ⅷ 因子 著明低下 低下 低下 低下 vwf 正常 正常 著明低下 正常 Ⅴ 因子 正常 正常 正常 低下 出血時間 正常 正常 著明延長 ~ 延長 正常 PT 正常 正常 正常 延長 APTT 著明延長 延長 延長 延長 Ⅷ 因子輸注効果 期待値まで上昇 期待値以上または長時間の上昇 期待値まで上昇
後天性血友病とは 血液凝固第 Ⅷ 因子に対する抗体 ( 自己抗体 ) が発生し 第 Ⅷ 因子活性の低下により 血液が固まらなくなり 広範な出血が生じる疾患である 乳幼児から発症する先天性血友病 A とは異なり高齢者や女性にも認められる 先天性血友病 A の治療で補充療法を行うと第 Ⅷ 因子に対する同種抗体が出現することがあるがこの場合は後天性血友病とは言わない
後天性血友病の疫学 1. 発症率は 年間 1.5 人 /100 万人 ( 英国 ) 2. 発症率には男女差はない 3. 発生年齢は 20~30 歳と 60~70 歳に 2 大ピークがある 4. 死亡率は 7.9~25% と高い 5. 出血は皮下 筋肉内 消化管に多い
後天性血友病 A 患者の年齢 性別分布 発生年齢は 20~30 歳と 60~70 歳に 2 大ピークがある
後天性血友病 A 患者の基礎疾患
先天性血友病患者では関節内出血が特徴的であるが 後天性血友病では関節内出血は少なく皮膚下 筋肉内 消化管の出血が認められる 初発症状の出血部位
第 Ⅷ 因子活性測定の前に混合試験を行う インヒビターの確認と力価を推定できる 後天性血友病 A の診断
混合試験 ( クロスミキシングテスト ) 患者血漿と正常血漿を下記の割合で混和し APTT を測定する 被検血漿中の正常血漿の割合 (%) 0 20 50 80 100 正常血漿 0 20 50 80 100 患者血漿 100 80 50 20 0 グラフの形下に凸の曲線直線上に凸の曲線 APTT 延長の原因凝固因子欠乏低力価インヒビター高力価インヒビター
第 Ⅷ 因子インヒビターが疑われる場合の 混合試験 抗第 Ⅷ 因子抗体は時間と温度依存性にその活性を阻害するため 混和直後よりも 37 で 2 時間加温することより はっきりしたインヒビターのパターンを示すようになる
血友病のまとめ 女性にも血友病はある 先天性血友病の他に後天性血友病がある 血友病は筋肉内 関節内出血が特徴である 軽症および中等症血友病では APTT が正常値を示す場合がある 混合試験は凝固因子欠乏とインヒビターを鑑別できる 第 Ⅷ 因子インヒビターの反応は時間依存性である 後天性血友病は死亡率が高い
第 Ⅷ 因子インヒビターの分類 1) タイプⅠインヒビター 反応時間の経過とともに直線的に第 Ⅷ 因子活性が不活化される 先天性血友病で補充療法をうけた患者に発生する同種抗体 インヒビターを中和する以上の第 Ⅷ 因子を加えれば 余分な第 Ⅷ 因子は活性を保持しうる 2) タイプ Ⅱ インヒビター 反応初期は直線的に第 Ⅷ 因子の 不活化がみられるが その後反応時間 を十分とっても完全には第 Ⅷ 因子が 不活化されない 後天性血友病の自己抗体 血漿中に第 Ⅷ 因子活性が認められるのに 第 Ⅷ 因子を加えるとまた抑制がかかる いったん結合した複合体が解離するためか複合体そのものが若干の活性を有すると考えられている
APTT 試薬と第 Ⅷ 因子活性 APTT 試薬により第 8 因子測定値にばらつきが見られる 特に軽症血友病 A の場合にばらつきが大きくなるので注意が必要である 天野景裕 : 臨床病理 2009;57(10):999-1003
凝固インヒビター測定 インヒビターの測定はベセスダ法ベセスダ法で行い ベセスダ単位 (BU/ml) で表す 1 BU/mlは等量混和した患者血漿が正常血漿中の凝固因子を50% 阻害することを意味している Bethesda 法検体 (X) 対照 (Y) 等量混合液患者血漿 + 正常血漿緩衝液 + 正常血漿 加温 37 2 時間 第 Ⅷ 因子活性測定 15% 47% 残存因子活性 (Z) =X/Y 100 抗体価 15/47 100=32% グラフからベセスダ単位を求めるまたは logz=-log2xbu+2 (BU: ベセスダ単位 ) 1.7 BU/ML 抗体価の予測がつかないときは患者血漿を原液 3 10 30 100 300 1000 倍の希釈列を作り測定する 残存活性
タイプ Ⅱ インヒビター測定上の注意点 血友病 A( タイプ Ⅰ) 後天性血友病 A( タイプ Ⅱ) 天野景裕 : 臨床病理 2009;57(10):999-1003 タイプ Ⅱ インヒビターでは希釈倍率を高くするほどインヒビター力価が高くなる 残存活性比率が 25~75% の間に 2~3 ポイント入るように希釈を行うのが望ましく 残存活性比率が 50% に最も近く はじめて 50% を超えたポイントの希釈で算出する ( 天野景裕 )
出血傾向をきたす主な疾患
血友病 A と vonwillebrand 病の比較 血友病 A vonwillebrand 病 原因第 Ⅷ 因子の量的 質的異常 vwf の量的 質的異常 血小板数正常正常 出血時間正常延長 第 Ⅷ 因子活性低下低下 vwf 正常低下 APTT 延長延長 PT 正常正常 遺伝形式伴性劣性遺伝常染色体優性遺伝 出血の特徴 深部出血を繰り返す 皮下出血 ( 紫斑 ) や粘膜出血 ( 鼻出血 ) を繰り返す 注意 : PT 正常 APTT 延長で第 Ⅷ 因子活性が低下していれば血友病 A ではない 必ず vwf が正常であることを確認すること