特集生体機能の多階層的理解と創薬研究への応用 Folia Pharmacol. Jpn. 147 要約 :Pi 3 CKD CKD FGF Nampt 1. はじめに chronic kidney disease CKD CKD CKD FGF,, CKD 辰巳佐和子, 宮本賢一 2. リントランスポーターとリン恒常性維持機構 Pi ph mm Pi - - E-mail: tatsumi@tokushima-u.ac.jp Title: Regulation of inorganic phosphate ion homeostasis: crosstalk kidney and other organs Author: Sawako Tatsumi, Ken-ichi Miyamoto
, NaPi type I type III, Type I SLC ANaPi-I Npt Type II SLC NaPi-II Npt NaPi-II IIa IIb IIc Npt a Npt b Npt c NaPi-IIa NaPi-IIc NaPi-IIa NaPi-IIb, NaPi-IIc Type III SLCASLCA NaPi-III PiT-PiT- 3. 多臓器にわたるリン調節系 PTH,(OH) D D,, PTH FGF secreted frizzled-related protein-sfrp fibroblast growth factor-fgf- dentin matrix protein-dmp- matrix extracellular phosphoglycoprotein MEPE 1) 副甲状腺と腎臓を結ぶリン代謝系 (PTH によるリン利尿作用 ) PTH NaPi-IIa NaPi-IIc PTH PTH NaPi-IIa NaPi-IIa 図 1 リン排泄の腎臓と多臓器による制御腎臓からのリン排泄は骨, 副甲状腺, 腸管, 肝臓などの多臓器と連関して制御される. 骨 ( 骨細胞 ) より,FGF23, 副甲状腺から PTH, 腸管, 肝臓から未同定のフォスファトニンが分泌され, 腎臓に発現する NaPi-IIa/NaPIIc 発現を抑制し, 尿中リン排泄を亢進させる. FGFR:fibroblast growth factor 受容体,NHERF:Na + /H + exchanger regulatory factor,pmapk:mitogen-activated protein kinase,pthr1:parathyroid hormone 受容体,FGF23:fibroblast growth factor-23,pth:parathyroid hormone,napi-iia/napi- IIc:2 型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター.
PTH Na /H exchanger regulatory factor-nherf- NHERF NaPi-IIaNaPi-IIa PTH NHER- NaPi-IIa 2) 骨と腎臓を結ぶリン調節系 (FGF23 によるリン利尿作用 ) FGF D PTH FGF CKD FGF GFR glomerular filtration FGF FGF D FGF Klotho α-klotho Klotho FGF FGFR FGF, FGF D FGF Klotho FGFR FGF FGF FGF FGF/klotho/FGFR c NaPi-IIa IIc NaPi-IIa IIc NHERF FGF D 3) 腸管と腎臓を結ぶリン調節系 ( 腸管フォスファトニンとリン利尿 ) D PTH PTH D FGF NaPi-IIa NaPi-IIc Burnts. M PTH FGF SFRP 4) 肝臓と腎を結ぶリン調節系 ( 肝臓切除による低リン血症 ) (1) 肝臓切除を伴う低リン血症 PTH FGF sfrpfgf- partial hepatectomy PH PH PH
PH sham. FGF PTH NaPi-IIa NaPi-IIa IIc PTH NaPi-IIa IIc PTH FGF NAM NAD NAM NAM MNA N - -Py N - - - - - (2)NAM と NAD + 代謝の活性化によるリン利尿促進 PH sham NAM NAD Nampt nicotinamid phosphoribosiltransferasekynu kynureninasenmnat nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase NAM NAD Nampt NAD Nampt enampt NAD NAM PH Nampt FK Namp Nampt 図 2 肝臓と腎臓をつなぐ新たなリン調節系肝臓から放出される大量のニコチンアミドは腎臓から尿中へ排泄される. 腎臓において Nampt の活性化を介したニコチンアミド代謝の亢進は NaPi-IIa,NaPi-IIc 発現を抑制し, 尿中リン排泄を促進する. 腎臓での Nampt の活性化に肝臓フォスファトニンの関与が示唆される. NAM: ニコチンアミド,NMM:N 1 - メチルニコチンアミド,2-Py:N 1 - メチル -2- ピリドン -5- カルボキサマイド,4-Py:N 1 - メチル -4- ピリドン -3- カルボキサマイド,Namp: ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ.
, 4. おわりに FGF/klotho CKD 著者の利益相反 文 Miyamoto K, et al. J Pharm Sci. ; :-. Berndt T, et al. Physiology (Bethesda). ;:-. Tatsumi S, et al. J Bone Miner Metab. In press. Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. ;:-. Murer H, et al. Physiol Rev. ;:-. Weinman EJ, et al. Exp Cell Res. ; :-. Tenenhouse HS. J Steroid Biochem Mol Biol. ; : -. Donate-Correa J, et al. Cytokine Growth Factor Rev. ;:-. Berndt TJ, et al. Am J Physiol Renal Physiol. ; :F- F. Weinman EJ, et al. J Biol Chem. ; : -. Martin A, et al. Physiol Rev. ;: -. Hallan SI, et al. JAMA. ; :-. Palmer SC, et al. JAMA. ; :-. Isakova T, et al. Kidney Int. ;:-. Wolf M. Kidney Int. ;: -. Urakawa I, et al. Nature. ; : -. Kurosu H, et al. J Biol Chem. ; :-. Gattineni J, et al. Am J Physiol Renal Physiol. ; :F - F. Berndt T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ; : -. Salem RR, et al. Ann Surg. ; : -. Nafidi O, et al. Ann Surg. ; :-. Lee HW, et al. Surgery. ; : -. Nafidi O, et al. Ann Surg. ; : -. Nomura K, et al. J Am Soc Nephrol. ;: -. Revollo JR, et al. J Biol Chem. ; : -. Garten A, et al. Trends Endocrinol Metab. ;: -. 献