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Folia Pharmacol. Jpn. 145 C 天野学 1), 石川博樹 2) 要約 : genotype C C IFN C HCV A NS A NS / A NS / AHCV in vitro HCV genotype genotype HCV HCV Genotype b C mg mg IL B IFN IFN 1. はじめに C HCV, HCV HCV HCV, C HCV. kb RNA RNA RNA genotype genotype genotype HCV genotype b Genotype HCV genotype C HCV NS / A PegIFN RBV C genotype C NS A NS / A - - E-mail: manabu.amano@bms.com Title: Pharmacological properties and clinical efficacy of daclatasvir (Daklinza ) and asunaprevir (Sunvepra ) Author: Manabu Amano, Hiroki Ishikawa

HCV NS / A PegIFN/RBV C PegIFN/RBV IFN C C HCV NS / A PegIFN/RBV PegIFN PegIFN RBV PegIFN/RBV IFN C IFN C C mg mg Direct Acting Antivirals DAA HCV NS A NS A HCV NS / A NS / A HCV in vitro HCV HCV IFN RBV C IFN IFN mg mg 2. 薬理学的特性図 1 ダクラタスビル塩酸塩の化学構造式 Dimethyl N,N -([1,1 -biphenyl]-4,4 -diylbis{1h-imidazole-5,2-diyl- [(2S)-pyrrolidine-2,1-diyl][(1S)-3-methyl-1-xobutane-1,2-diyl]}) dicarbamate dihydrochloride 図 2 アスナプレビルの化学構造式 1,1-Dimethylethyl{(2S)-1-[(2S,4R)-4-({7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1- yl}oxy)-2-({(1r,2s)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2- ethenylcyclopropyl}carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1- oxobutan-2-yl}carbamate 1)HCV の複製機構ならびにダクラタスビルおよびアスナプレビルの作用機序 HCV HCV HCV RNA HCV RNA RNA IRES HCV C E E NS NS NS A NS B NS A NS B E E NS NS N

NS N NS A NS NS NS A NS C RNA NS B NS A HCV NS A IFN ISDR NS B HCV RNA RNA RNA RNA HCV NS A, NS A N NS / A S S genotype HCV NS / A K i.. nm 2) 抗 HCV 活性および特異性 (in vitro 試験 ) (1) ダクラタスビル HCV HCV RNA in vitro Luciferase FRET Taqman genotype genotype a b HCV EC pmol/l pmol/l genotype a a a a a HCV pmol/l nmol/l EC genotype, HCV BVDV RNA DNA 図 3 ダクラタスビルおよびアスナプレビルの作用機序 ( ダクルインザ, スンベプラ製品情報概要より転載 )

表 1 HCV レプリコンにおけるダクラタスビルのジェノタイプ網羅性 HCV Genotype HIV- HSV- HSV- CPIV HCoV HRV HCV /,, HCV EC nm a H c Luciferase.. a H c FRET.. a H c Taqman.. b Con Luciferase.. b Con FRET.. b Con Taqman.. a JFH- Luciferase.. a HC-J a Luciferase. a a Luciferase. c a a FRET.. a - a Luciferase.. a a Luciferase.. d a a FRET.. a full length a Luciferase.. a a Luciferase.. d a a FRET.. a - a Luciferase.. a a Luciferase.. c a - a Luciferase.. b Con CC Fluorescence mm b,, a Con JFH- genotype NS A b Genotype b Con CC /EC FRET c EC d EC HuH- VeroMRC MT T MTS CC mm genotype HCV EC,, (2) アスナプレビル HCV genotype NS / A IC. nm genotype genotype a b IC. nm a b a IC nm GB B GBV-B NS / A IC. mm HCV HCV genotype a b HCV EC. nm Genotype a NS EC.. nm Genotype b a NS EC nm, nm HCV genotype a JFH- EC nm genotype a EC nm nm HCV HCV HIV- HRV HCoV BVDV BVDV EC mm HCV /, HCV RNA HIV- HRV HCoV EC mm mm mm HCV HuH- HepG MT T MRC HeLaHEK- MTS CC mm genotype HCV

表 2 HCV レプリコン細胞株におけるアスナプレビルのジェノタイプ網羅性 HCV Genotype EC nm EC nm a H Luciferase.. b Con Luciferase.. b Con FRET.. a JFH- FRET a S Luciferase,, a JFH- Luciferase b HC-J Luciferase, b Con Luciferase.. a ED Luciferase.., b Con CC Fluorescence,,, a, a Genotype b Con CC /EC FRET EC. mm, HCV HCV IFN IFNa/b HCV NS IFN - IRF- IFN IFN HCV NS IRF- IFN 3) 耐性 (1) ダクラタスビル HCV EC NS A Genotype b L Y Q H-Y H EC L V-Y H EC, P del EC, genotype a M Q L Y,, AI C in vitro HCV HCV HCV (2) アスナプレビル HCV genotype a b EC NS NS A genotype b NS D A G H VY Genotype b D EC

表 3 In vitro レプリコンシステム (genotype 1b) におけるダクラタスビルの耐性プロファイル NS A EC ng/ml.. R30Q.. L F.. L31I.. L31M.. L31V.. L W.. P L.. P32del.. F37L.. Q54H.. Q54N.. P S.. Y93C.... Y93H.. Y N.. L F-L F.. R Q-L F.. L31I-Y93H.. L31M-Y93H.. L31V-Y93H... P32del-Y93H ND F L-Y H.. Q54H-Y93H.. L31V-Q54H-Y93H.. ND ng/ml. nm Genotype a NS RK DG IT Genotype a RK DG EC IT EC NS A HCV HCV 4) 併用効果 HIV C HCV b EC / / combination index C 3. 臨床成績 1) 薬物動態 (1) ダクラタスビル. C CYP A. mg Cmax mg C mg mg Tmax Cmax,. ng/ml AUC TAU, ng h/ml

表 4 In vitro レプリコンシステム (genotype 1b) におけるアスナプレビルの耐性プロファイル NS EC nm EC nm.. V A.. V L.. T A.. T S.., Q K. ND Q L.. Q R.. AS.., AT., AV, DA DG DV DY VA.. EC ND (2) アスナプレビル OATP B B. C. CYP A /, mg Cmax mg C mg mg Tmax Cmax. ng/ml AUC TAU, ng h/ml 2) 国内臨床試験 AI AI mg mg, mg mg mg AI mg DCV ASV proofof-concept POC AI AI IFN IFN IFN IFN

表 5 第 Ⅲ 相試験 (AI447026 試験 ) の患者集団の定義 Non-responder Null-responder Partial-responder IFN PegIFNa/RBV IFNb/RBV HCV RNA PegIFNa/RBV IFNb/RBV HCV RNA log PegIFNa/RBV IFNb/RBV HCV RNA log HCV RNA C IFN IFN IFN IFN IFN RBV IFN/RBV non-responder null-responder partial-responder DCV ASV AI IFN null-responder mg mg AI mg ALT AST AI mg DCV ASV null-responder. / sustained virologic response SVR null-responder IFN mg mg DCV ASV null-responder IFN SVR.. AI non-responder IFN mg mg non-responder IFN SVR 図 4 DCV+ASV 併用療法による IFN 不適格の未治療例 / 不耐容例ならびに前治療 non-responder に対する SVR24 達成割合 (AI447026 試験 )( 茶山ら AASLD 2013 Abstract 211 発表より )(20) 図 5 DCV+ASV 併用療法によるベースライン因子別の SVR24 達成割合 (AI447026 試験 )( 茶山ら AASLD 2013 Abstract 211 発表より )(20). /. /./. / HCV RNA IL B SVR. /

表 6 DCV+ASV 併用療法による有害事象 (>10%) および Grade 3~4 の臨床検査値異常 (>3%)(AI447026 試験 ) ( 文献 20 より改変 ) Interferon-Ineligible/ Intolerant n Non-responders n Total n SAE...... ALT... AST............ Grade / Total ALT... AST...... ALT AST C ALT AST SVR.ALT. AST.... Grade / ALT. Grade / ALT. NS A NS A. / Y H. / L M/V Y H L M/V SVR.. SVR.., NS / A. / D SVR genotype b C DCV ASV TVR pegifna- b/rbv AI IFN IFN pegifna- b/rbv pegifna- a/rbv genotype pegifna/rbv non-responder AI AI, non-responder mg mgpegifna/ RBV pegifna/rbv pegifna- b/rbv SVR non-responder mg mg.... pegifna- a/rbv SVR non-responder mg mg... DAA pegifna/rbv mg DCV pegifn/rbv DCV ASV 3) 海外臨床試験 POC DCV ASV

AI null responder mg mg genotype b SVR DCV ASV DCV ASV AI genotype b IFN IFN non-responder IFN SVR pegifna- a/rbv AI AI AI AI AI genotype AI genotype AI genotype non- responder AI AI AI mg mg mg mg pegifna/rbv pegifna/rbv DCV mg pegifna- a/rbv pegifna/rbv pegifna- a/rbv AI pegifna- a/rbv mg mg mg mg pegifna- a/rbv pegifna/rbv 4. おわりに C HCV NS / A IFN pegifna/rbv C IFN DCV ASV C C IFN non-responder SVR IFN IL- B HCV RNA SVR HCV NS A Y L DCV ASV IFN IFN IFN nonresponder ALT AST SVR DCV ASV non-responder IFN DCV ASV C C 著者の利益相反 : 文. C. WHO Fact sheet. Updated April. http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs/en/.... ; :-. Tanaka J, et al. Intervirology. ; :-. Bartenschlager R, et al. J General Virol. ; : -. Appel N, et al. PLoS Pathog. ; :e. 献

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