感染症の治療と薬学 感染症治療の基本 1 感染症であるか ( 感染症があるか ) の確認 感染症の治療の原則について 特に化学療法薬について考える 2 感染巣 ( 臓器 組織 部位 ) の確認 3 感染症起因微 物の確認 4 重症度 宿主の状態の確認 感染症の治療法 1 般対症療法 発熱 炎症反応による悪影響がある場合 解熱剤 鎮痛剤 抗炎症剤 脱 欲低下による低栄養状態のある場合 輸液 安静 栄養補給 その他( 外科的治療など ) 2 化学療法 抗微 物薬の投与 3 免疫療法 好中球減少がある場合のG-CSF 投与など ィルレンス宿主 病原体関係からみた感染症治療の原則 ( 阪医科 学感染対策室編 抗菌薬使 マニュアル より ) A. 宿主の抵抗 を増す栄養状態 全 状態の改善 プロバイオティクス ワクチン接種 ガンマグロブリン投与 G-CSF やインターフェロンなどの投与 宿主抵抗 を減弱させる原因の除去 ( ステロイド 抗癌剤 免疫抑制剤などの中 減量 糖尿病など易感染状態を来す基礎疾患のコントロール ) など B. 病原体のヴィルレンス ( 病気を起こす ) あるいは菌量を減少させる抗 物質などの抗微 物薬 外科的 技 ( 感染局所の洗浄 消毒, 膿瘍の穿刺 切開 ドレナージ デブリドマンなど ) 感染異物の除去( 留置カテーテルなど ) 抗毒素 清 偏性嫌気性菌に対する 圧酸素療法などヴ感染症の治療 : 選択毒性 ヒト細胞 ヒト細胞 p.487 選択毒性 を発揮する作 点の例ヒト細胞細菌 細胞壁を持たないペプチドグリカンでできた細胞壁を持つ 微 物 微 物 選択毒性がない 消毒薬など 選択毒性がある 化学療法薬 化学療法指数 = 最 有効量 (vs 微 物 ) 最 耐量 (vs ヒト ) 1
化学療法薬 p473 抗細菌薬の作 点 p473 474 抗微 物薬抗菌薬抗真菌薬抗ウイルス薬抗原 薬 ( 駆 薬 ) 抗悪性腫瘍薬 ( 抗癌薬 ) 抗 物質 : 般に微 物が作る抗微 物物質を指す 抗ウイルス薬 抗 HIV 薬 p475 抗微 物薬の選択基準 Definitive therapy と empiric therapy 1 原因微 物が感受性であること 2 感染病巣 ( 臓器 組織 ) への移 が良好であること ( 的臓器の薬剤濃度が有効量以上であること ) 3 副作 がない 少ない 許容できる範囲内であること 4 なるべく安価であること Definitive therapy 原因微 物の同定 感受性試験 有効な抗微 物薬を投与 患者の背景因 ( 年齢 市中感染か院内感染か 基礎疾患の有無 etc.) から原因微 物を推定 症状 診察所 から感染臓器を推定 Empiric therapy 有効と考えられる抗微 物薬で治療を開始する 2
Empiric therapy を いるときの注意 病原微 物学 ① 迅速検査結果 グラム染 な ど の所 を加味すること ② 治療効果 妥当性 を必ず確認 すること ③ 随時得られる検査結果を反映さ せること ④ 耐性菌出現に留意し 広域スペ クトル抗菌剤は濫 しないこと 感染症各論 ② 多剤耐性菌による感染症 p529 531 ⑤ 耐性菌サーベイランス 抗菌剤 使 サーベイランスを うこと ⑥ 経験 疫学データを積み重ね らの治療およびガイドライン 改訂に役 てること 槻市でのMDRP 多剤耐性緑膿菌 アウトブレイク事例 抗菌薬の使 と感染症原因菌の変遷 M Ｐ(ＲＳＰ ) 3
S. pneumoniae 分離菌に占めるペニシリン耐性菌の割合感染の三要素 p532 PRSP: penicillin-resistant S. pneumoniae 感染源 ヒト 動物 モノ 感染経路 直接伝播 感染伝播 発症 感受性宿主 感染のリスクがある 抵抗 が低い 本学附属病院でサーベイランス対象としている多剤耐性菌 MRSA Methicillin resistant Staphylococcus aureus VISA(VRSA)Vancomycin intermediate(resistant)s. aureus PRSP Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae MDRP Multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa ESBL Extended-spectrum β-lactamases(e. coli Klebsiella など ) MDRA Multi-drug resistant Acinetobacter spp. BLNAR β-lactamase non-producing ampicillin resistant Haemophilus spp. P529 530 メタロ -β- ラクタマーゼ (MBL) 産 菌 = カルバペネマーゼ (Serratia 属など ) その他耐性菌が問題となっている菌種の例 P529 530 グラム陽性菌バンコマイシン耐性腸球菌 (VRE) キノロン耐性淋菌などグラム陰性菌カルバペネム耐性腸内細菌科細菌 (CRE) キノロン耐性 腸菌 ( とくに複雑性尿路感染症 ) 多剤耐性 痢菌 薬剤耐性セラチア ブドウ糖 発酵菌群 (Burkholderia cepacian Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Moraxella spp. など ) クラリスロマイシン耐性 H. pylori( 除菌失敗例 ) 嫌気性菌 (Bacteroides など ) etc. 抗酸菌多剤耐性結核菌 (MDR-TB), 超 (XDR-TB) 結核性抗酸菌でも多剤耐性菌 ( 然耐性含 ) が られる 薬剤耐性の主要な分 機構 MDRP の定義 不活化酵素 (β-lactamase 等 ) 感染症法による届出基準 = 厚労省局 通知 標的酵素の変化 汲み出しポンプ 細胞壁 膜の透過障害 ( バイオフィルム等を含む ) 4
MDRP の耐性獲得メカニズム ディスク法を いた薬剤感受性試験 体性体性体性 抗 物質乱 を警告する各国のポスター 新しい薬 もっと新しい薬 病原菌 新規承認された抗菌剤の数 ( 国の場合 ) 抗菌薬開発は製薬会社にとって うまみ がない!? 1 新規薬剤の研究開発 臨床治験には莫 なカネがかかる たとえば治験 1 に400 万円程度のコストx300 500 の患者が必要 = 治験だけで数 億円 試薬の開発, 産技術の開発を含めると数百億! 2 しかし抗菌薬は く服 してもらえるクスリではない 通常数 くても2 週間 3 さらに耐性菌出現を防ぐため 新規抗菌薬の適応は狭められてしまう 2 3 慢性疾患のクスリ等に べて売り上げが期待できない 新規抗うつ剤を開発すると期待できる総売り上げは 800 億円! 新規にグラム陽性球菌 の注射 抗菌剤を開発したら... 100 億円! 5
MRSA, VRE感染症専 抗菌薬 \13,000 \13,000 ザイボックス 錠 リネゾリド １ 分 ２錠 多剤耐性結核 新規抗菌薬 デラマニド デルティバ 薬価25,872円 多剤耐性菌 新規抗菌薬 チゲサイクリン タイガシル グリシルサイクリン系抗菌薬 多剤耐性菌 抗菌薬 コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム オルドレブ ポリペプチド系抗菌薬 佐賀新聞Liveより 平成28年4 1 付読売朝刊 6
病原微 物学 抗菌薬の 適正使用 に関する３つの point of view 抗菌薬の PK/PD 理論 7
Pharmacokinetics(PK) と Pharmacodynamics(PD) PK/PD 理論 ヒトとクスリの関係 クスリと菌の関係 薬物体内動態 薬 学 ヒトとクスリの関係 クスリと菌の関係 ヒトとクスリと菌の " 三 関係 " PK / PD で いる各種パラメータ ( ピーク値 ) ( 次の投与 ) 抗菌薬の予測パラメータとしての PK / PD と抗菌薬の投与 法 Area under the concentration-time curve 最 発育阻 濃度 トラフ値 投与する直前の 中薬剤濃度 TAM を指標とする抗菌薬の PK/PD(β- ラクタム系薬 ) マウス 腿部感染モデルにおけるアルベカシンの PK/PD 8
ブドウ球菌における菌数変化とバンコマイシンの PK/PD 法 量が変更された抗菌薬の例 ( レボフロキサシン ) 300 mg/ 1 3 回 500 mg/ 1 1 回 (2009 年 6 承認 ) MIC MPC そして MSW MIC: Minimum inhibitory concentration MPC: Mutant prevention concentration MSW: Mutant selection concentration 104 回国試 ( 平成 22 年 )G-2 より キノロン系薬剤の MSW 時間と MIC の関係 TMSW : Time inside the MSW Therapeutic drug monitoring "TDM" 薬物 中濃度モニタリング 9
例 : アミノグリコシド系抗菌薬 グリコペプチド系抗菌薬 抗てんかん薬 抗不整脈薬 ジギタリス, テオフィリン 免疫抑制薬 ある種の抗癌薬 etc... 105 回国試 ( 平成 23 年 )E-25 より 10