第 35 回秋田県緩和ケア研究会 2017.04.29 不易流行のがん疼痛治療 大坂 巌 静岡県立静岡がんセンター緩和医療科
去来抄 流行を知らざれば風新たならず 不易を知らざれば基立ちがたく
日本における緩和ケアのアップデート Ver. 年 象徴的内容 提供場所 薬剤 その他 1.0 1973 エンドオブライフ ケア 終末期がん患者 病棟 オクトレオチド オランザピン 日本癌学会 日本癌治療学会 日本死の臨床研究会 日本サイコオンコロジー学会 日本がん看護学会 日本緩和医療学会 2.0 2002 緩和ケア診療加算 早期からの緩和ケア がん患者 ガイドライン がん対策推進基本計画 緩和ケア研修会 病棟 チーム 在宅 ゾレドロン酸 フェンタニル貼付剤 ミルタザピン アプレピタント 日本臨床腫瘍学会 STAS-J J-HOPE study Care Evaluation Scale Good Death Inventory OPTIM study SHARE(CST) 3.0 2010 Temel論文(NEJM2010) がん治療との統合 支持療法 緩和医療専門医 緩和ケアセンター 病棟 チーム 在宅 外来 プレガバリン デュロキセチン デノスマブ メサドン フェンタニルレスキュー薬 (アブストラル ) Advance Care Planning End-of-life discussion 日本がんサポーティブケア学会 4.0 2017 非がん患者 エンドオブライフ ケア いつでも どこでも ナルデメジン ヒドロモルフォン STAS-J: Support Team Assessment Schedule-Japan; J-HOPE: Japan HOspice and Palliative care Evaluation; OPTIM: Outreach Palliative care Trial of Integrated regional Model; CST: Communication Skill Training
がん疼痛治療の不易
全人的苦痛 (total pain) 身体的苦痛 痛み 他の身体症状 日常生活動作の支障 精神的苦痛 不安 いらだち うつ状態 社会的苦痛 全人的苦痛 total pain スピリチュアルな苦痛 生きる意味への問い 死への恐怖 自責の念 経済的な問題 仕事上の問題 家庭内の問題
WHO方式がん疼痛治療法 がんの痛みからの解放 第2版 鎮痛薬使用の原則 １ できるだけ経口で(by mouth) ２ 時間通りに(by the clock) ３ 痛みの強さに応じた鎮痛薬を(by the ladder) ４ 患者ごとに適量を決めて(by the individual) ５ 細かい配慮を(with attention to detail) 第3段階 中等度から高度の痛み 第2段階 中等度までの痛み モルヒネ フェンタニル オキシコドン コデイン トラマドール 第1段階 軽度の痛み アセトアミノフェン NSAIDs 鎮痛補助薬
がん疼痛治療の流行 オピオイド鎮痛薬
オピオイド鎮痛薬の数 45 40 35 30 ヒドロモルフォン徐放錠ヒドロモルフォン速放錠フェンタニル舌下錠フェンタニルバッカル錠オキシコドン注タペンタドール錠オキシコドン散メサドン徐放錠 25 20 15 フェンタニル貼付剤 モルヒネ徐放カプセル オキシコドン徐放錠 モルヒネ内用液 4% モルヒネ注 10 モルヒネ錠 モルヒネ徐放錠 5 モルヒネ末 フェンタニル注 モルヒネ坐剤 0 モルヒネ注 複方オキシコドン注 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 年
WHO方式がん疼痛治療法 α 鎮痛薬使用の原則 １ できるだけ経口で(by mouth) ２ 時間通りに(by the clock) ３ 痛みの強さに応じた鎮痛薬を(by the ladder) ４ 患者ごとに適量を決めて(by the individual) ５ 細かい配慮を(with attention to detail) がんの痛みからの解放 第2版より一部改変 第4段階 難しい痛み StepⅢオピオイド 第3段階 中等度から高度の痛み StepⅡオピオイド 第2段階 中等度までの痛み モルヒネ フェンタニル オキシコドン コデイン トラマドール 第1段階 軽度の痛み 低用量のオキシコドン モルヒネ アセトアミノフェン NSAIDs 鎮痛補助薬 メサドン
WHO 方式がん疼痛治療法の限界 NSAIDs 長期使用の意義 StepⅡオピオイドの実用性オピオイドによる鎮痛治療の限界オピオイド スイッチング突出痛への対応臨床研究の方法論とその解釈 Natoli S, et al. Expert Opin Pharmacother 2015
StepⅡオピオイドは不要かも知れない オピオイド未使用のがん患者240例を対象とした 低用量モルヒネと弱オピオイドの無作為化比較試験 % *P<.001 レ ス ポ ン ダ ー の 割 合 レスポンダー 治療前よりも20%以上痛みが低下した患者 Bandieri E, et al. J Clin Oncol 2015
モルヒネ vs. オキシコドン オピオイド未使用のがん患者200例を対象とした モルヒネとオキシコドンの無作為化比較試験 % 100 鎮 痛 効 果 が 得 ら れ た 患 者 の 割 合 モルヒネ 90 オキシコドン 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=98 1回目 n=100 n=12 n=21 2回目 Riley J, et al. J Pain Symptom Manage 2015
中等度以上の痛みに対する治療 非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない または 中等度以上の痛みのある場合 オピオイドを使用する 強い推奨 低いエビデンスレベル 患者の状態 ( 可能な投与経路 合併症 併存症状 痛みの強さなど ) から 個々の患者に合わせたオピオイドを選択する 強い推奨 低いエビデンスレベル がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン 2014 年版 p.137
オピオイドの鎮痛効果に差はない がん患者520例を対象としたStepⅢオピオイドによる 鎮痛効果に関する無作為化比較試験 10 9 8 平 均 の 痛 み の 強 さ 経口モルヒネ (n = 122) 経皮ブプレノルフィン (n = 127) 経口オキシコドン (n = 125) 経皮フェンタニル (n = 124) 7 6 5 4 3 2 1 0 Baseline Visit2 Visit3 Visit4 Visit5 Visit6 Corli O, et al. Ann Oncol 2016
メサドン WHO 3段階除痛ラダーの次のステップ NMDA受容体阻害作用を有する 他のオピオイド鎮痛剤との不完全な交叉耐性 重大な副作用に QT延長 呼吸抑制などがある 体内動態に個人差がある 血中濃度が定常に達するまでの期間は2 9日間 消失半減期は8 120時間以上
タペンタドール 2つの異なる薬理学的作用機序を有する μオピオイド受容体作動作用 ノルアドレナリン再取り込み阻害作用 鎮痛効果はオキシコドンと同等 消化器系副作用が他のオピオイドより少ない グルクロン酸抱合により代謝を受ける 主代謝産物は鎮痛作用なし
侵害刺激の上行路と下行性抑制系 大脳 中脳 下行性疼痛抑制系 侵害刺激の上行路 脳幹 脊髄 侵害刺激
疼痛機序の変化 侵害受容性疼痛 混合する疼痛 神経障害性疼痛 μオピオイド受容体作動 ノルアドレナリン再取り込み阻害 急性痛 慢性痛 Tzschentke TM, et al. CNS Drugs 2014
ヒドロモルフォン 高度な親水性とμ-受容体への強い親和性 鎮痛効果はモルヒネ オキシコドンと同等 経口投与では モルヒネの1/5量で換算 グルクロン酸抱合により代謝を受ける hydromorphone-3-glucuronide(h3g)は鎮痛作用なし 用量依存性に神経毒性(ミオクローヌス等)を生じうる 高度な腎障害においても使用できる可能性あり King S, et al. Palliat Med 2011
持続痛が緩和されない場合 他のオピオイドへ変更する 他のオピオイドを追加する 経口投与 注射剤を持続注射 持続皮下注へ変更する オピオイドにケタミンを併用する 特定の病態*においては 副作用に注意しながら コルチコステロイドを投与する * 脊髄圧迫症候群など神経への圧迫による痛み 炎症による痛み 頭蓋内圧亢進に伴う痛み 臓器の被膜伸展痛 骨転移に伴う痛みなど がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版 p.155-168
2種類のオピオイドを併用すると 痛みは軽減する可能性がある NRS 10 8 フェンタニル(3.7mg)にモルヒネ(61mg)追加 (n=5) モルヒネ(396mg)にフェンタニル(0.96mg)追加 (n=5) 6 4 2 0 0 2 週 Mercadante S, et al. Support Care Cancer 2004より改変
オピオイドの併用 組み合わせを決めておく 1トラマドール or タペンタドール 2オキシコドン or モルヒネ 3フェンタニル 最大 3 剤まで 1+2 1+3 2+3 1+1 2+2 1+2+3 1+1+2 1+2+2 2+2+3 有効性を想定する増量による効果やレスキューの効果 最終形を考えた上で実施する併用は一時的なのか継続するのか 患者 家族と相談するアドヒアランスの確認服用しやすさ
麻薬適正使用量の国際比較 mg/人 700 600 350 実使用量 適正使用量 ACM 300 500 250 400 200 300 150 200 100 100 50 0 ACM: Adequacy of consumption measure 0 Duthey B, et al. J Pain Symptom Manage 2014
日本のオピオイド使用量が増加しない理由 耐性が少ないので高用量必要とする患者が少ない? 高用量だと精神症状など副作用が出やすい? 放射線治療 化学療法 神経ブロックにアクセスできている? 高齢がん患者が多く必要量そのものが少ない? 患者の麻薬への抵抗感がある 訴えが少ない? 医師の麻薬への抵抗感がある 治療意図が少ない? 小さい規格が多い? 弱オピオイド ( トラマドール ) で治療されている? 開始する時期が遅い? 非がん患者にオピオイドが積極的に使用されていない 不適切な使用によるものが少ない 森田達也平成 27 年度厚生労働省科学研究費補助金 がん診療拠点病院におけるがん疼痛緩和に対する取り組みの評価と改善に関する研究 班
がん疼痛治療の流行 突出痛
突出痛と薬の切れ目の痛み 痛みの強さ 突出痛 薬の切れ目の痛み 突出痛 定時投与オピオイド鎮痛薬の血中濃度 薬の切れ目の痛み 持続痛 時間 大坂巌 ; 森田達也ら編続エビデンスで解決! 緩和医療ケースファイル 2016
突出痛のある患者に何をするか オピオイドのレスキュー薬を投与する 強い推奨 低いエビデンスレベル 投与量 : 経口投与では 1 日投与量の 10~20% の速放性製剤を 持続静注 持続皮下注では 1 時間量を急速投与する 投与間隔 : 経口投与の場合は 1 時間毎 持続静注 持続皮下注の場合は 15~30 分毎とする 投与経路 : 定期投与と同じ経路を原則とする 発現から最大になるまでの時間の短い突出痛に対しては 静脈内 皮下投与 口腔粘膜吸収剤を検討する ただし 口腔粘膜吸収剤は持続痛がコントロールされている場合に限る がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン 2014 年版 p.171
国内で利用可能なレスキュー薬 一般名商品名規格タイプ コデイン コデインリン酸塩散 コデインリン酸塩錠 10mg/g(1%) 100mg/g(10%) 5mg 20mg ジヒドロコデイン ジヒドロコデインリン酸塩末 散 10mg/g(1%) 100mg/g(10%) モルヒネ塩酸塩末 - SAO モルヒネ モルヒネ塩酸塩錠 10mg オプソ 内用液 5mg 10mg アンペック 坐剤 10mg 20mg 30mg オキシコドンオキノーム 散 2.5mg 5mg 10mg 20mg フェンタニル アブストラル 舌下錠 イーフェン バッカル錠 100 μg 200 μg 400 μg 50 μg 100 μg 200 μg 400 μg 600 μg 800 μg ROO SAO: short-acting opioid ROO: rapid-onset opioid
レスキューには2つの種類がある Short-acting opioid (SAO) 短時間作用型オピオイド モルヒネ オキシコドンの速放性製剤 効果発現が遅い 作用時間が長い 突出痛 定時投与オピオイド 持続痛 (Around the clock opioid: ATC) Rapid-onset opioid (ROO) 即効性オピオイド フェンタニルのバッカル錠 舌下錠 効果発現が速い 作用時間が短い 突出痛 定時投与オピオイド 持続痛 (Around the clock opioid: ATC) 大坂 巌 日病薬誌 2014
SAO
ROO
フェンタニルレスキューは即効性 フェンタニル舌下錠およびバッカル錠における プラセボ対照の無作為化二重盲検比較試験 n=74 疼 痛 強 度 変 化 量 PID 疼 痛 強 度 変 化 量 n=73 *P < 0.05 時間(分) 時間(分) フェンタニル舌下錠 フェンタニルバッカル錠 Shimoyama N, et al. Int J Clin Oncol 2014 Kosugi T, et al. J Pain Symptom Manage 2013
フェンタニルレスキューは即効性 フェンタニル経粘膜剤およびモルヒネ速放性製剤による 無作為化二重盲検ダブルダミークロスオーバー試験 n = 75 フェンタニル経粘膜剤 疼 痛 強 度 変 化 量 モルヒネ速放性製剤 分 Coluzzi PH, et al. Pain 2001
フェンタニル舌下錠 vs モルヒネ皮下注 がんの突出痛におけるフェンタニル舌下錠(100 )のモルヒネ皮下注射(5mg)に 対する非劣性試験(無作為化二重盲検ダブルダミー比較試験) フェンタニル舌下錠 モルヒネ皮下注射 Zecca E, et al. J Clin Oncol 2017
フェンタニル舌下錠 vs モルヒネ皮下注 がんの突出痛におけるフェンタニル舌下錠(100 )のモルヒネ皮下注射(5mg)に 対する非劣性試験(無作為化二重盲検ダブルダミー比較試験) モルヒネ皮下注射が優れる フェンタニル舌下錠が優れる 95%信頼区間の下限が 0.6より大きければ フェンタニル舌下錠とモルヒネ皮下注は同じ効果(非劣性)と実証できた NIm: Non-inferiority margin 治療前後でのNRSの差2を臨床的意義のある最小変化量とし その30%である0.6をNImとして設定 Zecca E, et al. J Clin Oncol 2017
レスキューには2つの目的がある 時期 種類 投与量 目的 持続痛が コントロール されるまで 定時オピオイドと同じ (フェンタニル製剤以外) 定時オピオイド 1日量の10 20% 定時オピオイドの タイトレーション 持続痛が コントロール されてから 突出痛の性状に合うもの 有害事象が少ないもの 至適用量を調整 突出痛治療 持続痛のコントロール 例 前週を通して1日12時間以上 痛みが ない または 軽度 レスキュー ドースが1日4回以下
がん疼痛治療の流行 鎮痛補助薬
デュロキセチンは化学療法による 神経障害性疼痛を緩和する 化学療法誘発性の末梢神経障害性疼痛のあるがん患者231例を対象とした デュロキセチンの無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験 デュロキセチン プラセボ 痛 み の 強 さ 1.06 P=0.003 Effect Size 0.513 週 Smith EML, et al. JAMA 2013
プレガバリンは神経障害性疼痛には 効かないかも知れない 坐骨神経痛のある患者209例を対象とした プレガバリンの無作為化二重盲検プラセボ対照試験 下 肢 痛 の 強 さ 週 Mathieson S, et al. N Engl J Med 2017
不易流行の緩和ケア
緩和ケアの展開 近代医学医療における個別性の喪失患者を全人的に理解しなくなった 病を見てひとを見ず ホスピスケア患者の個別性 価値観を尊重患者の身体 心理社会 実存的側面を包括的にみる インフォームドコンセントに基づいた目標の個別化 QOL を向上させるための苦痛緩和技術 多職種チーム医療 森田達也日本緩和医療学会ニューズレター第 18 号 2003
目的と目標
緩和ケアの展開 近代医学 医療における個別性の喪失 患者を全人的に理解しなくなった 病を見てひとを見ず ホスピスケア 患者の個別性 価値観を尊重 患者の身体 心理社会 実存的側面を包括的にみる QOLを向上させるための 苦痛緩和技術 症状を見てひとを見ず Symptomatologist Kearney M. Palliat Med 1992 森田達也 日本緩和医療学会ニューズレター第18号 2003
疼痛治療の目標と目的 目標痛みなく眠れること安静時に痛くないこと動いても痛くないこと よりリアルな目標子供のお弁当を作ることができる犬の散歩に行くことができるトイレに自分で行くことができる より有意義な Life( 生活 人生 ) を送れるように
緩和ケア WHO 2002年 生命を脅かす病に関連する問題に直面している 患者と家族の痛み その他の身体的 心理社会的 スピリチュアルな問題を早期に同定し 適切に 評価し対応することを通して 苦痛を予防し 緩和することにより患者と家族のQuality of Life を改善する取り組みである http://www.who.int/cancer/palliative/definition/en/
緩和ケア 厚生労働省 2017 年 がんその他の特定の疾病に罹患した者に係る身体的 若しくは精神的な苦痛又は社会生活上の不安を緩和 することによりその療養生活の質の維持向上を図る ことを主たる目的とする治療 看護その他の行為 がん対策基本法第 15 条
ホスピス 中世の巡礼者や十字軍の兵士が 聖地エルサレムに辿り着くまでの休息の場 hospice hospes hospitium hospitality hospital 客を暖かくもてなす主 客見知らぬ人 (stranger) 客を厚遇するもてなしの心 厚遇 歓待病院
メアリー エイケンヘッド 近代ホスピスの創始者 アイルランドの修道女 尼僧修道会を設立 (28 歳 ) 貧しい 病める人々に対して 最期の時に人間らしい 温かなベッドと優しいケアを ホーム で提供 飢饉や疫病の時は路地裏に病む人を求めて歩き回った 階級 主義 国籍は問わない 岡村昭彦ホスピスへの遠い道春秋社 1999
楽 楽しい たのしみ 普通 らく つらい
抜苦与楽 悲 慈
慈悲喜捨
慈悲喜捨
慈悲喜捨
不易流行のがん疼痛治療 変わってはならないもの ( 不易 ) 全人的アプローチ QOLの改善苦痛の緩和個別性 尊厳の重視 変わらなくてはならないもの ( 流行 ) 苦痛緩和のための新たな薬剤 技術 ケア疾病の軌道 (trajectory) に沿った治療 ケア臨床研究ホスピスケアへの回帰
ご清聴ありがとうございました ご質問 お問い合わせはこちらまで 大坂巌 i.osaka@scchr.jp