第21回 肺塞栓症研究会 ディベート1 静脈血栓塞栓症予防 は是か非か あくまでピンチヒッターでしかない 藤田 悟 いて実証された報告は Pulmonary Embolism Preven- はじめに 6) tion(pep)試験 と The Warfarin and Aspirin(WARFA- は シクロオキシゲナーゼ(cyclooxyge- SA)試験 のみである 6) nase COX)-1 を阻害することで血小板の機能を抑制し PEP 試 験 は Antiplatelet Trialistsʼ Collaboration 抗血栓作用を発揮する したがって は 冠 (APCT)が行ったメタ解析(meta-analysis)において 周 動脈などを閉塞する血小板に富む動脈系血栓に対しては 術期におけるの VTE 予防効果が認められた 1) 有効性が実証されている しかし 深部静脈に発生す [深 部 静 脈 血 栓 症 (deep venous thrombosis DVT) で る凝固因子に富む静脈系血栓に対しては有効性が低いと 31 49 肺血栓塞栓症(pulmonary embolism PE)で 考えられており 今まで静脈血栓塞栓症(venous throm- 51 71 のリスク減少効果が認められた ]ことから boembolism VTE)に対する予防は主に抗凝固薬が使用 APTC の結果を再確認するために行われた Randomized されてきた Controlled Trial(RCT)である 対象は 人工股関節全置 8) また には投与しても期待通りの効果が得 換術(total hip arthroplasty THA)および人工膝関節全 られない 抵抗性 の問題がある 置換術(total knee arthroplasty TKA)4,088 例と股関節 の作用機序は多因子的あるいは複合的であるため その 骨折手術(hip fracture surgery HFS)13,356 例であり 薬効には個人差が存在する 最近 日本人の 4 人に 1 人 160 mg あるいはを術後 35 日間投 2) が 抵抗性 の疑いがあるという報告 がなさ 与し 症候性 VTE の発生が比較された その結果 アス れており さらなる解明が必要である ピリンは HFS において有意に VTE を減少させたが(ア 近年 整形外科周術期における VTE 予防に関して スピリン群 1.6 vs 群 2.5 P 0.0003) 米国整形外科学会(American Academy of Orthopaedic THA および TKA においてはと差がなかった 3) Surgeons)ガイドライン および ACCP(American Col4) lege of Chest Physicians)ガイドライン第 9 版 におい (群 1.1 vs 群 1.4 )(図 1) 一方 致死性の発生は両群で差がなかった(群 て は抗凝固薬と同等に VTE として 13 例 vs 群 15 例)が 輸血を要するはアス 推奨され注目を集めている 一方 日本整形外科学会静 ピリン群が群と比べて 1,000 例当たり 6 例の増 5) 脈血栓塞栓症予防ガイドライン においては 日本人の 加を認めた(P 0.04) エビデンスがないことからは推奨されていな WARFASA 試験7)は 特発性の VTE 患者 402 例に対 いが 日本国内においても VTE 予防に対するアスピリ して 6 18 カ月のワルファリン治療後に ンの是非が盛んに議論されるようになった 100 mg あるいはを 2 年間投与し VTE の再発 本稿は 第 21 回肺塞栓症研究会で企画されたディベー が比較された その結果 は有意に VTE の ト 静脈血栓塞栓症予防 は是か非か におい 再発を減少させたが(群 6.6 vs 群 て 否定論者の立場から議論した内容を解説 11.2 P 0.02) 大 出 血 は 各 群 1 例 ず つ (ど ち ら も する )で差がなかった(図 2) との比較 の VTE 予防効果がとの比較にお 宝塚第一病院整形外科 882 7) これらの報告は それぞれ弱点も指摘されている PEP 試験では の有効性は HFS において証 明されたものの THA および TKA では失敗に終わって
症候性VTE発生率 P 0.0003 3 2.5 2.5 NS 2 1.6 1.4 1.5 1.1 1 0 THAおよびTKA 股関節骨折手術 VTE 静脈血栓塞栓症 THA 人工股関節全置換術 TKA 人工膝関節全置換術 図1 PEP 試験 (文献 6)より改変) P 0.02 11.2 12 10 8 6.6 6 NS 4 2 0 VTE再発 大 VTE 静脈血栓塞栓症 図2 WARFASA 試験 いる また 対象の 18 の症例にヘパリン 26 の症例 に低分子量ヘパリン(low molecular weight heparin LMWH)が併用されており それらの結果への影響が否 (文献 7)より改変) と抗凝固薬の比較 整形外科周術 期 定できない WARFASA 試験では 症例数が 402 例と と抗凝固薬を直接の比較した RCT はな 少ないため結果の再現性が危惧される WARFASA 試 く 報告の多くはメタ解析である ACCP ガイドライン 9) 10) 験の 8 カ月後に発表された ASPIRE 試験 では WAR- 第 6 版 において THA および TKA に対するメタ解析 FASA 試験の約 2 倍の症例数(822 例)と追跡期間(平均 が行われ 無症候性と症候性を合わせた DVT 発生率で 37.2 カ月)で同様の試験が行われたが の有 各予防法の有効性を比較すると は弾性ス 効性は証明できなかった(群 4.8 vs プラセ トッキングと同程度の有効性しかなく 抗凝固薬や間欠 ボ群 6.5 P 0.09) 的空気圧迫法と比べると有効性が低いことが報告された (表 1) 第 21 回 肺塞栓症研究会 883
表1 人工関節置換術後の各予防法における DVT 予防効果 DVT( ) 発生率(95 CI) RRR( ) コントロール 54.2(50-58) 弾性ストッキング 41.7(36-48) 23 40.2(35-45) 26 低用量ヘパリン 30.1(27-33) 45 用量調節ワルファリン 22.1(20-24) 59 間欠的空気圧迫法 20.3(17-24) 63 低分子量ヘパリン 16.1(15-17) 70 用量調節ヘパリン 14.0(10-19) 74 コントロール 64.3(57-71) 弾性ストッキング 60.7(52-69) 6 56.0(51-61) 13 用量調節ワルファリン 46.8(44-49) 27 低用量ヘパリン 43.2(37-50) 33 静脈フットポンプ 40.7(33-48) 37 低分子量ヘパリン 30.6(29-33) 52 間欠的空気圧迫法 28.2(20-38) 56 THA TKA DVT 深部静脈血栓症 THA 人工股関節全置換術 TKA 人工膝関節全置換術 CI 信頼区間 RRR 相対リスク減少率 (文献 10)より改変) 表2 症候性 VTE に限定したメタ解析 症候性 DVT PE 致死性 PE 非 全 症例数 8718 1.33 1.02 8726 0.96 0.62 0.22 0.46 2.57 3.03 ワルファリン 4518 2.01 0.40 0.04 2.24 1.49 2.57 低分子量ヘパリ ン 9269 1.28 0.45 0.13 2.92 1.33 3.66 フォンダパリヌ クス 3616 0.94 0.80 0.30 1.91 0.47 2.38 2 0.47 1.79 2.26 VTE 静脈血栓塞栓症 DVT 深部静脈血栓症 PE 肺血栓塞栓症 (文献 11)より改変) 884
表3 北米のデータベースによる大規模解析 症例数 VTE 近位部 DVT もしくは PE 感染 死亡率 4719(5 ) 2.3 1.6 0.6 0.2 ワルファリン 51923(55 ) 4 3 1 0.1 37198(40 ) 3.1 2.4 1 0.1 注射剤 注射剤 低分子量ヘパリンおよびフォンダパリヌクス VTE 静脈血栓塞栓症 THA 人工股関節全置換術 TKA 人工膝関節全置換術 (文献 12)より改変) 表4 VTE の 2 次予防 群 実薬群の に 大およ の VTE 再 VTE 再発 対するリス び臨床的に 率 発率 ク減少率 重要な 試験 WARFASA ASPIRE リバーロキサ バン アピキサバン 5.0 mg アピキサバン 2.5 mg 7) 9) EINSTEIN 13) Extension AMPLFY 14) Extension 11.2 6.6 41.1 1.0 年 6.5 4.8 26.2 1.1 年 7.1 1.3 81.7 6.1 6 12 カ月 1.7 80.7 4.3 年 1.7 80.7 3.2 年 0.4 92.9 5.6 6 18 カ月 8.8 15) ダビガトラン RE-SONATE 5.6 VTE 静脈血栓塞栓症 (文献 7) 9) 13-15)より改変) 12) 一方 主要整形外科手術を対象に症候性 VTE に限定 びフォンダパリヌクス)と差がなかった(表 3) また したメタ解析を行うと はワルファリン 低 副作用に関してもはワルファリンおよび注射 分子量ヘパリン およびフォンダパリヌクスと比べ 症 剤と比べ 感染 および死亡率の点で差 候性 DVT PE 致死性 PE の発生率で差がなく 出 がなかった すなわち は周術期の症候性 11) 血の発生率が低いことが報告された(表 2) ただし VTE に限定して評価すると 抗凝固薬と変わらない有 はと比べると非が多く発生 効性のあることが示唆されるが 周術期のリスクに しており(表 2 における非は とプ おいても抗凝固薬とあまり差がないようである ラセボのみが比較可能) その 80 以上のイベントが輸 血を要しない消化管であった 北米のデータベースを利用した 9 万例を超える TKA と抗凝固薬の比較 VTE2 次予防 この領域においてもと抗凝固薬を直接比較 7,9) の 大 規 模 解 析 が ICD-9-GM (International Classifica- した RCT はない tion of Disease Ninth Revision Clinical Modification)分 固薬(novel oral anticoagulants NOAC)と呼ばれるリ 類を用いて行われた その結果 はワルファ バーロキサバン アピキサバン およびダビガトラ リンと比べ VTE が有意に少なく 注射剤(LMWH およ 13) あるいは新規経口抗凝 14) 15) ン のを対照とした臨床試験において 実薬群 第 21 回 肺塞栓症研究会 885
の有効性(に対するリスク減少率)および合 併症(大および臨床的に重要なの 1 年間あるい は試験期間における発生率)を表 4 にまとめた アスピ リ ン の 有 効 性 は 26.2 41.1 で あ る の に 対 し て NOAC の 有 効 性 は 80.7 92.9 で あ る す な わ ち NOAC では VTE の再発を 80 以上抑制できるのに比 べ では 30 40 しか抑制できない アスピ リンは NOAC と比べて合併症は少ないが(アスピ リン 1.0 1.1 vs NOAC 3.2 6.1 ) 有効性は大き く劣っている 考察 今までの報告をすべて検討しても VTE 予防に対す るの一貫した有効性 安全性は証明されてい ない の薬理作用を考えると VTE 予防に対 してある程度の効果があるのは間違いないが 安定した 有効性は期待できない やはり 抵抗性 の 関与があるのかもしれない 周術期の VTE 予防に関して 症候性 VTE に限定す ればは抗凝固薬と変わらない有効性があるこ とが示唆されるが を周術期に使用すれば出 血リスクにおいても抗凝固薬と差がなくなってしまう可 能性がある 有効性もリスクも同等ならば 周術期 にはエビデンスが豊富で安定した有効性が期待できる抗 凝固薬が第一選択薬と考えられる VTE2 次予防に関して は NOAC と比べ るとリスクは少ないが 有効性は大きく劣っている したがって リスクの高い患者を除けば VTE2 次 予防における第一選択薬は NOAC と考えられる 結語 は VTE に対する安定した予防効果はな く リスクも決して少なくない は 抗 凝固薬が使用できない患者(腎不全や肝不全のある患者 リスクの高い患者 あるいは NOAC の適応のない 患者など)に限り 使用を検討すべきである 文 献 1) Antithrombotic Trialistʼ Collaboration Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002 324 71-86 886 2) Ikeda T, Taniguchi R, Watanabe S, et al Characterization of the antiplatelet effect of aspirin at enrollment and after 2 year follow-up in a real clinical setting in Japan. Circ J 2010 74 1227-1235 3) American Academy of Orthopaedic Surgeons Preventing venous thromboembolic disease in patients undergoing elective hip and knee arthroplasty. Evidence-based guideline and evidence report. http: www. aaos. org research guidelines VTE VTE_guideline.asp 4) Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al Prevention of VTE in orthopedic surgery patients. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, th 9 ed American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines. CHEST 2012 141 (Suppl) e278s-e325s 5) 日本整形外科学会肺血栓塞栓症 深部静脈血栓症(静脈血 栓塞栓症)予防ガイドライン改訂委員会 編 日本整形外 科学会静脈血栓塞栓症予防ガイドライン 東京 南江堂 2008 p. 20 6) Pulmonary Embolism Prevention(PEP)Trial Collaborative Group Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin pulmonary embolism prevention(pep)trial. Lancet 2000 355 12951302 7) Bacattini C, Agnelli G, Schenone A, et al Aspirin for preventing recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012 366 1959-1967 8) Antiplatelet Trialistʼ Collaboration Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy-Ⅲ Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ 1994 308 235-246 9) Brighton TA, Eikelboon JW, Mann K, et al Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012 367 1979-87 10) Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al Prevention of venous thromboembolism. CHEST 2001 119 132S175S 11) Brown GA Venous thromboembolism prophylaxis after major orthopaedic surgery a pooled analysis of randomized controlled trials. J Arthroplasty 2009 24 7783 12) Bozic KJ, Vail TP, Pekow PS, et al Dose aspirin have a role in venous thromboembolism prophylaxis in total knee arthroplasty patients? J Arthroplasty 2010 25 1053-1060 13) Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010 363 2499-2510 14) Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012 368 699-708 15) Schulman S, Kearon C, Kakker AK, et al Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013 368 709-718