学位論文の要旨 Combined Analyses of hent1, TS, and DPD Predict Outcomes of Borderline-resectable Pancreatic Cancer (hent1,ts,dpd の組み合わせ検討による切除可能境界膵癌の予後予測 ) Yasuhiro Yabushita 藪下泰宏 Department of Gastroenterological Surgery Yokohama City University School of Medicine 横浜市立大学大学院医学研究科消化器 腫瘍外科学 ( Doctoral Supervisor:Itaru Endo, Professor ) ( 指導教員 : 遠藤格教授 ) 1
学位論文の要旨 Combined Analyses of hent1, TS, and DPD Predict Outcomes of Borderline-resectable Pancreatic Cancer (hent1,ts,dpd の組み合わせ検討による切除可能境界膵癌の予後予測 ) http://ar.iiarjournals.org/content/37/5/2465.long 序論 膵癌は切除が唯一の根治を目指せる治療法ではあるが, 診断時に切除可能なものは 20% 程度にとどまるうえ, たとえ切除できたとしても 5 年生存率は 10% 程度と報告されている (Wray et al., 2005) (Nihon 日本膵臓学会, 2007). しかしながら, 近年の膵癌に対する化学療法の進歩により治療成績は向上しつつある. 特に Borderline resectable 膵癌に対しては切除先行しても, 治癒切除とならない可能性が高いため, 術前に化学療法もしくは化学放射線療法を施行した後に切除を目指す術前補助療法が治療の主流となりつつある (Nihon 日本膵臓学会膵癌診療ガイドライン改訂委員会, 2016). 教室でも 2008 年より Borderline resectable 膵癌に対して術前化学放射線療法を導入してきた. レジメンはゲムシタビン (GEM) と S-1 の併用化学療法を 2 コース行い, その後 S-1 投与下に 30Gy の放射線療法を行うものである. 以前から,GEM の薬剤感受性因子として hent1,s-1 の薬剤感受性として TS,DPD が報告されているが臨床応用されておらず, 個々の症例における術前化学療法の効果予測が望まれてきた. 本研究では術前化学放射線療法を行った膵癌における,hENT1/ TS/ DPD の発現と予後との関連を研究した. 対象 方法 2009 年から 2012 年に治療を行った Borderline resectable 膵癌 57 例中, 術前化学放射線療法を施行したのちに, 切除術を施行した 47 例を対象とした. 術前化学放射線療法を施行前に EUS-FNA で採取した検体および切除検体の免疫染色により腫瘍細胞における hent1/ TS/ DPD を評価した. 術前化学療法の効果判定, および長期成績との関連を検討した. 2
結果 EUS-FNA で得られた検体は 21 例であった.FNA で得られた検体における hent1/ TS/ DPD の発現と長期成績に関連は認められなかった. 一方, 切除検体の検討においては, 薬剤感受性の好適因子と考えられる hent1 陽性 / TS 陰性 / DPD 陰性の 3 つの因子のうち,3 つの因子を持つ症例は術前化学放射線療法の臨床的効果 ( 部分奏功 : PR) と強い関連を示した (p=0.002) ( 表 1). また, 良好な因子を 2 つ以上持つ症例は, 持たない症例に比べて有意に予後良好であった (p=0.002) ( 表 2). 表 1. 切除検体における各因子の発現と NACRT の臨床的効果判定との関連 3
表 2. 各因子と各因子と 3 年無再発生存率との単変量解析,3 年生存率との単変量および 多変量解析 考察 今回の検討では,hENT1/ TS/ DPD ではそれぞれ単独では予後を規定するマーカーとはならなかったものの,GEM の良好な効果予測と考えられる hent1 高発現,S-1 の良好な効果予測と考えられる TS 低発現,DPD 低発現ののうち,2 つ以上の良好な因子を持つも 4
のは予後良好な結果が認められた. 切除検体の hent1/ TS/ DPD の発現を組み合わせることにより,GEM+S-1 による術前化学放射線療法を行った Borderline resectable 膵癌の予後予測因子となることが示唆された. 感受性によって化学療法の選択していくことができれば, さらなる個別化治療の恩恵が得られるものと思われる. 薬剤感受性因子の有用性のエビデンスが確立していき, 臨床へのフィードバックが得られるようになれば, 膵癌の治療はさらに発展していくものと考えられる. 5
引用文献 日本膵臓学会 2007. 膵癌登録報告 2007. 膵臓, 22, e1-e104. 日本膵臓学会膵癌診療ガイドライン改訂委員会 2016. 膵癌診療ガイドライン 2016 年版. Wray C J, Ahmad S A, Matthews J B and Lowy A M 2005. Surgery for pancreatic cancer: recent controversies and current practice. Gastroenterology, 128, 1626-41. 6
論文目録 I. 主論文 Combined Analyses of hent1, TS, and DPD Predict Outcomes of Borderlineresectable Pancreatic Cancer. Yabushita Y, Mori R, Taniguchi K, Matsuyama R, Kumamoto T, Sakamaki K, Kubota K, Endo I.. Anticancer Res. 2017 May;37(5):2465-2476. III. 参考論文 1. Our Rationale of Initiating Neoadjuvant Chemotherapy for Hilar Cholangiocarcinoma: A Proposal of Criteria for "Borderline Resectable" in the Field of Surgery for Hilar Cholangiocarcinoma. :Matsuyama R, Morioka D, Mori R, Yabushita Y, Hiratani S, Ota Y, Kumamoto T, Endo I. World J Surg. 2019 Apr;43(4):1094-1104. 2. Medullary carcinoma of the pancreas radiologically followed up as a cystic lesion for 9 years: a case report and review of the literature. : Yago A, Furuya M, Mori R, Yabushita Y, Sawada Y, Kumamoto T, Matsuyama R, Shimizu M, Endo I. Surg Case Rep. 2018 Jul 24;4(1):80. 3. Single-institution experience with gemcitabine-cisplatin combination therapy as a second-line treatment for patients with unresectable biliary tract cancer after failure of gemcitabine-s-1 combination therapy: a prospective feasibility study. :Matsuyama R, Morioka D, Mori R, Hiratani S, Yabushita Y, Ota Y, Kumamoto T, Taniguchi K, Endo I. Cancer Chemother Pharmacol. 2018 May;81(5):949-955 4. A Randomized Clinical Trial of Preoperative Administration of Branched-Chain Amino Acids to Prevent Postoperative Ascites in Patients with Liver Resection for Hepatocellular Carcinoma. : Kikuchi Y, Hiroshima Y, Matsuo K, Kawaguchi D, Murakami T, Yabushita Y, Endo I, Taguri M, Koda K, Tanaka K. Ann Surg Oncol. 2016 Oct;23(11):3727-3735. 7
5. Maximal debulking liver resection as a beneficial treatment strategy for advanced and aggressive colorectal liver metastases. : Tanaka K, Murakami T, Yabushita Y, Hiroshima Y, Matsuo K, Endo I, Koda K. Anticancer Res. 2014 Oct;34(10):5547-54. 6. Reversal of attachment to or invasion of major intrahepatic vessels by colorectal liver metastases according to prehepatectomy chemotherapy regimen. : Tanaka K, Nakagawa K, Yabushita Y, Hiroshima Y, Matsuo K, Ota M, Ichikawa Y, Taguri M, Tanabe M, Koda K, Endo I. Surgery. 2014 May;155(5):936-44. 8