インフルエンザウイルスの構造

HIV HCV 重 複 感 染 ー 最 近 の 動 向 ー 東 京 大 学 医 学 部 附 属 病 院 感 染 症 内 科 四 柳 宏

本 邦 のHIV 感 染 症 の 疫 学 2013 年 3 月 までにHIV 感 染 者 (AIDS 非 発 症 )14932 人 AIDS 6824 人 が 報 告 されている

C 型 肝 炎 の 疫 学 全 世 界 1 億 人 前 後 のウイルスキャリアが 存 在 するとされる 欧 米 でもアジアでも1% 程 度 がHCVキャリアである 本 邦 のC 型 肝 炎 ウイルスキャリアは 約 150 万 人 ( 人 口 の 1.2%)と 推 定 される 本 邦 では 高 齢 者 ほどキャリアの 割 合 が 高 い 現 在 は 輸 血 による 感 染 はほぼなくなった 刺 青 ピアスの 穴 明 け 麻 薬 静 注 などが 原 因 となっている

C 型 肝 炎 ウイルスの 感 染 経 路 (1) 輸 血 後 肝 炎 が 本 邦 では 根 絶 され たため 現 在 の 感 染 経 路 として 静 脈 注 射 刺 青 ピアスなどが 問 題 になっている 性 交 渉 も 疑 わしい 経 路 として 報 告 されている

C 型 肝 炎 ウイルスの 感 染 経 路 (2)

全 国 エイズ 拠 点 病 院 HIV 感 染 者 における HCV 感 染 状 況 (2003 年 に1 回 以 上 受 診 した 全 症 例 の 検 討 ) 患 者 数 HCV 抗 体 陽 性 HCV-RNA 陽 性 血 液 製 剤 811 786 (96.9%) 667(82.2%) MSM 2730 114 (4.2%) 98 drug users 20 9 (45.0%) 8 others 1316 25 (2.0%) 7 total 4877 930 (19.2%) 780 (16.0%) 366 施 設 へ 送 付 174 施 設 より 回 答 ( 回 答 率 47.3%) HIV HCV 重 複 感 染 時 の 診 療 ガイドライン( 小 池 和 彦 班 長 2006 年 )

Blood Product 重 複 感 染 例 におけるHIVの 感 染 経 路 (HCV Genotype 別 ) GT1 GT2 GT3 GT4 Mixed Other Total 102 24 38 2 24 69 259 (87.2%) MSM 7 1 0 0 0 4 12 Hetero sexual 1 1 0 0 0 7 9 IDU 0 0 0 0 0 1 1 others 7 3 2 0 0 4 16 total 117 29 40 2 24 85 297 HIV HCV 重 複 感 染 時 の 診 療 ガイドライン( 小 池 和 彦 班 長 2006 年 ) 血 液 製 剤 による 感 染 ではGenotype 3/4や 混 合 感 染 が 見 られる

重 複 感 染 例 における 臨 床 背 景 (HCV Genotype 毎 ) GT1 GT2 GT3 GT4 Mixed Other Total Number 117 29 40 2 24 85 297 (55.2%) (13.7%) (18.9%) (0.9%) (11.3%) Age 38.3±10.4 39.8±9.5 36.1±8.9 38.5±2.1 38.7±8.7 36.2±11.5 37.9±10.3 Sex (M:F) 114:3 29:0 40:0 2:0 24:0 81:4 290:7 Viral Load (High:Low) 31:11 5:5 12:2 2:0 11:0 6:1 67:19 HIV HCV 重 複 感 染 時 の 診 療 ガイドライン( 小 池 和 彦 班 長 2006 年 ) HCV GenotypeはGT1, GT3, GT2, mixedの 順 に 多 かった 男 性 は 女 性 に 比 べはるかに 多 かった

肝 疾 患 のHIV 感 染 症 におけるインパクト Joshi D, et al. Lancet 2011;.377: 1198-1209 Cardiovascular Diseaseが 注 目 されているが 今 なお 肝 疾 患 は 患 者 さんの 予 後 に 大 きな 影 響 を 及 ぼす 因 子 である

C 型 肝 炎 は 肝 細 胞 の 脂 肪 化 を 伴 う 病 気 である C 型 肝 炎 ウイルスの 蛋 白 質 (コア 蛋 白 )は 肝 細 胞 に 脂 肪 を 溜 める 働 きがある ウイルスは 肝 細 胞 の 中 に 存 在 する 脂 肪 滴 の 縁 の 部 分 で 増 殖 する 脂 肪 が 多 いとウイルスの 増 殖 に 有 利 である 肝 細 胞 に 脂 肪 がたまると 活 性 酸 素 を 産 生 しやすい このこと が 炎 症 を 強 くしたり 肝 臓 の 線 維 化 を 促 進 することにつながる

HIV 感 染 症 の 合 併 はC 型 肝 炎 の 線 維 化 を 早 める HIV 感 染 症 があると HCVに 対 する 適 応 免 疫 HCVの 増 殖 を 抑 えるTh1サイトカインの 産 生 が 低 下 する CD4 細 胞 数 が 減 ると 肝 線 維 化 の 主 役 である 星 細 胞 (stellate cell)が 活 性 化 される 肝 内 のCD4 細 胞 のIL-10 産 生 ( 炎 症 線 維 化 を 抑 える)が 低 下 する ミトコンドリア 障 害 のある 抗 HIV 薬 の 使 用 は 肝 細 胞 の 脂 肪 化 線 維 化 を 促 進 する Joshi D, et al. Lancet 2011;.377: 1198-1209を 改 変

C 型 肝 炎 の 線 維 化 とHIV 感 染 症 HIV 感 染 があった 場 合 CD4が 少 ないこと 飲 酒 することは 線 維 化 を 加 速 させる

HIV HCV 重 複 感 染 症 に 合 併 する 肝 細 胞 癌 日 本 でも 感 染 期 間 の 長 い 血 液 製 剤 使 用 者 を 中 心 に 肝 細 胞 癌 の 患 者 が 増 えてきており 年 間 数 名 が 肝 細 胞 癌 で 亡 くなっている

ペグリバ 時 代 までの 治 療 (1 型 高 ウイルス 量 ) 100 80 SVR 率 (%) 60 40 29 42-48 2000s 20 0 2 1990s 9 17 IFN 24wk IFN 48wk IFN/RBV 24wk IFN/RBV 48wk Peg-IFN/RBV 48wk

PEGIFN-Ribavirinの 治 療 効 果 ( 研 究 班 ) Genotype Response Viral Load (High: Low) SVR ETR NR Total 1 8:2 2 (15.3%) 0 11 13 2 1:2 1 (25.0%) 0 3 4 3 4:1 4 (66.7%) 1 1 6 4 1:0 0 1 0 1 Mixed 4:1 1 (20.0%) 3 1 5 Others 3:0 3 (50.0%) 1 2 6 Total 21:6 11 (31.4%) 6 18 35 HIV HCV 重 複 感 染 時 の 診 療 ガイドライン( 小 池 和 彦 班 長 2006 年 ) PEGIFN-Ribavirinの 治 療 効 果 は 単 独 感 染 に 及 ばない

PEGIFN-Ribavirinの 治 療 効 果 APRICOT RIBAVIC PRESCO PARADIGM Japan National Study 症 例 数 860 412 389 410 35 国 国 際 共 同 フランス スペイン 国 際 共 同 日 本 PEG-IFN formulation 2a 2b 2a 2a 投 与 期 間 ( 週 ) 48 48 24-72 48 CD4 細 胞 数 (/ μl) 530 482 546 489 519 271 HIV-1RNA 陰 性 症 例 数 (%) 60 67 72 11 ART 施 行 率 (%) 84 83 74 88 89 11 F3/F4の 割 合 (%) 16 39 28 11 12 Genotype 1 (%) 61 48 49 100 36 HCV RNA > 800,000 IU/mL (%) 72 79 81 38 SVR (%) Genotype 1 29 36 19-22 15 Genotype 1/4 17 35 14 Genotype 2/3 62 44 72 50

プロテアーゼ 阻 害 薬 Assela T, et al. Liv Intern. 2009 プロテアーゼ とは ウイルスの 遺 伝 子 (mrna)から 翻 訳 された 大 きなタ ンパク 質 を 切 り 分 けるための 酵 素 である シグナルペプチダーゼ: (Core, E1, E2, p7, NS2を 生 じる) セリンプロテ アーゼ(NS3-5を 生 じる)の2 種 類 がある HCVの 治 療 薬 として 発 売 されるのは 後 者 の 作 用 を 持 つ 薬 である ウイルスのタンパク 質 ができないため ウイルスが 増 殖 できない

テラプレビルまでの 治 療 (1 型 高 ウイルス 量 ) 100 80 >70% SVR 率 (%) 60 40 20 0 2 1990s 9 17 IFN 24wk IFN 48wk IFN/RBV 24wk 29 IFN/RBV 48wk 42-48 2000s Peg-IFN/RBV Peg- 48wk IFN/RBV/DAA

治 療 終 了 24 週 後 の HCV RNA 陰 性 化 率 (テラビック 市 販 後 臨 床 調 査 ) 2013 年 4 月 19 日 時 点 で 収 集 した2,469 例 ( 評 価 例 数 :1,741 例 )が 対 象 テラビック 錠 250mg 使 用 成 績 調 査 ( 全 例 調 査 ) 中 間 集 計 Vol.4( 追 補 ) ( 田 辺 三 菱 製 薬 株 式 会 社 )

重 複 感 染 症 の 患 者 さんにテラプレビルを 含 んだ 3 者 併 用 療 法 が 使 いにくかった 理 由 3 者 併 用 療 法 は 進 んだ 肝 病 変 のある 患 者 さんにとっ て 危 険 だった 肝 不 全 の 危 険 性 がある 重 篤 な 感 染 症 を 起 こす 危 険 性 がある 3 者 併 用 療 法 は 副 作 用 が 多 かった HIVの 薬 との 相 互 作 用 が 十 分 にわかっていなかった HIVの 薬 以 外 にも 多 くの 薬 と 相 互 作 用 があった テラプレビルを 中 断 した 場 合 の 薬 剤 耐 性 に 関 する データが 不 十 分 だった

3 者 併 用 療 法 の 方 でより 高 頻 度 に 見 られる 副 作 用 申 請 資 料 より

テラプレビルを 含 む3 者 併 用 療 法 の 治 療 効 果 ( 重 複 感 染 ) 治 療 歴 がなく 肝 硬 変 の 人 が 含 まれない 点 で 日 本 の 現 状 とは 幾 分 異 なっていた

テラプレビルを 含 む3 者 併 用 療 法 の 副 反 応 ( 重 複 感 染 ) ATV/rの 使 用 に 関 しては 慎 重 に 行 う 必 要 がある

フランスの 市 販 後 臨 床 試 験 48-72 週 の 治 療 が 行 われている

肝 硬 変 が23% 含 まれる 臨 床 試 験 である

テラプレビル 終 了 時 には 組 織 進 展 度 前 治 療 に 関 係 なく80% 以 上 でHCV RNA 陰 性

テラプレビル 中 止 は10% グレード4の 副 作 用 は7%であった

重 複 感 染 症 の 患 者 さんに 対 する 臨 床 試 験 (ペグリバ+テラプレビル)からわかること ペグリバ 療 法 (これまでの 標 準 療 法 )であっても 治 療 歴 がなく HAARTで 十 分 な 免 疫 能 が 維 持 されて いれば 単 独 感 染 同 様 の 奏 効 率 が 望 める テラプレビルを 含 んだ3 者 併 用 療 法 の 奏 効 率 も 単 独 感 染 と 重 複 感 染 とで 似 たような 成 績 が 得 られる 副 反 応 には 注 意 が 必 要 である

シメプレビル (ソブリアード) C212 試 験 : Genotype 1 HCVとHIVの 重 複 感 染 者 に 対 するシメプレビル+ペグリバ 療 法 Wk 12 Wk 24 Wk 48 未 治 療 例 前 治 療 再 燃 例 RGT* Simeprevir 150 mg QD + PegIFN/RBV Simeprevir 150 mg QD + PegIFN/RBV PegIFN/RBV PegIFN/RBV 24-mo F/U 24-mo F/U 前 治 療 反 応 不 良 例 無 反 応 例 Simeprevir 150 mg QD + PegIFN/RBV PegIFN/RBV 24-mo F/U * 治 療 開 始 後 4 週 のウイルス 量 が 定 量 感 度 未 満 12 週 のウイルス 量 が 陰 性 の 条 件 を 共 に 満 たす 場 合 のみ 治 療 期 間 を24 週 とした Highlights of Atlanta 2013: Coinfections and Comorbidities CCO Independent Conference Coverage of the 2013 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections*

C212 試 験 : Genotype 1 HCVとHIVの 重 複 感 染 者 に 対 するシメプレビル+ペグリバ 療 法 Preliminary Outcomes in Patients Treated With Simeprevir 100 86 90 84 80 77 80 75 シメプレビル (ソブリアード) SVR4 SVR12 Patients (%) 60 40 20 n/n = 0 30/ 35 10/ 13 21/ 25 全 体 未 治 療 例 再 燃 例 Highlights of Atlanta 2013: Coinfections and Comorbidities CCO Independent Conference Coverage of the 2013 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections* 6/ 8 9/ 10 4/ 5

シメプレビル (ソブリアード) C212 試 験 : Genotype 1 HCVとHIVの 重 複 感 染 者 に 対 するシメプレビル+ペグリバ 療 法 Highlights of Atlanta 2013: Coinfections and Comorbidities CCO Independent Conference Coverage of the 2013 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections*

現 在 行 われている HIV/HCV 重 複 感 染 症 への 臨 床 試 験 シメプレビル( 第 二 世 代 PI) +ペグリバ ファルダプレビル( 第 二 世 代 PI)+ペグリバ ダクラスタビル(NS5A 阻 害 薬 )+ペグリバ ソフォスフォビル+リバビリン(GT2/3) アボットのIFN free trial Presented by Jurgen Rockstroh at the 28th International Congress of Chemotherapy and Infection (by courtesy of Dr. Tomohiko Koibuchi)

インターフェロンなしの 治 療 2011 年 11 月 アメリカ 肝 臓 学 会 熊 田 先 生 茶 山 先 生 の 成 績 インターフェロンを 使 わなくともHCV RNAを 陰 性 化 させることができる

HCV RNA 陰 性 化 推 移 とSVR( 治 癒 ) 率 日 本 ではGenotype 1bの 約 80%がPIとNS5A 阻 害 薬 の2 剤 併 用 で 治 癒 した HCV RNA undetectable (% of patients) % 100 80 60 40 20 Non-Responsers (n=21) Ineligible/ Intolerant (n=22) 91 91 91 91 91 91 86 64 64 52 0 week 4 week 12 ETR SVR12 SVR24 虎 の 門 病 院 鈴 木 文 孝 先 生 らによる

ソフォスブビルはGT2やGT3にも 効 果 が 期 待 できる Sulkowski 2012 (from the Website of Johns Hopkins School of medicine )

効 果 今 後 の 抗 ウイルス 療 法 ペグリバ テラプレビル ペグリバ 抗 ウイルス 薬 2 種 ペグリバ 第 二 世 代 PI ペグリバ 経 口 薬 1 種 類 での 治 癒 が 目 標 IFNフリー 抗 ウイルス 薬 3 種 IFNフリー 抗 ウイルス 薬 2 種 2012 年 ヨーロッパ 肝 臓 学 会 忍 容 性