日 本 循 環 器 学 会 日 本 心 不 全 学 会 合 同 ステートメント バソプレシン V2 受 容 体 拮 抗 薬 の 適 正 使 用 に 関 するステートメント 策 定 委 員 小 室 一 成 ( 東 京 大 学 循 環 器 内 科 学 ) 増 山 理 ( 兵 庫 医 科 大 学 循 環 器 内 科 ) 百 村 伸 一 ( 自 治 医 科 大 学 さいたま 医 療 センター 循 環 器 科 ) 北 風 政 史 ( 国 立 循 環 器 病 研 究 センター 臨 床 研 究 部 心 臓 血 管 内 科 ) 山 本 一 博 ( 鳥 取 大 学 病 態 情 報 内 科 学 ) 竹 石 恭 知 ( 福 島 医 科 大 学 循 環 器 血 液 内 科 学 ) 外 部 評 価 委 員 和 泉 徹 ( 医 療 法 人 恒 仁 会 新 潟 南 病 院 ) 磯 部 光 章 ( 東 京 医 科 歯 科 大 学 循 環 制 御 内 科 学 ) 朔 啓 二 郎 ( 福 岡 大 学 心 臓 血 管 内 科 学 ) 吉 村 道 博 ( 東 京 慈 恵 会 医 科 大 学 循 環 器 内 科 ) はじめに 利 尿 薬 は 心 不 全 治 療 に 汎 用 される 薬 剤 である 日 本 循 環 器 学 会 においては 心 不 全 治 療 に おける 利 尿 薬 の 役 割 を 急 性 心 不 全 治 療 ガイドライン(2011 年 改 訂 版 ) および 慢 性 心 不 全 治 療 ガイドライン(2010 年 改 訂 版 ) のなかで 明 記 している 最 近 新 しい 機 序 の 利 尿 薬 としてトルバプタンが 発 売 されるに 至 り 心 不 全 の 治 療 に 使 える 利 尿 薬 の 選 択 肢 が 広 がっ た 一 般 医 家 を 含 め 循 環 器 診 療 にあたる 医 師 に 対 して この 新 規 利 尿 薬 の 正 しい 位 置 づけ 使 用 上 の 注 意 従 来 の 利 尿 薬 との 棲 み 分 けなど を 周 知 することは 日 本 循 環 器 学 会 の 極 めて 重 要 な 使 命 である 本 来 ガイドラインを 改 訂 のうえ 対 処 すべきであるが 今 回 はこのステートメントをもって 必 要 な 情 報 を 提 供 することとした トルバプタン バソプレッシン V2 受 容 体 拮 抗 薬 であるトルバプタンは フロセミド 40mg/ 日 以 上 投 与 して も 十 分 な 効 果 を 発 揮 できない 心 不 全 患 者 の 体 液 貯 留 を 改 善 することを 目 的 として 開 発 され 2010 年 12 月 本 邦 で 心 不 全 治 療 薬 として 承 認 された(1) 効 能 効 果 は ループ 利 尿 薬 など の 他 の 利 尿 薬 で 効 果 不 十 分 な 心 不 全 における 体 液 貯 留 である 急 性 の 腎 機 能 障 害 や 神 経 体 液 性 因 子 への 影 響 は ループ 利 尿 薬 に 比 較 して 軽 度 であるという 報 告 もある ただし 本 薬 剤 は 集 合 管 における 再 吸 収 阻 害 により 水 利 尿 を 得 るという 機 序 であるから 糸 球 体 で 尿 の 産 生 が 行 われていない 無 尿 の 患 者 には 全 く 効 果 が 無 い 本 薬 剤 が 有 効 である 患 者 を 投 与 前 に 特 定 する 指 標 は 確 立 していないが 心 不 全 患 者 で 少 なくとも 十 分 な 体 液 管 理 が 得 ら
れず 過 剰 水 が 胸 腔 や 腹 腔 あるいは 皮 下 浮 腫 として 顕 著 に 診 られることがトルバプタン 投 与 の 前 提 である 特 に 内 頚 静 脈 の 怒 張 の 有 無 はよい 目 安 となる 最 近 投 与 前 に 浸 透 圧 の 高 い 濃 縮 尿 であり 投 与 数 時 間 後 に 尿 浸 透 圧 が 26% 低 下 する 患 者 は 有 効 例 であるとの 報 告 がある(2) 利 尿 薬 の 選 択 順 位 利 尿 薬 が 必 要 な 場 合 まずループ 利 尿 薬 などを 用 いた 従 来 の 利 尿 薬 治 療 を 行 う トルバプ タンはループ 利 尿 薬 などの 他 の 利 尿 薬 で 効 果 不 十 分 な 場 合 および 併 用 時 にのみ 投 与 が 認 め られており 現 段 階 では 利 尿 薬 の 中 で 第 一 選 択 薬 としての 使 用 は 控 えるべきである 初 期 投 与 量 は 7.5mgとし 状 況 により 適 宜 増 減 する 高 ナトリウム 血 症 などの 電 解 質 異 常 トルバプタンの 投 与 により 高 ナトリウム 血 症 が 一 定 の 頻 度 で 出 現 している 実 際 日 本 で の 承 認 後 3 ヶ 月 間 で 重 篤 な 高 ナトリウム 血 症 ( 血 清 ナトリウム 値 が 160mEq/L を 超 える もしくは 中 枢 神 経 症 状 ( 意 識 障 害, 痙 攣 )がある)が 8 例 報 告 された 高 ナトリウム 血 症 の 出 現 を 避 けるために 下 記 の 5 点 について 周 知 されたい 1 入 院 下 で 投 与 を 開 始 再 開 する 2 血 清 ナトリウム 濃 度 の 測 定 を 実 施 する( 図 参 照 ) 少 なくとも 投 与 前 投 与 4~6 時 間 後 投 与 8~12 時 間 後 に 測 定 し 血 清 ナトリウム 濃 度 の 過 度 の 上 昇 がみられた 時 に は 速 やかに 投 与 を 中 止 する 必 要 に 応 じて 5% 糖 液 などにより 補 正 を 行 う 特 に 160mEq/L を 超 えた 場 合 や 意 識 障 害 が 現 れた 場 合 もあるため IN-OUT バランスの 注 意 深 いモニタリングが 必 要 である 3 飲 水 制 限 については 利 尿 が 十 分 に 認 められれば 原 則 的 には 緩 和 あるいは 解 除 す る 重 症 心 不 全 例 においてはトルバプタン 投 与 下 においても 飲 水 制 限 が 必 要 であるが 過 度 な 飲 水 制 限 は 高 ナトリウム 血 症 の 出 現 を 助 長 するので 注 意 する 4 口 渇 を 感 じ 飲 水 ができる 患 者 に 投 与 する 5 高 齢 者 低 体 重 などの 場 合 には 7.5mgあるいは 3.75 mgから 開 始 する 6 投 与 前 のナトリウム 値 が 低 いほど 内 服 後 のナトリウム 値 の 上 昇 が 急 激 に 起 きる 傾 向 にあるため 注 意 が 必 要 である
現 在 海 外 でのトルバプタンの 投 与 は 低 ナトリウム 血 症 に 限 られており 血 清 ナトリウム 値 が 正 常 な 心 不 全 で 使 用 できるのは 我 が 国 だけである( 表 参 照 ) 作 用 機 序 から 考 えると バソプレッシン V2 受 容 体 拮 抗 薬 の 本 来 の 適 応 は 抗 利 尿 ホルモン 不 適 合 分 泌 症 候 群 (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion:siadh)によってもたらされた 低 ナトリウム 血 症 であることを 理 解 しておく 必 要 がある 2013 ACCF/AHA Guideline 3) In patients hospitalized with volume overload and severe hyponatremia, vasopressin antagonists may be considered. 2012 ESC Guidelines 4) Tolvaptan may be used to treat patients with resistant hyponatraemia. 2012 Canadian Guidelines 5) We recommend tolvaptan be considered for patients with symptomatic or severe hyponatremia and persistent congestion despite standard therapy, to correct hyponatremia and the related symptoms. 肝 機 能 異 常 投 与 初 期 から 重 篤 な 肝 機 能 障 害 を 示 すことがあるため 血 清 ナトリウム 値 の 測 定 にあわせ
投 与 開 始 前 に 肝 機 能 検 査 を 実 施 し 少 なくとも 投 与 開 始 2 週 間 は 頻 回 に 肝 機 能 検 査 を 行 う 肝 機 能 異 常 を 呈 する 症 例 の 多 くは 投 与 後 2 週 間 以 内 にその 症 状 を 発 現 する 全 身 倦 怠 感 食 欲 低 下 嘔 気 茶 褐 色 尿 黄 疸 など 肝 機 能 障 害 を 示 唆 する 症 状 が 起 きた 際 には 肝 機 能 検 査 の 上 投 与 中 止 を 検 討 する 肝 機 能 障 害 の 原 因 として うっ 血 性 心 不 全 の 病 態 過 度 な 利 尿 薬 物 性 肝 障 害 などが 考 えられている その 後 も 投 与 を 継 続 する 場 合 には 適 宜 検 査 を 行 うことが 必 要 となる 長 期 投 与 国 内 治 験 では 2 週 間 以 上 の 使 用 経 験 はなかったが 臨 床 現 場 では やむを 得 ず 継 続 する 症 例 も 散 見 され 入 退 院 を 繰 り 返 す 症 例 に 長 期 処 方 されている 海 外 で 行 われた 心 不 全 患 者 を 対 象 としたトルバプタンを 用 いた 大 規 模 試 験 である EVEREST Outcome trialにおいて 長 期 予 後 改 善 効 果 は 示 されなかった(6) したがって 予 後 改 善 を 目 指 した 長 期 投 与 は 現 段 階 では 受 け 入 れられていないが 患 者 の QOL 改 善 を 目 的 として 主 治 医 の 判 断 で 長 期 投 与 す る 場 合 は 慎 重 な 経 過 観 察 が 要 求 される おわりに 従 来 ループ 利 尿 薬 サイアザイド 系 利 尿 薬 抗 アルドステロン 薬 を 中 心 に 利 尿 を 図 る 治 療 が 行 われてきたが バソプレシン V2 受 容 体 拮 抗 薬 という 新 しい 作 用 機 序 の 利 尿 薬 が 登 場 して 治 療 の 幅 が 広 がった 利 尿 薬 の 使 用 にあたってはそれぞれの 薬 の 特 徴 や 適 応 を 十 分 に 考 慮 すべきであり トルバプタンが 適 正 かつ 有 効 に 使 用 されることを 切 に 願 う 引 用 文 献 1. Matsuzaki M, Hori M, Izumi T, Fukunami M. Efficacy and safety of tolvaptan in heart failure patients with volume overload despite the standard treatment with conventional diuretics: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study (QUEST study). Cardiovasc Drugs Ther 2011; 25(Suppl 1): S33 S45. 2. Imamura T, Kinugawa K, Shiga T, et al. Novel criteria of urine osmolality effectively predict response to tolvaptan in decompensated heart failure patients: Association between non-responders and chronic kidney disease Circ J. 2013; 77: 397-404. 3. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 5. 4. McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD, et al, ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 2012;
33:1787 1847. 5. McKelvie RS, Moe GW, Ezekowitz JA, Heckman GA, et al. The 2012 Canadian Cardiovascular Society heart failure management guidelines update: focus on acute and chronic heart failure. Can J Cardiol 2013; 29: 168-181. 6. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: The EVEREST Outcome Trial. JAMA 2007; 297: 1319 1331.