平 成 23 年 度 肝 疾 患 診 療 連 携 拠 点 病 院 相 談 員 向 け 研 修 会 2012.3.17. B 型 肝 炎 に 関 する 最 新 の 話 題 虎 の 門 病 院 肝 疾 患 相 談 センター 鈴 木 義 之
Contents B 型 慢 性 肝 疾 患 における 問 題 点 治 療 の 現 状 drug freeにむけての 治 療 とは (1) HBs 抗 原 を 消 失 させるためのアプローチ (2) 核 酸 アナログ 中 止 を 目 指 したSequential 療 法 De novo 型 肝 炎 とその 対 策
B 型 慢 性 肝 疾 患 における 問 題 点 B 型 肝 炎 は 減 少 しているのか? B 型 肝 炎 の 治 療 適 応 とは? B 型 肝 炎 治 療 の 最 終 目 標 は?
B 型 肝 炎 は 減 少 しているのか? 母 子 感 染 予 防 法 が 施 行 されて25 年 を 経 過 し 新 たな 感 染 拡 大 は 抑 えられたのか 近 年 指 摘 されている 外 来 種 (genotypea)の B 型 肝 炎 は 増 加 しているのか
わが 国 における 慢 性 肝 炎 患 者 数 C 型 約 70% 非 B 非 C 型 自 己 免 疫 性 肝 炎 ほか 約 10% 慢 性 肝 炎 約 150 万 人 B 型 約 20%
肝 炎 ウイルス 検 診 平 成 14 年 度 ~ 平 成 18 年 度 全 国 東 京 都 C 型 肝 炎 B 型 肝 炎 受 診 者 数 ( 人 ) 8,634,509 1,373,503 陽 性 者 数 ( 人 ) 99,950 15,108 陽 性 率 1.16% 1.10% 受 診 者 数 ( 人 ) 8,704,587 1,375,925 陽 性 者 数 ( 人 ) 100,973 14,313 陽 性 率 1.16% 1.04%
患 者 数 ( 人 ) 400 350 300 250 虎 の 門 病 院 におけるHBs 抗 原 陽 性 5055 人 の 初 診 時 の 年 度 別 推 移 200 150 100 50 0 72 76 81 86 91 96 01 年 08 年 新 規 のB 型 肝 炎 患 者 は2000 年 以 降 再 び 増 加 し 始 めた
男 性 1971~1980 n=397 7(2%) 50(13%) 340(86%) 初 診 1981~1990 n=1448 35(2%) 170(12%) 1243(86%) 時 ( 1991~2000 n=807 55(7%) 110(14%) 642(80%) 年 ) 2000~2006 n=417 36(9%) 53(13%) 328(79%) 女 性 HBV genotype 別 にみた 性 差 別 の 頻 度 HBV genotype A B C 初 診 時 ( 年 ) 1972~1979 1980~1989 1990~2001 n=113 n=560 n=340 4(4%) 9(2%) 10(3%) 9(8%) 65(12%) 49(14%) 100(88%) 486(87%) 281(83%) 2000~2006 n=163 2(1%) 15(9%) 146(90%)
人 40 35 30 25 20 HBV ゲノタイプ 別 にみた 年 度 別 の 初 診 患 者 数 の 推 移 A 185 例 D 7 例 F 3 例 H 2 例 15 10 5 0 71-75 76-80 81-85 86-90 91-95 96-00 01-05 06-09 年 わが 国 では 外 国 種 のGenotype AのB 型 肝 炎 が 著 しく 増 加 している
B 型 肝 炎 の 治 療 適 応 とは? 誰 に どのような 症 例 に いつ 治 療 のタイミングとは 何 を IFNか 核 酸 アナログかそれとも
症 例 : 30 歳 男 性 Blood cell count Biochemistry Serology WBC RBC Hb Hct Plt Coaglation tests Urinalysis 5,700/μl 487 万 /μl 15.1g/dl 43.9% 19.2 10 4 /μl PT 82.9% Tumor markar AFP 2μg/l TP Alb %ALB %α1 %α2 %β %γ T-Bil AST ALT γ-gtp LDH ALP T-chol Glu 7.0g/dl 3.8g/dl 67.4% 2.3% 6.5% 8.7% 15.1% 0.6mg/dl 251IU/l 54IU/l 12IU/l 134IU/l 167IU/l 167mg/dl 81mg/dl CRP HBsAg HBeAg HBeAb HBVDNA Genotype ICGR15 0.0mg/dl 2000< 1108.4 0.0 9.0 C 7%
腹 腔 鏡 所 見 診 断 平 滑 肝
症 例 : 48 歳 男 性 Blood cell count Biochemistry Serology WBC RBC Hb Hct Plt Coaglation tests Urinalysis 4,500/μl 447 万 /μl 14.7g/dl 42.9% 15.1 10 4 /μl PT 75.0% Tumor markar AFP 19μg/l TP Alb %ALB %α1 %α2 %β %γ T-Bil D-Bil AST ALT γ-gtp LDH ALP T-chol Glu 7.7g/dl 4.1g/dl 61.1% 2.6% 7.0% 6.6% 22.7% 0.6mg/dl 0.5mg/dl 66IU/l 84IU/l 84IU/l 204IU/l 322IU/l 170mg/dl 95mg/dl CRP HBsAg HBeAg HBeAb HBVDNA Genotype ICGR15 0.0mg/dl 2000< 0.1 99.6 5.1 C 16%
腹 腔 鏡 所 見 診 断 班 紋 結 節 肝
B 型 慢 性 肝 疾 患 の 病 期 B 型 慢 性 肝 疾 患 においては 血 液 データから 病 期 を 推 定 することは 経 験 豊 富 な 医 師 においても 難 しいこ とが 多 い 画 像 診 断 も 手 助 けとなるが やはり 腹 腔 鏡 肝 生 検 を 行 って 確 実 な 情 報 を 手 に 入 れるべきと 考 える 診 断 された 病 期 に 従 って 治 療 戦 略 を 立 てていくこと が 重 要 である
B 型 慢 性 肝 疾 患 に 対 する 治 療 の 現 状
HBV と HCV での 肝 癌 発 癌 率 の 比 較 慢 性 肝 炎 でも 肝 硬 変 でも C 型 の 方 が 2 倍 発 癌 率 が 高 い 腹 腔 鏡 または 肝 生 検 で 診 断 した 肝 硬 変 50 (%) 腹 腔 鏡 または 肝 生 検 で 診 断 した 慢 性 肝 炎 肝 細 胞 癌 発 癌 率 14 0 0 5 10 15 年 5 HCV (N=1500) HBV (N=610) 100 (%) 50 0 肝 細 胞 癌 発 癌 率 52 29 HCV (N=704) HBV (N=330) 0 5 10 15 年
肝 臓 がんになる 確 率 ( 年 間 10 万 人 あたり) 正 常 人 B 型 肝 炎 キャリア C 型 肝 炎 キャリア B 型 慢 性 肝 炎 B 型 肝 硬 変 C 型 肝 硬 変 2.4 人 300 人 100~500 人 600 人 4400~8100 人 6500~7900 人
B 型 慢 性 肝 疾 患 からの 累 積 10 年 発 癌 率 観 察 開 始 時 の e 抗 原 /HBV-DNA 無 治 療 のB 型 慢 性 肝 炎 297 例 無 治 療 のB 型 肝 硬 変 245 例 e 抗 原 (+) 4% 18% 48% e 抗 原 (-) 3% 8% 27% F1 F2-3 LC 肝 線 維 化
B 型 肝 炎 治 療 の 考 え 方 免 疫 賦 活 療 法 か? 抗 ウイルス 療 法 か? インターフェロンか? 核 酸 アナログか? (Lamivudine Adefovir Entecavir)
B 型 慢 性 肝 炎 治 療 法 の 推 移 1979 1988 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 6 月 ステロイド 離 脱 療 法 ( 虎 の 門 病 院 ) 3 月 e 抗 原 陽 性 例 に 対 して インターフェロン4 週 投 与 承 認 11 月 慢 性 肝 炎 にラミブジンの 承 認 2 月 インターフェロン6ヶ 月 長 期 投 与 承 認 ラミブジンの 変 異 株 に 対 してアデフォビルの 承 認 12 月 肝 硬 変 に 対 するラミブジンの 承 認 9 月 慢 性 肝 炎 肝 硬 変 に 対 するエンテカビルの 承 認 7 月
虎 の 門 病 院 でのB 型 肝 炎 に 対 する 治 療 法 の 実 際 抗 ウイルス 剤 療 法 インターフェロン ( 急 性 肝 炎 重 複 例 を 含 む) 1268 例 Lamivudine Lamivudine 単 独 1189 例 Adefovir dipivoxil Entecavir 免 疫 賦 活 剤 療 法 ステロイド 離 脱 療 法 Lamivudine 耐 性 株 (Adefovir 併 用 ) 451 例 Adefovir 単 独 ( 治 験 ) 22 例 Entecavir(Naïve) Entecavir (Switched ) Entecavir ( 過 去 にLamivudine 投 与 あり) 585 例 281 例 31 例 253 例 2010,9 現 在
インターフェロン 治 療
(%) 50 Genotype 別 にみたインターフェロン 治 療 の 長 期 成 績 効 果 判 定 ( 著 効 ) 最 終 観 察 時 点 で6ヶ 月 以 上 ALT 値 の 正 常 化 HBeAgの 陰 性 HBV DNA 量 5.0 Log copies/ml 未 満 が 持 続 している 症 例 全 体 31% (192/614) 経 過 観 察 期 間 7.5 年 50 HBeAg (+) 22%(66/344) 40 30 20 35 40 28 40 30 20 35 43 10 10 18 0 A B C Genotype 0 A B C Genotype
e 抗 原 陽 性 で35 歳 以 下 でIFN 単 独 投 与 した257 例 の 治 療 効 果 IFNの 投 与 期 間 からみた 最 終 観 察 時 のHBeAg 陰 性 化 率 (%) 60 50 40 全 体 の 著 効 率 42% 投 与 期 間 4~8 週 30 9~24 週 20 25~48 週 10 49 週 以 上 0 27% (13/51) 35% (33/95) 42% (15/36) 57% (43/75) e 抗 原 陽 性 例 へのIFNは 投 与 期 間 が 長 いほど 著 効 率 が 高 い
インターフェロン 治 療 の 長 期 成 績 著 効 に 寄 与 する 因 子 ; 多 変 量 解 析 -HBeAg 陽 性 例 (371 例 )- 因 子 項 目 リスク 比 (95% CI) P 投 与 期 間 Genotype 年 齢 AST 1: 1 年 以 下 2: 1 年 以 上 1: A or B 2: C 1: 35 歳 以 下 2: 36 歳 以 上 1: < 100 2: 100 < 1 2.653 (1.427-4.932) 1 0.308 (0.139-0.684) 1 0.483 (0.273-0.855) 1 2.027 (1.140-3.606) 0.002 0.004 0.012 0.016
核 酸 アナログ 治 療
Lamivudine 投 与 例 の 経 過 (1116 例 ) Lamivudine 耐 性 出 現 率 35% BTH 出 現 率 25% 治 療 Adefovir dipivoxil 367 例 Entecavir 67 例 Interferon 53 例
YMDD 変 異 発 現 率 (%) 虎 の 門 病 院 におけるラミブジン 長 期 投 与 症 例 のYMDD 変 異 出 現 率 ラミブジン 投 与 3 年 以 上 の 症 例 での HBV DNA 量 別 のYMDD 変 異 出 現 率 (n=234) (n=18) (n=84) (n=132) P = 0.0001 年 Kobayashi M, et al. Hep Res. 2010; 40: 125-134.
LAM 耐 性 例 に 対 するADV 併 用 療 法 - 患 者 背 景 - 症 例 数 367 例 年 齢 * 49 歳 (26-78) 性 別 男 性 292, 女 性 75 投 与 期 間 * 4.2 年 (0.5-7.9) 肝 組 織 像 CH 260, LC 107 HBV genotype A 15, B 21, C 313, D 1, F 1 HBeAg (+) 193, (-) 174 HBV DNA (baseline)* 7.0 (<2.6-7.6<) (Log copies/ml) ALT (baseline)* 90 (12-1563) (IU/L) Platelet (baseline)* 15.8 (2.8-38.8) (x10 4 /μl) scrn (baseline)* 0.8 (0.4-11.4) (mg/dl) egfr (baseline)* 84.2 (4.1-179) (ml/min/1.73m 2 ) egfr: 日 本 腎 臓 学 会 提 唱 の 推 算 式 により 計 算
LAM 耐 性 例 に 対 するLAM+ADV 併 用 療 法 における 投 与 期 間 別 でのHBV DNA 量 の 分 布 100% 90% 80% 70% 60% 50% >5.0 log 2.6-4.9 log 57% 69% 75% 84% 88% 84% 91% 40% 30% 20% <2.6 log 10% 0% 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 ADV 投 与 期 間 6 年 7 年 投 与 期 間 ( 中 央 値 ):4.2 年
Entecavir naïve 症 例 - 患 者 背 景 - 症 例 数 540 例 年 齢 * 49 歳 (17-82) 性 別 男 性 363, 女 性 172 投 与 期 間 * 2.6 年 (0.5-7.2) 肝 組 織 像 CH 398, LC 142 HBV genotype A 12, B 75, C 376, H 2 HBeAg (+) 230, (-) 310 HBV DNA (baseline)* 6.6 (<2.6-7.6<) (Log copies/ml) ALT (baseline)* 63 (8-2121) (IU/L) T.Bil (baseline)* 0.7 (0.2-14.5) (mg/dl) Platelet (baseline)* 16.3 (2.6-32.2) (x10 4 /μl) * Median (range)
ETV 治 療 (NA naïve)の 治 療 成 績 (HBVDNA 陰 性 化 率 ) 100% 90% 80% >5.0 log 2.6-4.9 log 89% 94% 94% 94% 70% 60% 50% 40% <2.6 log 30% 20% 10% 0% 1 年 2 年 3 年 4 年
ETV 治 療 (NA naïve)における 反 応 不 良 例 のHBVDNA 量 の 推 移 (n=35) Log copy/ml 9 8 7 6 反 応 不 良 : 開 始 後 1 年 時 点 でHBVDNA 量 非 陰 性 ETV 耐 性 出 現 例 A181T 変 異 出 現 例 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 投 与 期 間 ( 年 ) ETV 耐 性 出 現 540 例 中 2 例 (0.4%) 反 応 不 良 例 35 例 2 例 でETV 耐 性 (6%)
ETV 開 始 時 のHBVDNA 量 別 の ETV 耐 性 ウイルス 累 積 出 現 率 (LAM 切 り 替 えor 既 往 例 ) (%) 50 40 5 log 以 上 30 20 10 0 2.6-4.9log <2.6 log P=0.003 0 1 2 3 4 5 6 7 ETV 投 与 期 間 ( 年 )
HBVDNA 高 値 からの 切 り 替 えの 場 合 LAM 耐 性 が 存 在 している 可 能 性 が 高 く ETV 耐 性 変 異 出 現 率 も 高 くなる
ETV 治 療 まとめ 核 酸 アナログ 初 回 投 与 例 におけるETV 耐 性 出 現 は 依 然 として 稀 である LAMからETVへの 切 り 替 えは HBVDNA 陰 性 時 に 行 えば ETV 耐 性 出 現 は 認 めなかった ETV 耐 性 に 対 するLAM(ETV)+ADV 併 用 療 法 は 抗 ウイルス 効 果 はあるものの 不 十 分 である
各 核 酸 アナログ 治 療 における 耐 性 化 の 頻 度 核 酸 アナログ 投 与 症 例 耐 性 出 現 例 耐 性 化 率 LMV 1116 383 34.3% LMV+ADV 367 9 2.5% ETV 540 2 0.4%
核 酸 アナログ 治 療 の 問 題 点 明 確 な 治 療 終 了 のコ ールがない 耐 性 ウイルスの 出 現 を 把 握 しにくい 多 剤 耐 性 の 可 能 性 がある 治 療 の 最 終 目 標 であるHBsAgの 消 失 を 獲 得 する 可 能 性 が 低 い
drug freeにむけての 治 療 とは (1) HBs 抗 原 を 消 失 させるためのアプローチ (2) 核 酸 アナログ 中 止 を 目 指 したSequential 療 法
(1) HBs 抗 原 を 消 失 ( 治 癒 )させるため のアプローチ HBsAgを 消 失 させるためには 免 疫 賦 活 を 利 用 した 治 療 が 不 可 欠 であり そ のためにはいかなる 工 夫 が 必 要 であ るか
免 疫 賦 活 を 利 用 した 肝 炎 治 療
IFN 治 療 はどのように 宿 主 の 免 疫 にかかわるか IFNrebound 療 法 とは
インターフェロンリバウンド+インターフェロン 療 法 ( 免 疫 賦 活 作 用 ) ( 抗 ウイルス 作 用 ) 1 IFN 間 歇 投 与 2 IFN 連 日 投 与 ALT
インターフェロンリバウンド+インターフェロン 療 法 症 例 : M 55y Genotype C Bp:(F3/A1) ALT (IU/L) 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 HBV-DNA (Log copy/ml) HBeAg (+) (-) >7.6 7 6 5 4 <2.6 α -IFN α -IFN (300 万 単 位 / 日 週 3 回 間 歇 投 与 ) α -IFN (600 万 単 位 / 日 連 日 4 週 後 間 歇 投 与 ) 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 ( 年 )
インターフェロンリバウンド+ 核 酸 アナログ 療 法 ( 免 疫 賦 活 作 用 ) ( 抗 ウイルス 作 用 ) 1 IFN 間 歇 投 与 2 核 酸 アナログ ALT IFN 連 日 投 与
ALT (IU/L) ALT (IU/L) 母 :65y F 1000 800 600 400 200 IFN 治 療 後 のリバウンドに 対 してラミブジンを 投 与 し 約 6 年 後 に HBs 抗 原 が 消 失 した2 症 例 ( 母 子 )(ともにGenotype C) IFNα ALT Lamivudine eag + - - - - - - HBsAg 4.93 0.01 0.01 HBVDNA 9 8 7 6 5 4 3 (log cp/ml) 子 :39y M 1500 1000 500 0 IFNα HBVDNA ALT 0 1 年 2 年 5 年 6 年 7 年 Lamivudine eag + - - - - - - - HBcrAg HBsAg 8 6 4 2 0 2 (log IU/ml, log cp/ml) 0-1 年 0 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 6 年 7 年 -2
IFN 治 療 後 のリバウンドに 対 してラミブジンを 投 与 し 約 6 年 後 に HBs 抗 原 が 消 失 した 症 例 の 肝 組 織 Silver stain 1998.4.27 2000.4.28 2006.7.24
IFN 治 療 後 のリバウンドに 対 してラミブジンを 投 与 し 約 6 年 後 に HBs 抗 原 が 消 失 した 症 例 の 肝 組 織 1998.4.27 HBsAg 免 疫 染 色 2000.4.28 2006.7.24
HBs 抗 原 消 失 率 (%) ラミブジン 開 始 後 の 累 積 HBs 抗 原 消 失 率 50 40 30 5 年 :2.4% 10 年 :7.8% 20 10 0 LAM 開 始 5 年 10 年 15 年 経 過 期 間 ( 年 )
IFN 治 療 後 のリバウンドに 対 してLMV+ADVを 投 与 し HBs 抗 原 が 消 失 した 症 例 (Genotype C) 500 450 400 350 IFN IFN CS lamivudine adefovir AST 300 250 ALT 200 150 100 50 0 Bx. 10 9 8 7 HBV-DNA 6 5 4 3 2 1 0 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10
IFN 治 療 後 のリバウンドに 対 してLMV+ADVを 投 与 し HBs 抗 原 が 消 失 した 症 例 (Genotype C) ヒズメアキラ 2008.2.19 1999.12.9
虎 の 門 病 院 にて 経 過 観 察 例 4497 例 中 各 種 治 療 法 の 年 間 HBs 抗 原 陰 性 化 率 (HBs 抗 原 消 失 例 275 例 ) Interferon Lamivudine Lamivudine+Adefovir Entecavir ステロイド 離 脱 療 法 自 然 経 過 症 例 数 78/560 例 26/813 例 7/345 例 2/185 例 58/253 例 157/2341 例 投 与 期 間 ( 中 央 値 ) 4.3 年 4.2 年 2.5 年 2.3 年 0.1 年 ー HBsAg 陰 性 化 率 (%/ 年 ) 1.78 0.56 0.73 0.62 3.88 0.44
HBs 抗 原 消 失 後 に 核 酸 アナログ 投 与 を 終 了 した 症 例 からは 1 例 もウイルス 学 的 再 燃 を 起 こしていない B 型 肝 炎 治 療 の 最 終 目 標 はHBsAg 消 失 と 言 え る
Drug freeを 目 指 した Sequential 療 法
Lamivudine 投 与 中 止 例 の 長 期 予 後 - 投 与 後 6カ 月 以 上 Amplicor 法 でHBV-DNA 陰 性 例 - 終 了 中 止 62 例 Lamivudine 開 始 時 HBeAg 陽 性 36 例 肝 炎 再 燃 28 例 (77%) <2.6 4 例 再 燃 せず 8 例 HBV 2.6<5.0 2 例 -DNA >5.0 2 例 HBsAg 消 失 2 例 HBeAg 陰 性 26 例 肝 炎 再 燃 12 例 (42%) 再 燃 せず 14 例 HBV -DNA 再 燃 率 68% <2.6 10 例 2.6<5.0 2 例 >5.0 0 例 HBsAg 消 失 2 例
Sequential 療 法 とは? 核 酸 アナログ 中 止 時 にインターフェロンを1ヶ 月 間 両 者 を 併 用 投 与 し その 後 インターフェロンを5ヶ 月 間 連 続 投 与 し 治 療 を 終 了 する 方 法 1ヶ 月 核 酸 アナログ 5ヶ 月 インターフェロン
Sequential 療 法 施 行 症 例 のALTの 推 移 IU/L NA IFN -1 0 6 12 18 24 M
Sequential 療 法 施 行 症 例 のHBV-DNAの 推 移 Logcopy / ml IFN NA 0 6 12 18 24 M
No. 性 別 年 齢 IFN sequential 療 法 症 例 の 背 景 2011.12.31 現 在 genotype NA 開 始 時 最 終 観 察 時 NA 種 期 間 ALT eag DNA ALT DNA 1 M 60 Bj LMV 55M 105 0.2 4.5 528 5.4 2 M 41 C LMV 94M 190 0.4 6.1 22 3.7 3 M 60 C ETV 100+16M 22 0.4 5.0 10-4 M 43 C LMV 76M 194 0.2 7.5 26 3.6 5 M 55 C LMV 100M 159 3.7 7.5 26 3.6 6 M 41 C LMV 79M 500 0.5 8.1 27 2.4 7 M 37 C ETV 31M 394 64.1 7.6< 980 7.8 8 M 36 C LMV 66M 32 0.3 4.7 18 4.5 9 F 59 Ba ETV 38M 157 0.3 7.4 114 8.9 10 M 35 C LMV 122M 2412 0.3 7.8 15 4.1 11 M 44 C LMV 98M 269 0.5 7.4 21 2.1> 12 M 49 C LMV 76M 242 0.4 5.8 19 3.3 13 M 53 C LMV 123M 254 0.4 7.5 15-14 F 34 C ETV 20M 135 2.7 3.0 11 4.0
IFN sequential 療 法 によりHBs 抗 原 の 陰 性 化 が 得 られた 症 例 既 往 歴 特 記 すべきことなし 輸 血 歴 なし 家 族 歴 父 : 肝 硬 変 (HB 感 染 については 不 明 ) 現 病 歴 1987 年 初 めてHBsAg 陽 性 を 指 摘 され 1991 年 頃 より 肝 酵 素 200~300と 高 値 が 持 続 した 94 年 の 肝 生 検 ではCH2Aと 診 断 HBe 抗 体 陽 性 であり βifnの 投 与 を12 週 間 行 い 肝 酵 素 は 安 定 化 した その 後 肝 酵 素 が 上 昇 し 97 年 斑 紋 肝 F2/A2 と 診 断 され αifn 3MU 2/Wを2 年 間 施 行 した 終 了 後 肝 酵 素 が229/420と 上 昇 し たため2000 年 3 月 よりlamivudineの 投 与 を 開 始 した 投 与 後 は 肝 酵 素 は 安 定 化 HBV-DNAも 陰 性 化 した 臨 床 経 過 2010 年 6 月 drug freeを 目 的 にIFN sequential 療 法 導 入 を 行 い αifn 6MU 3/Wを24 週 間 投 与 した 投 与 開 始 後 12 週 目 よりHBs 抗 原 は 陰 性 化 16 週 目 に はHBs 抗 体 の 出 現 が 認 められIFN 終 了 時 には 抗 体 価 は798.6まで 上 昇 IFN 終 了 後 もHBs 抗 原 陰 性 HBs 抗 体 陽 性 を 維 持 している
IFN sequential 療 法 によりHBs 抗 原 の 陰 性 化 が 得 られた 症 例 IFN IFN lamivudine IFN IU/L 800 600 400 HBsAg 2048 512 64 2000< 82 (-) (-) AST ALT 200 0 logcopy/ml HBV-DNA
IFN sequential 療 法 中 のHBV-DNA 陰 性 化 率 とALT 正 常 化 率 HBV-DNA ALT
核 酸 アナログ 中 止 例 の 経 過 単 純 中 止 例 62 例 Sequential 併 用 例 14 例 再 燃 率 68% 42 例 29% 4 例 再 治 療 率 ( 核 酸 アナログ 再 投 与 のみ) 52% 32 例 21% 3 例
B 型 肝 炎 治 療 は 核 酸 アナログの 登 場 により 多 くの 患 者 に 肝 炎 の 鎮 静 化 が 得 られる 時 代 になった しかしながら 長 期 投 与 による 多 剤 耐 性 の 問 題 が 今 後 の 課 題 である この 問 題 を 解 決 するには 宿 主 の 免 疫 賦 活 を 利 用 した 治 療 の 工 夫 が 必 要 であり これからは 個 人 の 状 況 に 合 わせた テーラーメイド 治 療 を 考 えていくべきと 考 える
De novo 型 肝 炎 とその 対 策
De novo B 型 肝 炎 とは? HBs 抗 原 陰 性 HBc 抗 体 陽 性 もしくはHBs 抗 体 陽 性 者 で 免 疫 抑 制 療 法 抗 腫 瘍 化 学 療 法 を 施 行 中 後 に 発 症 したB 型 肝 炎 である 本 邦 ではHBc 抗 体 陽 性 者 は 人 口 の 約 20%を 占 め る 最 近 では 化 学 療 法 免 疫 抑 制 剤 の 投 与 を 受 け る 機 会 も 多 くなっている さらにde novo B 型 肝 炎 は 劇 症 化 し 死 亡 する 例 もあることから 臨 床 上 重 要 な 病 態 である
60 代 女 性 : 非 ホジキンリンパ 腫 治 療 前 検 査 データ アルブミン 4.1 g/dl ビリルビン 0.4 mg/dl TTT 0.4 S-HU ZTT 1.5 KU AST 15 IU/L ALT 16 IU/L γ -GTP 29 IU/L ALP 149 IU/L アミラーゼ 29 IU/L 随 時 血 糖 106 mg/dl 総 コレステロール 243 mg/dl WBC 5900 /mm 3 ヘモク ロヒ ン 13.3 g/dl 血 小 板 31.7 万 /mm 3 HBsAg (CLEIA) ー HBsAg (CLEIA) 0.1 (index) HBsAb (CLEIA) + HBsAb (CLEIA) 150.6 miu/ml HBcAb (CLEIA) + HBcAb (CLEIA) 7.22 S/CO HBeAg(CLIA) ー HBeAg (CLIA) 0.4 S/CO HBeAb (CLIA) ー HBeAb (CLIA) 35.8 Inhib% HCVAb-III ー
60 歳 代 女 性 非 ホジキン リンパ 腫 HBsAg(-) HBVDNA(-) HBcAb(+) HBsAb(+) AST ALT 正 常 7.6 6 4 2.6 12 10 8 6 4 2 0 300 de Novo B 型 肝 炎 の 症 例 HBV-DNA ビリルビン PSL 5mgx5, VCR 2mg, ENX 1050mg, Rituxan 600mg PSL 60mg IFNβ 300MU ETV 0.5mg 肝 性 脳 症 200 100 AST ALT 0 Aug Sep Oct Nov Dec Jan Feb Mar Apr May Jun Jul Aug
平 成 19 年 度 厚 生 労 働 省 厚 生 科 学 研 究 費 肝 炎 等 克 服 緊 急 対 策 研 究 事 業 ( 肝 炎 分 野 ) 肝 硬 変 を 含 めたウイルス 性 肝 疾 患 の 治 療 の 標 準 化 に 関 する 研 究 班 共 同 研 究 テーマ De novo B 型 急 性 肝 炎 の 全 国 調 査 成 績
平 成 18 年 度 以 前 の 症 例 の 全 国 調 査 De novo B 型 肝 炎 と 急 性 B 型 肝 炎 を 調 査 日 本 肝 臓 学 会 認 定 施 設 のうち63 施 設 より 回 答 登 録 患 者 数 :552 例 De novo B 型 肝 炎 : 23 例 (4%) 急 性 B 型 肝 炎 : 529 例 (96%)
De novo B 型 肝 炎 と 急 性 B 型 肝 炎 の 比 較 de novo 急 性 肝 炎 P value (N=23) (N=529) 年 齢 63 歳 33 歳 <0.001 男 性 59% 71% >0.2 肝 機 能 検 査 ALT (IU/L) 929 2300 <0.001 T Bil (mg/dl) 10.3 6.4 0.12 Alb (g/dl) 3.2 3.6 <0.001 PT (%) 65.0 75.0 >0.2 HBV DNA (log copies/ml) 7.5 5.5 <0.001 HBV genotype (N=19) (N=232) A 0% 25% 0.003 B 42% 12% <0.001 C 58% 63% >0.2
劇 症 肝 不 全 の 患 者 の 発 症 率 と 死 亡 率 発 症 率 % % 25 100 死 亡 率 20 P = 0.048 80 P = 0.031 15 60 10 22 40 100 5 9 20 42 0 De novo 肝 炎 (N=23) 急 性 肝 炎 (N=529) 0 De novo 肝 炎 (N=5) 急 性 肝 炎 (N=45)
劇 症 肝 不 全 症 例 の 特 徴 劇 症 化 非 劇 症 化 P value (N=8) (N=21) 年 齢 63 63 >0.2 男 性 50% 62% >0.2 非 ホジキンリンパ 腫 の 割 合 100% 48% 0.012 リツキサンを 含 むレジメ 88% 29% 0.010 核 酸 アナログの 投 与 100% 91% >0.2 肝 不 全 による 死 亡 100% 5% <0.001
de novo B 型 肝 炎 HBsAg(-)だが HBcAb(+)またはHBsAb(+) 免 疫 抑 制 状 態 などを 契 機 に 肝 炎 発 症 悪 性 腫 瘍 の 治 療 中 ( 特 にR -CHOP) 劇 症 化 率 高 く 発 症 すれば 致 死 率 高 い 全 国 調 査 :63 施 設 で23 例 この1 年 で 新 規 6 例 R(リツキサン TM :Rituximab ヒトB 細 胞 に 対 する 分 子 標 的 治 療 薬
免 疫 抑 制 化 学 療 法 により 発 症 するB 型 肝 炎 に 対 する 診 療 ガイドライン スクリーニング( 全 例 ) HBs 抗 原 HBc 抗 体 HBs 抗 体 注 1) HBs 抗 原 (+) 注 2) HBc 抗 体 (+) and/or HBs 抗 体 (+) HBc 抗 体 (-) and HBs 抗 体 (-) 注 3) HBe 抗 原 HBe 抗 体 HBV-DNA 定 量 HBV-DNA 定 量 (+): 検 出 感 度 以 上 注 4) (-): 検 出 感 度 未 満 通 常 の 対 応 注 5) 注 6) 注 6) モニタリング HBV-DNA 定 量 1/ 月 ( AST/ALT 1/ 月 ) 治 療 終 了 後 少 なくとも12ヶ 月 まで 継 続 核 酸 アナログ 投 与 注 2), 8), 9),10) 注 7) (+): 検 出 感 度 以 上 (-): 検 出 感 度 未 満
肝 疾 患 医 療 連 携 拠 点 病 院 に 対 する 皆 様 方 の ご 支 援 とご 協 力 をお 願 い 申 し 上 げます ご 清 聴 を 感 謝 いたします