特 集 北 里 医 学 2012; 42: 45-50 第 22 回 北 里 腫 瘍 フォーラム 脊 髄 空 洞 症 を 呈 した 乳 癌 脊 髄 硬 膜 外 転 移 の1 例 河 野 蓉 子 1, 小 坂 愉 賢 1, 仙 石 紀 彦 1, 菊 池 真 理 子 1, 西 宮 洋 史 1, 榎 本 拓 茂 1, 上 野 正 喜 2, 一 戸 昌 明 3, 蔵 並 勝 1, 渡 邊 昌 彦 1 1 北 里 大 学 医 学 部 外 科 学 2 北 里 大 学 医 学 部 整 形 外 科 学 3 北 里 大 学 医 学 部 病 理 学 症 例 は60 歳 代, 女 性 右 乳 癌,T2 N2 M0 stage IIIa,ER (-),PgR (-),HER2 (3+) にて, 術 前 化 学 療 法 を 施 行 し, 胸 筋 温 存 乳 房 切 除 腋 窩 リンパ 節 郭 清 術 を 施 行 した 術 後, 分 子 標 的 薬 を 投 与 して いたが, 骨 転 移,リンパ 節 再 発 が 出 現 した 化 学 療 法 を 開 始 し,2 年 の 安 定 期 間 を 得 られた その 後, 脊 髄 横 断 症 状 が 出 現 した MRIにて 胸 腰 椎 の 硬 膜 外 に 占 拠 性 病 変 を 認 めた 同 部 位 を 生 検 し, 乳 癌 の 硬 膜 外 転 移 と 診 断 した 放 射 線 治 療 により 腫 瘍 の 縮 小 と 症 状 改 善 が 認 められた 経 口 分 子 標 的 薬 を 開 始 したが, 全 身 状 態 が 悪 化 し, 診 断 確 定 後 5ヵ 月 で 永 眠 された 生 検 にて 診 断 し 得 た 乳 癌 脊 髄 硬 膜 外 転 移 の 報 告 はないため,ここに 報 告 する Key words: 乳 癌, 脊 髄 硬 膜 外 転 移, 脊 髄 空 洞 症,HER2 陽 性, 分 子 標 的 薬 緒 乳 癌 の 中 枢 神 経 系 転 移 の 頻 度 は, 転 移 性 乳 癌 患 者 の 10 30%に 認 められる 1-5 突 然 の 麻 痺, 運 動 失 調 など が 出 現 し, 骨 転 移 による 脊 髄 圧 迫 症 状 も 同 様 の 症 状 を きたす これらの 症 状 は,QOLの 低 下 が 著 しくなるた め, 全 身 治 療 を 遂 行 できないことが 多 い 6 乳 癌 の 中 枢 神 経 系 転 移 の 多 くは 脳 転 移 であるが, 本 邦 における 乳 癌 の 脊 髄 硬 膜 外 転 移 の 報 告 例 はこれまでにない 今 回 われわれは, 乳 癌 の 脊 髄 硬 膜 外 転 移 を 生 検 にて 診 断 した 症 例 を 経 験 したので,ここに 報 告 する 症 主 例 : 60 歳 代 の 女 性 訴 : 左 腋 窩 腫 瘤 既 往 歴 : 糖 尿 病 症 現 病 歴 2007 年 4 月 左 腋 窩 腫 瘤 を 自 覚 し 当 院 を 紹 介 され 受 診 した 左 乳 房 C 領 域 に 径 2 cm 大 の 腫 瘤 を 認 め, 腋 窩 リ 言 例 ンパ 節 の 腫 脹 も 認 めた 針 生 検 を 施 行 し, 浸 潤 性 乳 管 癌,ER (-),PgR (-),HER2 (3+) と 診 断 した 乳 癌 の 病 期 は,T2 N2 M0 Stage IIIaであり, 術 前 全 身 治 療 (primary systemic treatment; PST) の 適 応 であり,AC 療 法 (ドキソルビシン,シクロホスファミド) を4コース, weekly paclitaxel 療 法 を4コース 施 行 した また,HER2 陽 性 乳 癌 であるため,trastuzumabをpaclitaxelと 併 用 し た PST 後 の 画 像 評 価 で, 原 発 巣 は 消 失, 腋 窩 リンパ 節 も 縮 小 し, 完 全 奏 効 (complete response) と 判 断 し,2008 年 2 月 胸 筋 温 存 乳 房 切 除, 腋 窩 リンパ 節 郭 清 術 を 施 行 し た CT 所 見 PST 前 (Figure 1A,1B): 左 乳 房 (C 領 域 ) に 造 影 効 果 を 伴 う 原 発 巣 と 左 腋 窩 リンパ 節 の 腫 大 を 認 めた PST 後 (Figure 1C,1D): 原 発 巣 は 消 失 し, 腋 窩 リンパ 節 の 著 しい 縮 小 を 認 めた MRI 所 見 PST 前 (Figure 2A): 左 乳 房 C 領 域 に34 23 38 mmの spiculaを 伴 う 原 発 巣 と, 腋 窩 にリンパ 節 腫 大 を 認 め た Received 16 March 2012, accepted 5 April 2012 連 絡 先 : 小 坂 愉 賢 ( 北 里 大 学 医 学 部 外 科 学 ) 252-0374 神 奈 川 県 相 模 原 市 南 区 北 里 1-15-1 E-mail: y-kosaka@med.kitasato-u.ac.jp 45
河野 蓉子 他 Figure 1. CT所見 Figure 2. MRI所見 Figure 3. 生検病理所見 46 A. H&E B. ER C. PgR D. HER2染色 200
第 22 回 北 里 腫 瘍 フォーラム 脊 髄 空 洞 症 を 呈 した 乳 癌 脊 髄 硬 膜 外 転 移 の1 例 PST 後 (Figure 2B): 腫 瘤,リンパ 節 腫 大 ともに 消 失 した 生 検 病 理 所 見 (Figure 3) 乳 管 内 に 充 実 した 好 酸 性 の 胞 体 をもつ 核 の 目 立 った 細 胞 増 殖 を 認 めた 免 疫 組 織 染 色 では,ER (-),PgR (-), HER2 (3+)であった Figure 4. 手 術 病 理 所 見 手 術 病 理 所 見 (Figure 4) 原 発 巣 は, 非 浸 潤 性 乳 管 癌 の 残 存 を 認 め, 組 織 学 的 治 療 効 果 はGrade2であったが,リンパ 節 に 多 数 の 癌 の 転 移 を 認 めた (17/22 個, 400) 術 後 経 過 術 後 paclitaxelを4コース 施 行 し,trastuzumabを 併 用 投 与 した 術 後 7か 月 目, 骨 シンチグラフィにて 第 8,11 胸 椎 に 骨 転 移 を 認 め,ゾメタを 開 始 した 術 後 1 年 目,CTに 放 射 線 治 療 前 B. 第 5 胸 椎 横 断 A. 矢 状 断 C. 第 8 胸 椎 横 断 D. 第 11 胸 椎 横 断 放 射 線 治 療 後 F. 第 5 胸 椎 横 断 E. 矢 状 断 G. 第 8 胸 椎 横 断 H. 第 11 胸 椎 横 断 Figure 5. 胸 椎 MRI 所 見 47
河 野 蓉 子, 他 A. 放 射 線 治 療 前 B. 放 射 線 治 療 後 Figure 6. 頸 椎 MRI 所 見 A. H&E 400 B. GCDFP15 染 色 200 Figure 7. 硬 膜 生 検 病 理 所 見 B. 第 4 腰 椎 横 断 A. 矢 状 断 Figure 8. 腰 椎 MRI 所 見 48
第 22 回 北 里 腫 瘍 フォーラム 脊 髄 空 洞 症 を 呈 した 乳 癌 脊 髄 硬 膜 外 転 移 の1 例 て 左 鎖 骨 上 窩 リンパ 節 転 移, 肺 転 移 を 認 めたため, trastuzumabとvinorelbineの 併 用 投 与 を 開 始 した 術 後 2 年 10か 月 まで 安 定 (stable disease) したため,trastuzumab のみ 継 続 投 与 し, 乳 房 鎖 骨 上 窩 リンパ 節 に 放 射 線 照 射 (total 50 Gy/25 回 ) を 施 行 した. 硬 膜 外 転 移 発 現 後 経 過 術 後 3 年 1か 月 目, 腰 痛 が 出 現 し, 徐 々に 悪 化 腰 痛 に 加 え 歩 行 障 害 が 出 現 したため, 当 院 整 形 外 科 に 精 査 目 的 で 入 院 となった MRIにて, 第 5 11 胸 椎 レベルの 硬 膜 外 に 低 信 号 領 域 を 認 め, 硬 膜 外 腫 瘍 の 所 見 であっ た 骨 との 連 続 性 を 認 めず, 一 部, 神 経 腔 からの 筋 層 に 浸 潤 所 見 を 認 めた 放 射 線 治 療 後, 腫 瘍 は 消 失 した (Figure 5) また,T1 強 調 画 像 で 第 1 胸 髄 に 高 信 号 領 域 を 認 め, 脊 髄 空 洞 症 と 診 断 された 放 射 線 治 療 後, 高 信 号 領 域 は 消 失 した (Figure 6) 確 定 診 断 を 得 るため, 第 5 胸 椎 レベルの 硬 膜 外 組 織 の 外 科 的 生 検 術 を 施 行 した リンパ 節 転 移 と 同 様 な 類 円 形 に 腫 大 した 核 を 持 つ 細 胞 が 柵 状, 蜂 巣 状,びまん 性 に 増 殖 していた 腺 構 造 に 特 異 的 なGCDFP15 染 色 が 陽 性 であり, 乳 癌 の 硬 膜 外 転 移 と 診 断 した (Figure 7) 乳 癌 の 硬 膜 外 転 移 に 対 する 治 療 として, 頸 胸 椎 に 放 射 線 照 射 を 開 始 した Total 22 Gy/11 回 まで 施 行 したが, 生 検 創 部 の 感 染 増 悪 を 認 め, 創 部 開 放 ドレナージ 術 を 施 行 した 放 射 線 治 療 は 中 止 とした Performance status (PS) は4と 低 下 していることより, 化 学 療 法 は 適 応 外 と 考 え,lapatinibによる 分 子 標 的 治 療 薬 を 開 始 した Lapatinib 開 始 直 後 の 画 像 所 見 では, 脊 髄 空 洞 症 の 改 善 と, 硬 膜 外 腫 瘍 の 縮 小 を 認 めた Lapatinbを 内 服 していたが, 徐 々に 両 下 肢 痛 が 出 現 した 腰 椎 MRIを 施 行 したところ, 第 11 胸 椎 第 4 腰 椎 にかけて 硬 膜 外 転 移 の 所 見 を 認 めた また, 腫 瘍 によ る 圧 迫 により, 脊 柱 管 狭 窄 症 をきたしていた (Figure 8) 同 部 位 に 対 し, 放 射 線 照 射 (total 24 Gy/12 回 ) を 施 行 し, 症 状 は 一 時 改 善 されたが, 肺 転 移 の 増 悪, 胸 水 貯 留, 播 種 性 血 管 内 凝 固 (DIC) を 併 発 し, 術 後 3 年 7か 月 で 永 眠 された Lapatinibは, 約 4か 月 間 内 服 してお り, 全 身 状 態 が 悪 化 する 直 前 まで 内 服 可 能 であった 考 脊 髄 硬 膜 外 転 移 は, 全 癌 患 者 の5 10%に 発 生 すると 言 われている 7 原 発 巣 として, 肺 癌, 乳 癌, 前 立 腺 癌 が 多 く, 脊 髄 硬 膜 外 転 移 の45 61%を 占 める 8-11 転 移 経 路 として,Batsonらが 提 唱 した 脊 椎 静 脈 系 統 への 血 行 性 転 移 がある 12 これは, 乳 房, 胸 腹 部 骨 盤 内 臓 器 の 静 脈 経 路 が, 椎 体 静 脈 叢 や 内 外 椎 骨 静 脈 叢 と 交 通 をもっており,これらを 通 じて 癌 細 胞 が 転 移 を 来 たす と 推 定 される また, 骨 転 移 の 直 接 浸 潤 や, 後 腹 膜 か らリンパ 行 性 に 転 移 を 来 たすと 考 えられている 13 本 察 症 例 では, 広 範 囲 に 硬 膜 外 転 移 を 来 たしたこと, 骨 転 移 を 認 めていたが 骨 破 壊 が 強 くないこと, 鎖 骨 上 リン パ 節 再 発 を 認 めたが 傍 大 動 脈 リンパ 節 の 転 移 がなかっ たことより, 血 行 性 転 移 と 考 えられた 硬 膜 外 転 移 の 症 状 として 疼 痛 が 多 く, 確 定 診 断 を 得 る4 6 週 前 より 出 現 する 14 また, 脊 髄 圧 迫 に 伴 う 感 覚 障 害, 運 動 障 害 が 出 現 する 脊 髄 圧 迫 症 候 群 とも 呼 ばれ, 進 行 すると 脊 髄 横 断 麻 痺 となり 神 経 障 害 が 固 定 される 脊 髄 の 圧 迫 に 対 する 症 状 は, 急 速 に 悪 化 する oncologic emergencyであるため, 早 期 に 診 断 し 治 療 を 開 始 することが 重 要 である 画 像 診 断 は,CT,MRI, myelographyなどが 有 用 とされるが, 低 侵 襲 で 感 度 が 高 いMRIが 最 も 有 用 であるとされる 13 脊 髄 空 洞 症 は,キアリ 奇 形, 外 傷, 脊 髄 腫 瘍, 出 血, 髄 膜 炎 などが 原 因 で, 脊 髄 の 中 に 脳 脊 髄 液 が 貯 留 し 空 洞 を 形 成 し, 神 経 障 害 をきたす 橋 詰 らは, 腫 瘍 による 浮 腫 や 循 環 障 害 から 生 じた 壊 死 により 髄 液 圧 の 変 動 を 起 こし, 脊 髄 空 洞 症 を 発 症 すると 報 告 してい る 15 治 療 法 は, 神 経 圧 迫 の 程 度, 発 育 速 度 によるが, 椎 弓 切 除 術, 放 射 線 治 療 が 主 体 である 椎 弓 切 除 術 は, 減 圧 と 確 定 診 断 が 得 られる 治 療 法 で あるが, 完 全 摘 出 は 困 難 である 16,17 しかし, 早 期 に 脊 髄 圧 迫 解 除 を 行 うことで, 完 全 麻 痺 を 防 ぐことが 可 能 である 放 射 線 治 療 と 椎 弓 切 除 術 との 併 用 療 法 は, 椎 弓 切 除 術 単 独 より 症 状 の 改 善 率 が 高 いという 報 告 もある 18-20 一 方,これらの 報 告 は 様 々な 原 発 巣 からの 転 移 症 例 が 含 まれること, 症 状 出 現 から 早 期 で 軽 度 な 患 者 を 手 術 しているなど, 患 者 選 択 にバイアスがかかっていると 思 われた 脊 髄 硬 膜 外 転 移 症 例 の 予 後 は, 原 発 巣 によ り 変 わるため, 原 発 巣 が 乳 癌 の 患 者 群 は, 肺 癌 の 患 者 群 に 比 べ 予 後 がよいとされている 21,22 乳 癌 は, 一 般 的 に 放 射 線 感 受 性 が 高 く, 抗 癌 剤 や 分 子 標 的 薬 の 効 果 が 得 られる 症 例 では, 長 期 予 後 が 得 られると 考 えられ る 23 本 症 例 では, 腰 痛 出 現 後, 約 2 3 週 間 で 脊 髄 横 断 症 状 が 出 現 した 画 像 所 見 により 硬 膜 外 腫 瘍 を 認 め, 乳 癌 の 転 移 を 疑 った 広 範 囲 に 及 ぶ 腫 瘍 形 成 で, 手 術 に よる 切 除 が 不 可 能 であった 確 定 診 断 を 得 るため 緊 急 手 術 にて 外 科 的 生 検 を 行 い, 放 射 線 治 療 を 行 うことで 腫 瘍 の 縮 小, 症 状 改 善 が 得 られた 貴 重 な 症 例 であると 考 えられた 生 検 術 は, 確 定 診 断 が 得 られる 一 方, 結 果 が 出 るまで 数 日 間 を 要 すため, 放 射 線 治 療 開 始 が 遅 れる 要 因 となる また, 放 射 線 治 療 や, 本 症 例 のよう な 糖 尿 病 の 合 併 症 は, 創 傷 治 癒 遅 延 の 原 因 となるた め, 放 射 線 治 療 の 開 始 も 慎 重 にならなければならない と 考 えられる CTガイド 下 生 検 も 診 断 に 有 用 と 考 えら れるが, 施 行 可 能 な 放 射 線 科 医 の 有 無 など 施 設 により 限 りがあると 思 われる 49
河 野 蓉 子, 他 乳 癌 の 中 枢 神 経 系 転 移 は, 肝 転 移 や 肺 転 移 に 比 し 予 後 が 悪 く,trastuzumab 投 与 中 にも 出 現 することがあ り, 予 後 向 上 のために 重 要 な 課 題 である 2,24 今 回 使 用 したlapatinibは,EGFR,HER2に 対 するチロシンキ ナーゼ 阻 害 剤 であり, 経 口 分 子 標 的 治 療 薬 である HER2 陽 性 乳 癌 に 対 し 有 効 であることが 示 されてお り, 新 たな 治 療 選 択 肢 として 期 待 されている 25 Lapatinibは 分 子 量 が 小 さく, 血 液 脳 関 門 を 通 過 するこ とが 示 唆 されており, 中 枢 神 経 系 転 移 に 対 しても 有 効 であったとの 報 告 がある 26,27 本 症 例 では,PSが 悪 く 化 学 療 法 を 積 極 的 に 行 うには リスクが 高 かったため, 内 服 投 与 可 能 なLapatinibを 選 択 した 約 4か 月 間, 内 服 したが, 効 果 は 得 られなかっ た しかし, 本 症 例 のようにPSが 悪 い 患 者 に 対 して も, 継 続 投 与 可 能 であり, 内 服 可 能 な 状 態 であるなら ば, 積 極 的 な 治 療 法 の 一 つであると 考 えられる 結 今 回 われわれは, 乳 癌 の 脊 髄 硬 膜 外 転 移 に 対 して 経 口 分 子 標 的 薬 と 放 射 線 治 療 を 併 用 した1 例 を 経 験 した 経 口 分 子 標 的 薬 は,PSが 悪 い 患 者 においても 積 極 的 な 治 療 の 選 択 肢 の 一 つであると 考 えられた また, 硬 膜 外 転 移 含 めた 中 枢 神 経 系 転 移 は, 初 発 症 状 出 現 から 進 行 が 速 いため 早 期 診 断, 早 期 治 療 開 始 が 重 要 と 考 えら れた 文 1. DiStefano A, Yong Yap Y, Hortobagyi GN, et al. The natural history of breast cancer patients with brain metastases. 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