はじめに 高 尿 酸 血 症 は 体 組 織 へ 尿 酸 塩 沈 着 に 基 づく 諸 症 状 ( 痛 風 関 節 炎 や 痛 風 結 節 ) 発 症 原 因 であることが 広 く 知 られています また 近 年 では 腎 障 害 や 高 血 圧 と 関 連 性 が 指 摘 されている 他 脳 卒

平 成 25 年 9 月 ~ 平 成 26 年 3 月 2013 年 9 月 改 訂 ( 第 2 版 ) 新 医 薬 品 解 説 医 薬 品 適 正 に 欠 かせない 情 報 です ご 前 に 必 ずお 読 みください ) 処 方 せん 医 薬 品 薬 価 基 準 収 載 ) - 医 師 等 処 方 せんにより すること 禁 忌 ( 次 患 者 には 投 与 しないこと) (1) 本 剤 成 分 に 対 し 過 敏 症 既 往 歴 ある 患 者 (2)メルカプトプリン 水 和 物 又 はアザチオプリンを 投 与 中 患 者 [ 相 互 作 項 参 照 ]

はじめに 高 尿 酸 血 症 は 体 組 織 へ 尿 酸 塩 沈 着 に 基 づく 諸 症 状 ( 痛 風 関 節 炎 や 痛 風 結 節 ) 発 症 原 因 であることが 広 く 知 られています また 近 年 では 腎 障 害 や 高 血 圧 と 関 連 性 が 指 摘 されている 他 脳 卒 中 心 血 管 系 疾 患 といった 種 々 疾 患 尿 路 結 石 等 と 関 連 も 報 告 され 治 療 重 要 性 が 高 まってきています 高 尿 酸 血 症 に される 尿 酸 降 下 薬 中 には 腎 機 能 障 害 ある 患 者 では が 制 限 される 場 合 もあり 高 尿 酸 血 症 患 者 にとって 薬 剤 選 択 幅 は 十 分 とは 言 えませんで した そこで 血 清 尿 酸 値 を 治 療 目 標 値 (6.0mg/dL 以 下 )まで 低 下 させ かつこれ まで 薬 剤 選 択 幅 が 十 分 でなかった 患 者 層 にも 新 たな 選 択 肢 を 提 供 すべく 開 発 に 着 手 しました トピロリック 錠 ( 一 般 名 :トピロキソスタット)は キサンチン 酸 化 還 元 酵 素 を 選 択 的 かつ 可 逆 的 に 阻 害 し 血 清 尿 酸 値 を 低 下 させる 非 プリン 型 選 択 的 キサンチンオキ シダーゼ 阻 害 剤 として 株 式 会 社 富 士 薬 品 ( 以 下 富 士 薬 品 )において 創 製 されまし た トピロリック 錠 臨 床 試 験 は2004 年 より 開 始 し 第 Ⅰ 相 試 験 から 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 ま では 富 士 薬 品 が 試 験 からは 株 式 会 社 三 和 化 学 研 究 所 と 富 士 薬 品 が 共 同 で 実 施 しました そ 結 果 本 剤 を 投 与 した826 例 痛 風 を 含 む 高 尿 酸 血 症 患 者 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 が 確 認 され 2013 年 6 月 に 痛 風 高 尿 酸 血 症 を 効 能 効 果 として 製 造 販 売 承 認 を 取 得 しました 本 冊 子 では 本 剤 ご に 際 して 事 項 を 各 項 ごとに 解 説 いたしました 本 剤 適 正 一 助 となれば 幸 甚 に 存 じます - 1 -

目 次 効 能 効 果 4 法 量 5 禁 忌 ( 次 患 者 には 投 与 しないこと) 6 効 能 効 果 に 関 連 する 7 法 量 に 関 連 する 8 1. 慎 重 投 与 ( 次 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) 10 2. 重 要 な 基 本 的 11 3. 相 互 作 12 (1) 併 禁 忌 ( 併 しないこと) 12 (2) 併 ( 併 に すること) 13 4. 副 作 17 (1) 重 大 な 副 作 19 (2)そ 他 副 作 26 5. 高 齢 者 へ 投 与 27 6. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 へ 投 与 28 7. 小 児 等 へ 投 与 29 8. 適 29 9.そ 他 30-3 -

効 能 効 果 効 能 効 果 痛 風 高 尿 酸 血 症 痛 風 を 含 む 高 尿 酸 血 症 患 者 を 対 象 としたプラセボ 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 結 果 投 与 終 了 時 における 投 与 前 値 から 血 清 尿 酸 値 低 下 率 ( 以 下 尿 酸 値 低 下 率 という)はプラセボ 群 が 3.93%であったに 対 し 本 剤 120mg/ 日 群 160mg/ 日 群 でそれぞれ40.92% 44.79%でした また 痛 風 を 含 む 高 尿 酸 血 症 患 者 を 対 象 としたアロプリノール 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 結 果 尿 酸 値 低 下 率 は 本 剤 群 が36.28% アロプリノール 群 が34.26%であり 本 剤 アロプリノー ル 群 に 対 する 非 劣 性 が 検 証 されました 投 与 終 了 時 における 血 清 尿 酸 値 が6.0mg/dL 以 下 に 低 下 し た 割 合 ( 以 下 尿 酸 値 達 成 率 という)は 本 剤 群 が72.4% アロプリノール 群 が73.3%と 同 程 度 でした 以 結 果 より 痛 風 を 含 む 高 尿 酸 血 症 患 者 に 対 する 本 剤 有 効 性 が 確 認 され 効 能 効 果 を 痛 風 高 尿 酸 血 症 としました - 4 -

法 量 通 常 成 人 にはトピロキソスタットとして 1 回 20mg より 開 始 し 1 日 2 回 朝 夕 に 経 口 投 与 する そ 後 は 血 中 尿 酸 値 を 確 認 しながら 必 要 に 応 じて 徐 々に 増 量 する 維 持 量 は 通 常 1 回 60mg を 1 日 2 回 とし 患 者 状 態 に 応 じて 適 宜 増 減 するが 最 大 投 与 量 は 1 回 80mg を 1 日 2 回 とする 法 量 (1) 投 与 回 数 について 本 剤 1 日 あたり 投 与 回 数 を 健 康 成 人 を 対 象 とした 第 Ⅰ 相 反 復 投 与 試 験 において 検 討 し た 結 果 80mg 投 与 群 では 80mg 1 日 1 回 投 与 に 比 べて40mg 1 日 2 回 投 与 方 がより 強 い 尿 酸 低 下 作 を 示 し 日 内 変 動 少 ないことが 示 唆 されました 急 激 な 尿 酸 値 低 下 に 伴 い 痛 風 関 節 炎 が 一 過 性 に 発 現 することが 知 られています よって 痛 風 関 節 炎 発 現 を 抑 えるためには 尿 酸 値 変 動 を 最 小 化 することが 重 要 と 考 え 日 内 変 動 が 少 なく より 強 い 尿 酸 低 下 作 を 示 した 1 日 2 回 投 与 を 選 択 しました (2) 維 持 量 ( 臨 床 推 奨 量 )について 長 期 投 与 試 験 を 除 くすべて 二 重 盲 検 試 験 を 対 象 に 主 要 評 価 項 目 である 尿 酸 値 低 下 率 並 び に 治 療 目 標 である 尿 酸 値 達 成 率 を いて 本 剤 量 反 応 関 係 臨 床 推 奨 量 を 検 討 しました そ 結 果 本 剤 40mg/ 日 から160mg/ 日 尿 酸 値 低 下 率 は 量 依 存 的 に 増 加 しました また 痛 風 を 含 む 高 尿 酸 血 症 を 対 象 とした 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 において 本 剤 120mg/ 日 と160mg/ 日 尿 酸 値 低 下 率 は 同 等 でした さらに 痛 風 を 含 む 高 尿 酸 血 症 患 者 を 対 象 としたアロプリノール 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 において 本 剤 120mg/ 日 アロプリノールに 対 する 非 劣 性 が 検 証 されました 以 より 本 剤 臨 床 推 奨 量 は120mg/ 日 ( 1 回 60mg 1 日 2 回 )と 設 定 しました (3) 増 量 効 果 について 痛 風 を 含 む 高 尿 酸 血 症 患 者 を 対 象 に 非 盲 検 で 本 剤 を30 週 間 投 与 した 試 験 において 120 mg/ 日 から160mg/ 日 へ 増 量 した 際 尿 酸 値 達 成 率 は69.2%から76.9%と 増 加 しました また 非 盲 検 で 本 剤 を58 週 間 投 与 した 試 験 において 160mg/ 日 まで 尿 酸 値 達 成 率 が 67.8%であるに 対 して 200mg/ 日 以 投 与 例 では71.9%と 尿 酸 値 達 成 率 は 乗 せされました が 頭 打 ち 傾 向 が 認 められました 記 2 試 験 併 合 解 析 においても 120mg/ 日 投 与 開 始 8 週 後 血 清 尿 酸 値 が6.0mg/dL 以 で あり 次 来 院 日 より160mg/ 日 へ 増 量 した 症 例 うち 投 与 開 始 30 週 後 時 点 で54.7%が 血 清 尿 酸 値 6.0mg/dL 以 下 を 達 成 しました さらに 中 等 度 腎 機 能 障 害 を 合 併 した 痛 風 を 含 む 高 尿 酸 血 症 患 者 を 対 象 とした 試 験 で は 120mg/ 日 160mg/ 日 投 与 後 尿 酸 値 達 成 率 は79.7% 90.0%でした 以 より 本 剤 120mg/ 日 から160mg/ 日 へ 増 量 効 果 が 認 められ 最 大 臨 床 推 奨 量 は160 mg/ 日 ( 1 回 80mg 1 日 2 回 )としました - 5 -

禁 忌 ( 次 患 者 には 投 与 しないこと) (1) 本 剤 成 分 に 対 し 過 敏 症 既 往 歴 ある 患 者 禁 忌 一 般 的 な 事 項 として 設 定 しました 本 剤 有 効 成 分 であるトピロキソスタットに 対 して 過 敏 症 既 往 歴 ある 患 者 に 本 剤 を 投 与 すると 再 度 過 敏 症 を 起 こす 可 能 性 が 高 いと 考 えられますで 本 剤 を 投 与 しないでください (2)メルカプトプリン 水 和 物 又 はアザチオプリンを 投 与 中 患 者 [ 相 互 作 項 参 照 ] アザチオプリン 代 謝 物 メルカプトプリン 代 謝 酵 素 であるキサンチンオキシダーゼ 阻 害 によ り メルカプトプリン 血 中 濃 度 が 昇 することがアロプリノールで 知 られています メルカプトプリン 血 中 濃 度 が 昇 すると 骨 髄 抑 制 等 副 作 が 増 強 される 可 能 性 があります 本 剤 はキサンチンオキシダーゼ 阻 害 作 を 有 することから メルカプトプリン 血 中 濃 度 が 昇 す る 可 能 性 があること また 本 剤 はメルカプトプリン アザチオプリンと 臨 床 薬 物 相 互 作 試 験 を 実 施 していないことより アロプリノールように 具 体 的 な 減 量 目 安 を 示 すことが 難 しいこと から 設 定 しました - 6 -

効 能 効 果 に 関 連 する 本 剤 適 にあたっては 最 新 治 療 指 針 等 を 参 考 に 薬 物 治 療 が 必 要 とされる 患 者 を 対 象 とすること 高 尿 酸 血 症 痛 風 治 療 ガイドライン 1) ( 以 下 治 療 ガイドライン という)には 高 尿 酸 血 症 治 療 指 針 が 掲 載 されています これらを 参 考 に 薬 物 治 療 が 必 要 とされる 患 者 を 対 象 としてくだ さい 参 考 過 食 高 プリン 高 脂 肪 高 蛋 白 食 嗜 好 常 習 飲 酒 運 動 不 足 など 生 活 習 慣 は 高 尿 酸 血 症 原 因 となるばかりでなく 肥 満 高 血 圧 糖 脂 質 代 謝 異 常 ひいてはメタボリックシンドロ ームなど 合 併 とも 深 く 関 係 する したがって これら 生 活 習 慣 を 是 正 する 食 生 活 指 導 が 高 尿 酸 血 症 治 療 では 最 も 大 切 である 痛 風 関 節 炎 を 繰 り 返 す 症 例 や 痛 風 結 節 を 認 める 症 例 は 生 活 指 導 だけでは 体 内 尿 酸 蓄 積 を 解 消 することは 難 しく 薬 物 治 療 によって 血 清 尿 酸 値 を 6.0mg/dL 以 下 に 維 持 することが 望 ましい 生 活 習 慣 改 善 にもかかわらず 血 清 尿 酸 値 が9.0mg/dL 以 いわゆる 無 症 候 性 高 尿 酸 血 症 で は 薬 物 療 法 を 考 慮 する また 尿 路 結 石 腎 疾 患 高 血 圧 など 合 併 がある 場 合 は 血 清 尿 酸 値 が8.0mg/dL 以 で 薬 物 療 法 を 考 慮 する 効 能 効 果 に 関 連 す る 高 尿 酸 血 症 血 清 尿 酸 値 7.0mg/dL 痛 風 関 節 炎 または 痛 風 結 節 あり なし 血 清 尿 酸 値 8.0mg/dL 血 清 尿 酸 値 8.0mg/dL 合 併 症 あり なし 血 清 尿 酸 値 9.0mg/dL 血 清 尿 酸 値 9.0mg/dL 生 活 指 導 薬 物 治 療 薬 物 治 療 薬 物 治 療 : 腎 障 害 尿 路 結 石 高 血 圧 血 性 心 疾 患 糖 尿 病 メタボリックシンドロームなど ( 腎 障 害 と 尿 路 結 石 以 外 は 血 清 尿 酸 値 を 低 下 させてイベント 減 少 を 検 討 した 介 入 試 験 は 未 施 行 ) 文 献 1) 日 本 痛 風 核 酸 代 謝 学 会 編 : 高 尿 酸 血 症 痛 風 治 療 ガイドライン( 第 2 版 ).メディカルレビュー 社, 2010-7 -

法 量 に 関 連 する 尿 酸 降 下 薬 による 治 療 初 期 には 血 中 尿 酸 値 急 激 な 低 下 により 痛 風 関 節 炎 ( 痛 風 発 作 )が 誘 発 されることがあるで 本 剤 投 与 は 1 回 20mg を 1 日 2 回 から 開 始 し 投 与 開 始 から 2 週 間 以 降 に 1 回 40mg を 1 日 2 回 投 与 開 始 から 6 週 間 以 降 に 1 回 60mg を 1 日 2 回 投 与 とするなど 徐 々に 増 量 すること( 臨 床 成 績 項 参 照 ) なお 増 量 後 は 経 過 を 十 分 に 観 察 すること 法 量 に 関 連 す る 痛 風 関 節 炎 は 高 尿 酸 血 症 が 持 続 している 際 だけではなく 急 激 な 尿 酸 値 低 下 によっても 発 現 する ことが 知 られています これは 尿 酸 低 下 治 療 により 血 中 尿 酸 値 が 急 激 に 低 下 していく 過 程 で 関 節 から 関 節 液 中 に 剥 離 した 尿 酸 塩 を 好 中 球 等 が 異 物 として 貪 食 する 際 に 誘 発 される 炎 症 反 応 によるも と 言 われています 治 療 ガイドライン 1) では 痛 風 関 節 炎 時 及 び 痛 風 間 欠 期 治 療 として 痛 風 関 節 炎 寛 解 約 2 週 後 から 少 量 尿 酸 降 下 薬 による 治 療 を 開 始 し 3 ~ 6 ヵ 月 かけて 徐 々に 血 清 尿 酸 値 を6.0mg/dL 以 下 にすることが 提 唱 されています 初 期 量 から 1 段 階 で 増 量 し 維 持 量 に 移 行 した 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 において 維 持 量 が80mg/ 日 以 量 群 では 痛 風 関 節 炎 発 現 率 はプラセボ 群 より 高 く 160mg/ 日 群 では20.0%(5/25 例 )に 達 しました それに 対 し 初 期 量 から 2 段 階 で 増 量 し 維 持 量 に 移 行 したプラセボ 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 試 験 (プラセボ 対 照 第 Ⅱ 相 ) アロプリノール 対 照 二 重 盲 検 並 行 群 間 試 験 (アロプリノール 対 照 ) および 中 等 度 腎 機 能 障 害 患 者 を 対 象 とした 試 験 ( 腎 機 能 障 害 患 者 対 象 ) 併 合 解 析 で は 痛 風 関 節 炎 発 現 率 は 維 持 量 が120mg/ 日 群 および160mg/ 日 群 において それぞれ10.1% (14/139 例 ) 10.8%(11/102 例 )でした 以 より 痛 風 関 節 炎 発 現 リスクを 低 減 させるためには 本 剤 においても 治 療 ガイドライン で 提 唱 されている 漸 増 法 を いることが 適 切 と 考 え 法 量 に 関 連 する を 設 定 しました 参 考 痛 風 関 節 炎 時 は 尿 酸 降 下 薬 を 投 与 せず 非 ステロイド 抗 炎 症 薬 (NSAID)パルス 療 法 にて 発 作 寛 解 を 待 つ 寛 解 約 2 週 後 から 病 型 に 即 した 尿 酸 降 下 薬 を 選 択 して 少 量 で 開 始 し 徐 々に 量 を 増 加 する ( 中 略 ) 治 療 目 標 値 は 尿 酸 体 液 中 で 溶 解 限 界 と 考 えられる 血 清 尿 酸 値 6.4mg/dL よりも 低 い6.0mg/dL 以 下 とし 3 ~ 6 ヵ 月 かけて 低 下 させる また 尿 酸 降 下 薬 投 与 時 に 痛 風 関 節 炎 が 起 こった 場 合 は 尿 酸 降 下 薬 を 中 止 することなく 同 量 を 継 続 して 痛 風 関 節 炎 治 療 に 準 じて NSAID パルス 療 法 を 併 する 血 清 尿 酸 値 が 目 標 域 に 達 していない 場 合 は 痛 風 関 節 炎 が 寛 解 して 約 2 週 経 過 してから 同 様 に 尿 酸 降 下 薬 を 徐 々に 増 量 し 血 清 尿 酸 値 を6.0mg/dL 以 下 にする 以 後 尿 酸 降 下 薬 は 血 清 尿 酸 値 が6.0mg/dL 以 下 に 安 定 する 量 を 続 ける 文 献 1) 日 本 痛 風 核 酸 代 謝 学 会 編 : 高 尿 酸 血 症 痛 風 治 療 ガイドライン( 第 2 版 ).メディカルレビュー 社, 2010-8 -

参 考 臨 床 試 験 名 二 重 盲 検 試 験 における 痛 風 関 節 炎 発 現 率 前 期 第 Ⅱ 相 プラセボ 対 照 第 Ⅱ 相 発 現 例 数 / 解 析 対 象 例 数 (%) アロプリノール 対 照 腎 機 能 障 害 患 者 対 象 投 与 期 間 8 週 間 12 週 間 16 週 間 16 週 間 22 週 間 初 期 投 与 方 法 本 剤 群 20mg ( 2 週 間 ) 1 段 階 40mg( 2 週 間 ) 2 段 階 :40mg( 2 週 間 ) 80mg( 4 週 間 ) プラセボ 群 2/36(5.6) 3/39(7.7) 5/60(8.3) 40mg/ 日 群 1/38(2.6) 60mg/ 日 群 1/37(2.7) 80mg/ 日 群 5/38(13.2) 4/24(16.7) 120mg/ 日 群 6/37(16.2) 3/25(12.0) 2/39(5.1) 12/100(12.0) 160mg/ 日 群 5/25(20.0) 9/62(14.5) 14/139(10.1) 2/40(5.0) 9/62(14.5) 11/102(10.8) 株 式 会 社 富 士 薬 品 社 内 資 料 法 量 に 関 連 す る - 9 -

1. 慎 重 投 与 ( 次 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1) 重 度 腎 機 能 障 害 ある 患 者 [ 経 験 がなく 安 全 性 が 確 立 していない ] 臨 床 試 験 では 腎 機 能 高 度 低 下 又 は 腎 不 全 患 者 経 験 がなく 安 全 性 が 確 立 していないため 慎 重 投 与 と 設 定 しました (2) 肝 機 能 障 害 ある 患 者 [ 経 験 が 少 なく 安 全 性 が 確 立 していない ] ⒈ 慎 ⒈ 重 ⒈ 投 ⒈ 与 ⒈ ⒈ 臨 床 試 験 では 一 定 肝 機 能 低 下 者 (ALT(GPT) AST(GOT):100 IU/L 以 )を 除 外 しており 肝 機 能 障 害 ある 患 者 経 験 が 少 ないこと また 肝 機 能 低 下 者 を 対 象 とした 薬 物 動 態 試 験 を 実 施 していないことより 慎 重 投 与 と 設 定 しました - 10 -

2. 重 要 な 基 本 的 本 剤 は 尿 酸 降 下 薬 であり 痛 風 関 節 炎 ( 痛 風 発 作 ) 発 現 時 に 血 中 尿 酸 値 を 低 下 させると 痛 風 関 節 炎 ( 痛 風 発 作 )を 増 悪 させるおそれがあるため 本 剤 投 与 前 に 痛 風 関 節 炎 ( 痛 風 発 作 )が 認 められた 場 合 は 症 状 がおさまるまで 本 剤 投 与 を 開 始 しないこと ま た 本 剤 投 与 中 に 痛 風 関 節 炎 ( 痛 風 発 作 )が 発 現 した 場 合 には 本 剤 量 を 変 更 する ことなく 投 与 を 継 続 し 症 状 によりコルヒチン 非 ステロイド 性 抗 炎 症 剤 副 腎 皮 質 ス テロイド 等 を 併 すること 治 療 ガイドライン 1) を 参 考 に 記 載 しました 参 考 一 般 的 として 痛 風 発 作 中 はできるだけ 患 部 安 静 を 保 ち 患 部 を 冷 却 し 禁 酒 を 指 示 す る 痛 風 発 作 中 に 尿 酸 降 下 薬 投 与 を 開 始 すると 発 作 を 増 悪 させるで 投 与 を 開 始 してはな らない ただし 尿 酸 降 下 薬 投 与 を 行 っている 場 合 には 原 則 として 投 与 を 中 止 せずにそ まま 服 させ そこにコルヒチン NSAID 副 腎 皮 質 ステロイドなどを 加 えて 治 療 する ⒉ 重 ⒉ 要 ⒉ な⒉ 基 ⒉ 本 ⒉ 的 ⒉ ⒉ ⒉ ⒉ 文 献 1) 日 本 痛 風 核 酸 代 謝 学 会 編 : 高 尿 酸 血 症 痛 風 治 療 ガイドライン( 第 2 版 ).メディカルレビュー 社, 2010-11 -

3. 相 互 作 (1) 併 禁 忌 ( 併 しないこと) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 メルカプトプリン 水 和 物 ロイケリン アザチオプリン イムラン アザニン 骨 髄 抑 制 等 副 作 を 増 強 する 可 能 性 がある アザチオプリン 代 謝 物 メルカプ トプリン 代 謝 酵 素 であるキサン チンオキシダーゼ 阻 害 により メルカプトプリン 血 中 濃 度 が 昇 することがアロプリノール( 類 薬 )で 知 られている 本 剤 もキサ ンチンオキシダーゼ 阻 害 作 をも つことから 同 様 可 能 性 がある アザチオプリン 代 謝 物 メルカプトプリン 代 謝 酵 素 であるキサンチンオキシダーゼ 阻 害 によ り メルカプトプリン 血 中 濃 度 が 昇 することがアロプリノールで 知 られています 詳 細 は 禁 忌 (2) 項 をご 参 照 ください ⒊ 相 ⒊ 互 ⒊ 作 ⒊ ⒊ ⒊ - 12 -

(2) 併 ( 併 に すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 ワルファリン ワルファリン 作 を 増 強 させる 可 能 性 がある [ 薬 物 動 態 項 参 照 ] 本 剤 による 肝 代 謝 酵 素 阻 害 作 により ワルファリン 代 謝 を 抑 制 し ワルファリン 血 中 濃 度 が 昇 する 可 能 性 がある 本 剤 は CYP2C8/9 CYP1A1/2 3A4 及 び2C19に 対 する 阻 害 を 示 すため これら CYP 分 子 種 で 主 に 代 謝 されるワルファリンと 臨 床 薬 物 相 互 作 試 験 を 行 い 影 響 について 評 価 しました そ 結 果 本 剤 は 主 に CYP2C9にて 代 謝 されるワルファリン S 体 にわずかに 影 響 を 及 ぼすことが 確 認 され 本 剤 とワルファリンを 併 投 与 すると ワルファリン 単 独 投 与 時 と 比 較 して ワルファ リン S 体 AUC に 昇 が 認 められました なお 併 時 PT-INR へ 影 響 は 認 められておりま せん 以 結 果 から 本 剤 とワルファリン 併 により ワルファリン 作 を 増 強 させる 可 能 性 が 考 えられるため 併 として 設 定 しました 参 考 6. 薬 物 間 相 互 作 ワルファリン 健 康 成 人 男 子 (12 例 )にトピロキソスタット 1 回 80mg を 1 日 2 回 11 日 間 反 復 経 口 投 与 し 6 日 目 にワルファリン 5 mg を 絶 食 下 で 単 回 経 口 投 与 したとき ワルファリン R 体 C max 及 び AUC 0-144h 幾 何 平 均 比 ( 併 投 与 /ワルファリン 単 独 投 与 )は 1.07 及 び1.15であ ⒊ 相 ⒊ 互 ⒊ 作 ⒊ ⒊ ⒊ り ワルファリン S 体 は1.11 及 び1.47であった トピロキソスタット C max 及 び AUC 0-12h 幾 何 平 均 比 ( 併 投 与 /トピロキソスタット 単 独 投 与 )は 1.08 及 び1.01であった トピロリック 錠 添 付 文 書 薬 物 動 態 項 参 照 - 13 -

(2) 併 ( 併 に すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 ビダラビン 幻 覚 振 戦 神 経 障 害 等 ビダラビン 副 作 を 増 強 する 可 能 性 がある ビダラビン 代 謝 酵 素 であるキサ ンチンオキシダーゼ 阻 害 によ り ビダラビン 代 謝 を 抑 制 し 作 を 増 強 させることがアロプリ ノール( 類 薬 )で 知 られている 本 剤 もキサンチンオキシダーゼ 阻 害 作 をもつことから 同 様 可 能 性 がある ⒊ 相 ⒊ 互 ⒊ 作 ⒊ ⒊ ⒊ アロプリノールとビダラビンと 併 により ビダラビン 作 を 増 強 し 幻 覚 振 戦 神 経 障 害 2), 等 が 発 現 したと 報 告 3) があることから 両 薬 剤 については 併 とされています これは ビダラビン 主 代 謝 物 であるアラヒポキサンチン(9-β-D-arabinofuranoside Hypoxanthine) 代 謝 にキサンチンオキシダーゼが 関 与 していることから キサンチンオキシダーゼを 阻 害 するアロ プリノールと 併 によってアラヒポキサンチン 血 中 濃 度 が 昇 することが 原 因 であると 考 えら れています 本 剤 はビダラビンと 臨 床 薬 物 相 互 作 試 験 を 実 施 しておりませんが 本 剤 もキサンチンオキシダ ーゼ 阻 害 作 を 有 することから 同 様 可 能 性 が 考 えられるため 併 として 設 定 しました 文 献 2)Quinn, J. P. et al. : Curr. Ther. Res., 41(5)706, 1987 3)Friedman, H. M. et al. : N. Engl. J. Med., 304(7)423, 1981-14 -

(2) 併 ( 併 に すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 キサンチン 系 薬 剤 テオフィリン 等 キサンチン 系 薬 剤 (テオフ ィリン 等 ) 血 中 濃 度 が 昇 する 可 能 性 がある 本 剤 と 併 する 場 合 は キサン チン 系 薬 剤 投 与 量 に すること テオフィリン 代 謝 酵 素 であるキ サンチンオキシダーゼ 阻 害 によ り テオフィリン 血 中 濃 度 が 昇 することがアロプリノール( 類 薬 )で 知 られている 本 剤 もキサ ンチンオキシダーゼ 阻 害 作 をも つことから 同 様 可 能 性 がある アロプリノールとキサンチン 系 薬 剤 (テオフィリン 等 )と 併 により キサンチン 系 薬 剤 (テオ フィリン 等 ) 血 中 濃 度 および 半 減 期 は1.4から2.5 倍 に 昇 し クリアランスは 約 30~60% 低 下 す ると 報 告 4) があることから 両 薬 剤 については 併 とされています これは アロプリノー ルがテオフィリン 代 謝 酵 素 であるキサンチンオキシダーゼを 阻 害 することが 原 因 であると 考 えら れています 本 剤 はキサンチン 系 薬 剤 (テオフィリン 等 )と 臨 床 薬 物 相 互 作 試 験 を 実 施 しておりませんが 本 剤 もキサンチンオキシダーゼ 阻 害 作 を 有 することから 同 様 可 能 性 が 考 えられるため 併 として 設 定 しました ⒊ 相 ⒊ 互 ⒊ 作 ⒊ ⒊ ⒊ 文 献 4) 山 口 辰 哉 ほか:TDM 研 究, 9, 101, 1992-15 -

(2) 併 ( 併 に すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 ジダノシン ジダノシン 血 中 濃 度 が 昇 する 可 能 性 がある 本 剤 と 併 する 場 合 は ジ ダノシン 投 与 量 に す ること ジダノシン 代 謝 酵 素 であるキサ ンチンオキシダーゼ 阻 害 によ り 健 康 成 人 及 び HIV 患 者 におい てジダノシン C max 及 び AUC が 昇 することがアロプリノール ( 類 薬 )で 知 られている 本 剤 も キサンチンオキシダーゼ 阻 害 作 をもつことから 同 様 可 能 性 が ある アロプリノールとジダノシン 併 により ジダノシン 血 中 濃 度 が 昇 すると 報 告 5) があるこ とから 両 薬 剤 については 併 とされています これはアロプリノールがジダノシン 代 謝 酵 素 であるキサンチンオキシダーゼを 阻 害 することが 原 因 であると 考 えられています 本 剤 はジダノシンと 臨 床 薬 物 相 互 作 試 験 を 実 施 しておりませんが 本 剤 もキサンチンオキシダ ーゼ 阻 害 作 を 有 することから 同 様 可 能 性 が 考 えられるため 併 として 設 定 しました ⒊ 相 ⒊ 互 ⒊ 作 ⒊ ⒊ ⒊ 文 献 5)Boelaert, J. R. et al. : AIDS, 16(16)2221, 2002-16 -

4. 副 作 国 内 で 実 施 された 臨 床 試 験 において 826 例 中 292 例 (35.4%)に 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む 副 作 が 認 められた 主 な 副 作 は 痛 風 関 節 炎 83 例 (10.0%) ALT(GPT) 増 加 62 例 (7.5%) β-n アセチル D グルコサミニダーゼ 増 加 58 例 (7.0%) α1ミクログロブリン 増 加 49 例 (5.9%) AST(GOT) 増 加 42 例 (5.1%) 等 であった [ 承 認 時 ] 副 作 発 現 状 況 一 覧 対 象 症 例 数 副 作 発 現 症 例 数 826 例 292 例 (35.4%) 副 作 種 類 発 現 例 数 (%) 心 臓 障 害 2(0.2) うっ 血 性 心 不 全 1(0.1) 冠 動 脈 狭 窄 1(0.1) 内 分 泌 障 害 1(0.1) 甲 状 腺 腫 1(0.1) 眼 障 害 2(0.2) 結 膜 出 血 1(0.1) 眼 瞼 浮 腫 1(0.1) 胃 腸 障 害 12(1.5) 口 内 炎 2(0.2) 腹 部 不 快 感 1(0.1) 腹 部 痛 1(0.1) 口 唇 炎 1(0.1) 大 腸 炎 1(0.1) 下 痢 1(0.1) 消 化 不 良 1(0.1) 鼓 腸 1(0.1) 胃 炎 1(0.1) 歯 肉 出 血 1(0.1) 舌 炎 1(0.1) 口 腔 内 痛 1(0.1) 歯 周 炎 1(0.1) 一 般 全 身 障 害 および 投 与 部 位 状 態 7(0.8) 口 渇 4(0.5) 異 常 感 3(0.4) 悪 寒 1(0.1) 顔 面 浮 腫 1(0.1) 倦 怠 感 1(0.1) 副 作 種 類 発 現 例 数 (%) 肝 胆 道 系 障 害 3(0.4) 胆 石 症 1(0.1) 肝 機 能 異 常 1(0.1) 肝 障 害 1(0.1) 臨 床 検 査 195(23.6) アラニン アミノトランスフェラーゼ 増 加 62(7.5) β-nアセチルdグルコサミニダーゼ 増 加 58(7.0) α1ミクログロブリン 増 加 49(5.9) アスパラギン 酸 アミノトランスフェラーゼ 増 加 42(5.1) 尿 中 β2ミクログロブリン 増 加 37(4.5) β2ミクログロブリン 増 加 22(2.7) γ-グルタミルトランスフェラーゼ 増 加 22(2.7) 血 中 クレアチンホスホキナーゼ 増 加 12(1.5) 血 中 トリグリセリド 増 加 9(1.1) 尿 中 アルブミン 陽 性 8(1.0) 血 中 クレアチニン 増 加 8(1.0) 血 中 乳 酸 脱 水 素 酵 素 増 加 8(1.0) 尿 中 血 陽 性 7(0.8) 血 中 アミラーゼ 増 加 6(0.7) 血 中 ビリルビン 増 加 6(0.7) 血 中 アルカリホスファターゼ 増 加 5(0.6) 単 球 百 分 率 増 加 5(0.6) 血 中 クレアチンホスホキナーゼ 減 少 3(0.4) 血 中 リン 増 加 3(0.4) 血 中 カリウム 増 加 3(0.4) 血 圧 昇 3(0.4) 尿 中 蛋 白 陽 性 3(0.4) 尿 中 赤 血 球 陽 性 3(0.4) 副 作 - 17 -

副 作 副 作 種 類 発 現 例 数 (%) 白 血 球 数 減 少 3(0.4) 白 血 球 数 増 加 3(0.4) 血 中 尿 素 増 加 2(0.2) 尿 中 結 晶 陽 性 2(0.2) 好 酸 球 数 増 加 2(0.2) 好 塩 基 球 百 分 率 増 加 1(0.1) 血 中 クロール 減 少 1(0.1) 血 中 コレステロール 増 加 1(0.1) 血 中 クレアチニン 減 少 1(0.1) 血 中 リン 減 少 1(0.1) 血 圧 低 下 1(0.1) 血 中 ナトリウム 減 少 1(0.1) 血 中 トリグリセリド 減 少 1(0.1) C- 反 応 性 蛋 白 増 加 1(0.1) 尿 中 ブドウ 糖 陽 性 1(0.1) ヘマトクリット 減 少 1(0.1) ヘモグロビン 減 少 1(0.1) リンパ 球 百 分 率 減 少 1(0.1) リンパ 球 百 分 率 増 加 1(0.1) 単 球 百 分 率 減 少 1(0.1) 好 中 球 百 分 率 減 少 1(0.1) 血 小 板 数 増 加 1(0.1) 赤 血 球 数 減 少 1(0.1) 尿 中 白 血 球 陽 性 1(0.1) 代 謝 および 栄 養 障 害 1(0.1) 高 脂 血 症 1(0.1) 筋 骨 格 系 および 結 合 組 織 障 害 105(12.7) 痛 風 性 関 節 炎 83(10.0) 四 肢 不 快 感 10(1.2) 四 肢 痛 10(1.2) 関 節 痛 6(0.7) 関 節 炎 4(0.5) 痛 風 結 節 1(0.1) 副 作 種 類 発 現 例 数 (%) 椎 間 板 変 性 症 1(0.1) 関 節 腫 脹 1(0.1) 筋 骨 格 不 快 感 1(0.1) 筋 肉 痛 1(0.1) 多 発 性 関 節 炎 1(0.1) 関 節 リウマチ 1(0.1) 腱 痛 1(0.1) 神 経 系 障 害 6(0.7) 錯 感 覚 2(0.2) 浮 動 性 めまい 1(0.1) 頭 痛 1(0.1) 感 覚 鈍 麻 1(0.1) 傾 眠 1(0.1) 腎 および 尿 路 障 害 6(0.7) 頻 尿 4(0.5) 尿 管 結 石 1(0.1) 腎 結 石 症 1(0.1) 呼 吸 器 胸 郭 および 縦 隔 障 害 1(0.1) 口 腔 咽 頭 不 快 感 1(0.1) 皮 膚 および 皮 下 組 織 障 害 13(1.6) 発 疹 4(0.5) 薬 疹 2(0.2) 湿 疹 2(0.2) 蕁 麻 疹 2(0.2) 冷 汗 1(0.1) 皮 膚 炎 1(0.1) 紅 斑 1(0.1) 多 形 紅 斑 1(0.1) コリン 性 蕁 麻 疹 1(0.1) 血 管 障 害 2(0.2) 大 動 脈 瘤 1(0.1) 高 血 圧 1(0.1) ( 承 認 時 ) 副 作 名 は ICH 国 際 医 薬 語 集 日 本 語 版 (MedDRA/J Ver.14.1) 器 官 別 大 分 類 (SOC)および 基 本 語 (PT)で 集 計 しました - 18 -

(1) 重 大 な 副 作 1 ) 肝 機 能 障 害 (2.9%):AST(GOT) ALT(GPT) 等 昇 を 伴 う 肝 機 能 障 害 ( 重 篤 な 肝 機 能 障 害 は0.2%)があらわれることがあるで 本 剤 投 与 中 は 定 期 的 に 検 査 を 行 うなど 患 者 状 態 を 十 分 に 観 察 し 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 臨 床 試 験 において 重 篤 な 副 作 として AST 昇 ALT 昇 1 例 ( 症 例 1 ) 薬 剤 性 肝 障 害 1 例 ( 症 例 2 )が 報 告 されていることから 重 大 な 副 作 として 肝 機 能 障 害 を 記 載 しました ま た な 副 作 として AST(GOT) ALT(GPT) 等 臨 床 検 査 値 異 常 が 報 告 されているこ とから 肝 機 能 障 害 頻 度 を 記 載 しました 本 剤 投 与 中 は 定 期 的 に 検 査 を 行 うなど 患 者 さん 状 態 を 十 分 に 観 察 し 異 常 が 認 められた 場 合 に は 本 剤 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 をお 願 いします 頻 度 記 載 基 準 医 薬 品 等 副 作 重 篤 度 分 類 基 準 について( 平 成 4 年 6 月 29 日 薬 安 第 80 号 ) を 参 照 し 肝 機 能 検 査 値 異 常 を 含 む 肝 臓 関 連 副 作 症 例 うち 下 記 いずれかに 該 当 する 症 例 を 抽 出 すると24 例 (2.9%)でした 1 AST(GOT):100IU/L 以 2 ALT(GPT) :100IU/L 以 3 ALP : 正 常 値 限 2.5 倍 以 4 総 ビリルビン :3.0mg/dL 以 副 作 重 篤 な 2 例 症 例 概 要 及 び 頻 度 根 拠 となった 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む 肝 機 能 障 害 24 症 例 ライン リストを 次 ページ 以 降 に 示 します - 19 -

症 例 概 要 症 例 1 : AST 昇 ALT 昇 副 作 年 齢 性 別 60 代 臨 床 検 査 値 患 者 理 由 ( 合 併 症 ) 高 尿 酸 血 症 ( 高 脂 血 症 頚 椎 症 肥 厚 性 胃 炎 花 粉 症 アルコール 性 肝 障 害 ) 検 査 項 目 名 単 位 1 日 投 与 量 投 与 期 間 40mg 12 日 間 80mg 28 日 間 120mg 84 日 間 160mg 85 日 間 投 与 7 日 前 副 作 経 過 及 び 処 置 AST 昇 ALT 昇 LDH 昇 飲 酒 習 慣 ある 患 者 投 与 7 日 前 AST(GOT)23 ALT(GPT)24 γ-gtp 105 LDH 153 投 与 開 始 日 本 剤 40mg/ 日 投 与 開 始 投 与 13 日 目 本 剤 80mg/ 日 へ 増 量 投 与 41 日 目 本 剤 120mg/ 日 へ 増 量 投 与 64 日 目 AST 昇 ALT 昇 が 発 現 AST(GOT)58 ALT(GPT)69 γ-gtp 105 LDH 174 投 与 125 日 目 本 剤 160mg/ 日 へ 増 量 AST(GOT)128 ALT(GPT)194 γ-gtp 214 LDH 226 投 与 209 日 目 ( 投 与 中 止 日 ) LDH 昇 が 発 現 治 験 期 間 満 了 により 本 剤 投 与 を 終 了 AST(GOT)853 ALT(GPT)1130 γ-gtp 425 LDH 646 中 止 21 日 後 LDH 昇 は AST(GOT)155 ALT(GPT)372 γ-gtp 454 LDH 223 中 止 58 日 後 治 療 は 実 施 せず AST 昇 ALT 昇 は AST(GOT)20 ALT(GPT)17 γ-gtp 158 投 与 13 日 目 投 与 41 日 目 投 与 64 日 目 投 与 92 日 目 投 与 125 日 目 AST(GOT) IU/L 23 25 22 58 54 128 ALT(GPT) IU/L 24 25 22 69 46 194 γ-gtp IU/L 105 125 103 105 104 214 ALP IU/L 191 186 172 183 182 199 LDH IU/L 153 153 150 174 176 226 総 ビリルビン mg/dl 0.5 0.5 0.5 0.7 0.5 0.6 検 査 項 目 名 単 位 投 与 134 日 目 投 与 148 日 目 投 与 176 日 目 投 与 209 日 目 ( 投 与 中 止 日 ) 中 止 21 日 後 中 止 58 日 後 AST(GOT) IU/L 69 57 107 853 155 20 ALT(GPT) IU/L 102 69 155 1130 372 17 γ-gtp IU/L 232 199 135 425 454 158 ALP IU/L 169 159 230 LDH IU/L 183 210 646 223 総 ビリルビン mg/dl 0.5 0.5 0.9 併 薬 :セチリジン 塩 酸 塩 - 20 -

症 例 概 要 症 例 2 : 薬 剤 性 肝 障 害 年 齢 性 別 50 代 臨 床 検 査 値 患 者 理 由 ( 合 併 症 ) 高 尿 酸 血 症 ( 高 血 圧 症 高 脂 血 症 歯 肉 炎 アルコール 性 肝 障 害 ) 検 査 項 目 名 単 位 1 日 投 与 量 投 与 期 間 40mg 14 日 間 80mg 21 日 間 120mg 74 日 間 投 与 7 日 前 副 作 経 過 及 び 処 置 薬 剤 性 肝 障 害 AST 昇 ALT 昇 飲 酒 習 慣 ある 患 者 投 与 7 日 前 AST(GOT)16 ALT(GPT)14 γ-gtp 202 投 与 開 始 日 本 剤 40mg/ 日 ベニジピン 塩 酸 塩 オルメサル タンメドキソミル 投 与 開 始 投 与 15 日 目 本 剤 80mg/ 日 へ 増 量 投 与 36 日 目 本 剤 120mg/ 日 へ 増 量 投 与 109 日 目 倦 怠 感 食 欲 低 下 等 ( 発 熱 は 無 し)ため 患 ( 投 与 中 止 日 ) 者 自 己 判 断 で 本 剤 ベニジピン 塩 酸 塩 オル メサルタンメドキソミル 投 与 を 中 止 中 止 5 日 後 他 院 救 急 外 来 を 受 診 AST(GOT)548 ALT (GPT)168 総 ビリルビン 2.4より 薬 剤 性 肝 障 害 疑 いと 診 断 した ブドウ 糖 - 電 解 質 液 500mL 点 滴 し 体 調 は 改 善 した 中 止 6 日 後 当 院 を 受 診 AST(GOT)388 ALT(GPT)155 γ-gtp 504と 症 状 ( 黄 疸 は 無 し)より 治 験 責 任 医 師 は 薬 剤 性 肝 障 害 疑 いが 強 く 治 験 中 止 と 判 断 した 朝 から 体 調 は 良 かったが 患 者 希 望 により 乳 酸 リンゲル 液 500mL 点 滴 中 止 11 日 後 AST 昇 は AST(GOT)34 γ-gtp 224 中 止 39 日 後 ALT 昇 薬 剤 性 肝 障 害 は ALT(GPT)22 投 与 15 日 目 投 与 36 日 目 投 与 64 日 目 投 与 92 日 目 AST(GOT) IU/L 16 19 26 22 32 ALT(GPT) IU/L 14 9 14 14 20 γ-gtp IU/L 202 98 68 77 199 ALP IU/L 186 190 216 204 196 LDH IU/L 139 148 164 155 147 総 ビリルビン mg/dl 0.7 0.7 0.5 0.7 0.7 副 作 検 査 項 目 名 単 位 中 止 5 日 後 中 止 6 日 後 中 止 11 日 後 中 止 39 日 後 AST(GOT) IU/L 548 388 34 ALT(GPT) IU/L 168 155 45 22 γ-gtp IU/L 504 224 ALP IU/L 281 158 LDH IU/L 237 149 総 ビリルビン mg/dl 2.4 0.3 併 薬 :ベニジピン 塩 酸 塩 オルメサルタンメドキソミル ジクロフェナクナトリウム レバミピド - 21 -

根 拠 となった24 症 例 ラインリスト 副 作 症 例 番 号 F-35 J-02 前 期 第 Ⅱ 相 B-020 前 期 第 Ⅱ 相 J-06 後 期 第 Ⅱ 相 L-08 後 期 第 Ⅱ 相 Q-03 I-08 O-12 0413 0502 0806 0813 1003 年 齢 性 別 合 併 症 1 日 投 与 量 発 現 日 60 代 症 例 概 要 症 例 1 参 照 50 代 症 例 概 要 症 例 2 参 照 30 代 30 代 40 代 女 性 40 代 40 代 60 代 20 代 40 代 60 代 40 代 50 代 無 高 脂 血 症 高 脂 血 症 脂 肪 肝 逆 流 性 食 道 炎 頻 尿 アトピー 性 皮 フ 炎 糖 尿 病 高 脂 血 症 脂 肪 肝 慢 性 扁 桃 炎 左 変 形 性 膝 関 節 症 高 脂 血 症 高 血 圧 症 前 立 腺 肥 大 症 無 高 脂 血 症 高 血 圧 症 糖 尿 病 高 脂 血 症 神 経 痛 高 血 圧 症 高 脂 血 症 アルコール 性 肝 障 害 高 脂 血 症 白 内 障 高 血 圧 症 脂 肪 肝 胃 ポリープ アレルギー 性 鼻 炎 肝 嚢 胞 腎 嚢 胞 大 腸 ポリープ 胆 嚢 ポリープ 内 痔 核 胃 炎 過 敏 性 大 腸 症 候 群 20mg: 14 日 間 40mg: 43 日 間 合 計 : 57 日 間 40mg: 9 日 間 合 計 : 9 日 間 40mg: 16 日 間 80mg: 19 日 間 160mg: 76 日 間 合 計 :111 日 間 40mg: 16 日 間 80mg: 24 日 間 160mg: 73 日 間 合 計 :113 日 間 40mg: 13 日 間 80mg: 28 日 間 120mg:170 日 間 合 計 :211 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 21 日 間 120mg:159 日 間 合 計 :194 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 21 日 間 120mg: 72 日 間 合 計 :107 日 間 40mg: 16 日 間 80mg: 26 日 間 120mg: 64 日 間 合 計 :106 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 21 日 間 120mg: 71 日 間 合 計 :106 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 21 日 間 120mg: 71 日 間 合 計 :106 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 28 日 間 120mg: 71 日 間 合 計 :113 日 間 57 日 目 10 日 目 111 日 目 65 日 目 42 日 目 64 日 目 副 作 名 ( 投 与 前 値 最 高 値 ) 重 篤 性 ALT 値 昇 (74 156) AST 値 昇 (42 86) γ-gtp 値 昇 (153 242) ALT 値 昇 (54 298) AST 値 昇 (38 145) LDH 値 昇 (199 267) γ-gtp 値 昇 (228 480) ALP 値 昇 (351 804) ALT 昇 (59 104) AST 昇 (29 74) γ-gtp 昇 (95 208) ALT 昇 (38 111) AST 昇 (22 85) ALT 昇 (56 147) AST 昇 (36 93) ALT 昇 (49 115) AST 昇 (32 76) 64 日 目 γ-gtp 昇 (68 110) 107 日 目 71 日 目 64 日 目 AST 昇 (34 53) ALT 昇 (64 134) ALT 昇 (37 64) ALP 昇 (287 444) ALT 増 加 (29 139) AST 増 加 (25 77) 転 帰 軽 快 軽 快 92 日 目 ALT 増 加 (52 141) 71 日 目 LDH 昇 (209 278) 99 日 目 γ-gtp 昇 (50 83) - 22 -

症 例 番 号 1016 1102 5304 5511 5608 5609 5614 5801 6003 11601 12005 年 齢 性 別 40 代 60 代 30 代 50 代 40 代 50 代 30 代 30 代 50 代 合 併 症 1 日 投 与 量 発 現 日 脂 肪 肝 不 眠 症 大 腸 ポリープ 大 腸 憩 室 症 内 痔 核 肝 障 害 高 血 圧 症 高 脂 血 症 頚 肩 腕 症 候 群 糖 尿 病 高 血 圧 症 脂 肪 肝 高 度 肥 満 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 高 眼 圧 症 高 脂 血 症 白 癬 左 室 肥 大 脾 腫 高 脂 血 症 感 冒 両 肢 冷 感 高 脂 血 症 胆 うポリープ 胆 うポリープ 高 脂 血 症 無 高 脂 血 症 高 血 圧 症 う 歯 腎 機 能 障 害 40 代 ( 原 因 不 明 ) 高 脂 血 症 頭 痛 腰 椎 ヘルニア 60 代 腎 硬 化 症 高 脂 血 症 アレルギー 性 鼻 炎 肝 障 害 高 血 圧 症 アレルギー 性 結 膜 炎 耐 糖 能 障 害 40mg: 16 日 間 80mg: 21 日 間 120mg: 39 日 間 合 計 : 76 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 28 日 間 120mg: 71 日 間 合 計 :113 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 28 日 間 120mg: 77 日 間 160mg:281 日 間 合 計 :400 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 25 日 間 120mg:200 日 間 合 計 :239 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 21 日 間 120mg: 44 日 間 合 計 : 79 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 28 日 間 120mg: 4 日 間 合 計 : 46 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 25 日 間 120mg:159 日 間 合 計 :198 日 間 40mg: 13 日 間 80mg: 22 日 間 120mg:365 日 間 合 計 :400 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 21 日 間 120mg:362 日 間 合 計 :397 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 28 日 間 120mg: 56 日 間 160mg: 57 日 間 合 計 :155 日 間 40mg: 14 日 間 80mg: 28 日 間 120mg: 56 日 間 160mg: 50 日 間 合 計 :148 日 間 副 作 名 ( 投 与 前 値 最 高 値 ) 17 日 目 ALT 昇 (42 104) 71 日 目 ALP 昇 (208 510) 71 日 目 64 日 目 AST 増 加 (28 78) ALT 増 加 (42 129) LDH 増 加 (185 248) AST 昇 (31 62) ALT 昇 (57 110) 重 篤 性 転 帰 不 変 232 日 目 AST 昇 (31 62) 155 日 目 ALT 昇 (22 111) 215 日 目 AST 昇 (18 63) 71 日 目 ALT 昇 (33 101) 43 日 目 中 止 2 日 後 γ-gtp 昇 (58 124) LDH 昇 (192 607) AST 昇 (24 811) ALT 昇 (16 653) 総 ビリルビン 昇 (0.9 1.6) 40 日 目 ALT 昇 (75 143) 153 日 目 316 日 目 γ-gtp 昇 (67 224) AST 昇 (49 90) LDH 昇 (212 283) ALT 昇 (24 144) AST 昇 (21 65) 365 日 目 γ-gtp 昇 (39 92) 70 日 目 155 日 目 71 日 目 AST 昇 (28 94) ALT 昇 (26 192) γ-gtp 昇 (47 184) ALP 昇 (283 862) AST 昇 (22 62) ALT 昇 (22 121) 軽 快 副 作 - 23 -

(1) 重 大 な 副 作 2 ) 多 形 紅 斑 (0.5% 未 満 ): 多 形 紅 斑 があらわれることがあるで 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 臨 床 試 験 において 重 篤 な 副 作 として 多 形 滲 出 性 紅 斑 1 例 が 報 告 されていること 及 び 類 薬 で 過 敏 症 ( 全 身 性 皮 疹 発 疹 など) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 剥 脱 性 皮 膚 炎 過 敏 症 症 候 群 等 重 篤 な 皮 膚 障 害 過 敏 性 血 管 炎 報 告 があることより 重 大 な 副 作 として 記 載 しました 本 剤 投 与 中 は 患 者 さん 状 態 を 十 分 に 観 察 し 異 常 が 認 められた 場 合 には 本 剤 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うようお 願 いします 副 作 - 24 -

症 例 概 要 多 形 滲 出 性 紅 斑 年 齢 性 別 50 代 患 者 理 由 ( 合 併 症 ) 高 尿 酸 血 症 ( 高 脂 血 症 不 眠 症 肩 こり 慢 性 胃 炎 ) 1 日 投 与 量 投 与 期 間 40mg 14 日 間 80mg 28 日 間 120mg 84 日 間 160mg 85 日 間 多 形 滲 出 性 紅 斑 併 薬 :イコサペント 酸 エチル トリアゾラム 葛 根 湯 安 中 散 副 作 経 過 及 び 処 置 1 日 3 回 以 シャワー 浴 スポンジで 摩 擦 強 い 洗 浄 スポーツジムで 全 身 消 毒 頻 回 飲 酒 習 慣 あ る 患 者 投 与 開 始 日 本 剤 40mg/ 日 投 与 開 始 投 与 15 日 目 本 剤 80mg/ 日 へ 増 量 投 与 43 日 目 本 剤 120mg/ 日 へ 増 量 投 与 127 日 目 本 剤 160mg/ 日 へ 増 量 投 与 180 日 目 両 腕 皮 疹 が 発 現 投 与 183 日 目 ジフェンヒドラミンクリームによる 治 療 を 開 始 投 与 211 日 目 治 験 期 間 満 了 により 本 剤 投 与 を 終 了 皮 疹 が 体 幹 部 ( 投 与 中 止 日 ) まで 認 められたため 他 院 A を 紹 介 受 診 蕁 麻 疹 中 毒 疹 疑 い 蕁 麻 疹 反 応 は 強 く 四 肢 を 中 心 に 高 度 な 乾 燥 ジフェンヒドラミンクリームによる 治 療 を 終 了 し 生 活 指 導 ステロイド 保 湿 剤 外 抗 アレルギー 剤 内 服 等 ( 薬 剤 名 不 明 )で 治 療 中 止 3 日 後 目 周 りはれが 発 現 皮 膚 生 検 ため 他 院 B を 紹 介 受 診 中 毒 疹 疑 い 体 幹 四 肢 に 浮 腫 性 紅 斑 膿 疱 丘 疹 混 在 顔 面 は 腫 脹 し 浸 潤 性 紅 斑 を 認 める 入 院 を 勧 めるが 患 者 同 せず フェキソフェナジン 塩 酸 塩 120 mg/ 日 d-クロルフェニラミンマレイン 酸 塩 4 mg/ 日 ジフルコルトロン 吉 草 酸 エステルユニバーサルクリーム ヒドロコルチゾン 酪 酸 エステル 軟 膏 ベタメタゾン 酪 酸 エステルプロピオン 酸 エステルローションによる 治 療 を 開 始 数 日 で 軽 快 しない 時 は 入 院 治 療 を 開 始 することと した 右 前 腕 膿 疱 を 伴 う 紅 色 局 所 より 皮 膚 生 検 を 施 行 病 理 所 見 角 層 直 下 から 表 皮 内 に 好 中 球 浸 潤 した 巨 大 な 膿 疱 周 囲 有 棘 層 壊 死 を 認 めた 膿 疱 下 真 皮 は 繊 維 化 と 血 管 周 囲 にリンパ 球 好 中 球 浸 潤 を 認 めた 中 止 5 日 後 プレドニゾロン40mg/ 日 レボフロキサシン 水 和 物 500 mg/ 日 による 治 療 を 開 始 中 止 7 日 後 他 院 B 入 院 レボフロキサシン 水 和 物 による 治 療 を 終 了 中 止 10 日 後 フェキソフェナジン 塩 酸 塩 d-クロルフェニラミンマレ イン 酸 塩 による 治 療 を 終 了 中 止 11 日 後 他 院 B 退 院 プレドニゾロン30mg/ 日 に 減 量 中 止 17 日 後 プレドニゾロン20mg/ 日 に 減 量 中 止 19 日 後 ジフルコルトロン 吉 草 酸 エステルユニバーサルクリーム ヒドロコルチゾン 酪 酸 エステル 軟 膏 による 治 療 を 終 了 中 止 20 日 後 リン 屑 体 紅 斑 を 認 めたが 全 体 に 軽 快 プレドニゾロン 15mg/ 日 に 減 量 ヘパリン 類 似 物 質 ローションによる 治 療 を 開 始 中 止 27 日 後 プレドニゾロン10mg/ 日 に 減 量 中 止 31 日 後 プレドニゾロン5mg/ 日 に 減 量 中 止 33 日 後 他 院 B より 中 毒 疹 と 診 断 中 止 34 日 後 プレドニゾロンによる 治 療 を 終 了 中 止 35 日 後 皮 疹 は 軽 快 フェキソフェナジン 塩 酸 塩 120mg/ 日 による 治 療 を 開 始 中 止 103 日 後 皮 疹 症 状 は 改 善 しているが 消 失 はしていない 中 止 227 日 後 これまで 経 過 より 多 形 滲 出 性 紅 斑 と 最 終 診 断 副 作 - 25 -

(2)そ 他 副 作 5 % 以 1~5% 未 満 1 % 未 満 胃 腸 肝 及 び 胆 道 系 ALT(GPT) 増 加 AST(GOT) 増 加 代 謝 γ-gtp 増 加 血 中 トリグリセリド 増 加 口 内 炎 LDH 増 加 血 中 ビリル ビン 増 加 Al-P 増 加 血 中 アミラーゼ 増 加 血 中 K 増 加 血 中 リン 増 加 筋 及 び 骨 格 系 ) 痛 風 関 節 炎 四 肢 痛 四 肢 不 快 感 血 中 CK(CPK) 増 加 関 節 痛 関 節 炎 血 中 CK(CPK) 減 少 副 作 腎 及 び 泌 尿 器 系 皮 膚 血 液 そ 他 β-n アセチル D グル コサミニダーゼ 増 加 α1ミクログロブリン 増 加 ) 重 要 な 基 本 的 項 参 照 尿 中 β2ミクログロブ リン 増 加 β2ミクロ グロブリン 増 加 尿 中 アルブミン 陽 性 血 中 クレアチニン 増 加 尿 中 血 陽 性 頻 尿 尿 中 赤 血 球 陽 性 尿 中 蛋 白 陽 性 発 疹 白 血 球 数 増 加 白 血 球 数 減 少 単 球 百 分 率 増 加 口 渇 血 圧 昇 異 常 感 本 剤 承 認 時 まで 国 内 臨 床 試 験 ( 合 計 826 例 )において 報 告 された 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む 副 作 について 発 現 例 数 が 3 例 以 副 作 を 記 載 しました なお 以 下 につきましては 類 似 副 作 を 併 合 して 頻 度 を 算 出 し 記 載 しました 胃 腸 口 内 炎 : 口 内 炎 口 唇 炎 舌 炎 皮 膚 発 疹 : 発 疹 薬 疹 湿 疹 そ 他 血 圧 昇 : 血 圧 昇 高 血 圧 副 作 として 痛 風 関 節 炎 (10.0%)が 最 も 多 く 発 現 しておりますが 本 剤 薬 理 作 に 基 づく 血 中 尿 酸 値 急 激 な 変 動 が 要 因 と 考 えられています 詳 細 は 法 量 に 関 連 する 及 び 重 要 な 基 本 的 項 をご 参 照 ください - 26 -

5. 高 齢 者 へ 投 与 一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 しているで 経 過 を 十 分 に 観 察 し 慎 重 に 投 与 する こと 高 齢 者 では 代 謝 機 能 や 排 泄 機 能 など 生 理 機 能 が 低 下 していることから 高 齢 者 に 対 する 一 般 的 な として 設 定 しました 参 考 臨 床 試 験 において 副 作 発 現 率 は 非 高 齢 者 (65 歳 未 満 )と 高 齢 者 (65 歳 以 )でそれぞ れ35.0%(242/691 例 ) 37.0%(50/135 例 )であり 両 集 団 間 で 大 きな 差 は 認 められなかっ た 臨 床 試 験 における 非 高 齢 者 高 齢 者 別 副 作 発 現 例 数 年 齢 ( 歳 ) 65 歳 未 満 65 歳 以 解 析 対 象 例 数 691 135 副 作 発 現 例 数 (%) 242(35.0) 50(37.0) 株 式 会 社 富 士 薬 品 社 内 資 料 参 考 5. 高 齢 者 非 高 齢 者 (20 歳 以 35 歳 以 下 6 例 ) 及 び 高 齢 者 (65 歳 以 6 例 ) 高 齢 者 女 性 (65 歳 以 6 例 )にトピロキソスタット80mg を 絶 食 下 で 単 回 経 口 投 与 したとき 薬 物 動 態 パラメータは 以 下 とおりであった ⒌ 高 ⒌ 齢 ⒌ 者 ⒌ へ⒌ ⒌ 投 ⒌ 与 ⒌ ⒌ 高 齢 者 を 対 象 とした 臨 床 薬 理 試 験 における 非 高 齢 者 高 齢 者 薬 物 動 態 パラメータ 投 与 群 非 高 齢 者 (n=6) 高 齢 者 (n=6) 高 齢 者 女 性 (n=6) C max (ng/ml) T max (h) T 1/2 (h) AUC 0- (ng h/ml) 969.1±320.3 0.58±0.20 7.30±2.55 1264.0±190.7 741.1±570.6 0.92±0.58 6.95±0.56 1213.8±431.0 719.0±468.8 0.67±0.26 8.16±4.85 1523.5±423.3 トピロリック 錠 ( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ) 添 付 文 書 薬 物 動 態 項 参 照 - 27 -

6. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 へ 投 与 (1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 ある 婦 人 には 治 療 有 益 性 が 危 険 性 を 回 る と 判 断 された 場 合 にみ 投 与 を 考 慮 すること [ 妊 娠 中 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない また 動 物 実 験 (ラット)で 胎 児 へ 移 行 が 報 告 されている ] ラットを いた 非 臨 床 試 験 において 本 剤 胎 児 へ 移 行 が 報 告 されていること 及 び 妊 婦 に し た 経 験 がなく 妊 婦 に 対 する 安 全 性 は 確 立 していないことから 設 定 しました ⒍ 妊 ⒍ 婦 ⒍ ⒍ 産 ⒍ 婦 ⒍ ⒍ 授 ⒍ 乳 ⒍ 婦 ⒍ 等 ⒍ へ⒍ ⒍ 投 ⒍ 与 ⒍ ⒍ 参 考 妊 娠 (19 日 目 )ラットに 14 C-トピロキソスタットを 1 mg/kg で 単 回 経 口 投 与 したとき 胎 児 中 放 射 能 濃 度 は 投 与 30 分 後 に 母 体 血 漿 中 放 射 能 濃 度 0.25 倍 を 示 し 投 与 6 時 間 後 にはそ42 % 24 時 間 後 には 8 %まで 減 少 した 胎 児 1 匹 当 たり 放 射 能 分 布 率 は 投 与 30 分 後 には 投 与 量 0.20% 6 時 間 後 に0.09% 24 時 間 後 に0.03%であった 株 式 会 社 富 士 薬 品 社 内 資 料 (2) 授 乳 中 婦 人 には 本 剤 投 与 中 は 授 乳 を 避 けさせること [ 動 物 実 験 (ラット)で 乳 汁 中 へ 移 行 が 報 告 されている ] ラットを いた 非 臨 床 試 験 において 本 剤 乳 汁 中 へ 移 行 が 報 告 されていることから 設 定 しまし た 参 考 授 乳 中 ラットに 14 C-トピロキソスタットを 1 mg/kg で 単 回 経 口 投 与 したとき 乳 汁 中 放 射 能 は 血 漿 中 に 比 べ C max が 約 6.5 倍 AUC 0-inf が 約 15 倍 程 度 高 値 を 示 した 乳 汁 から 放 射 能 消 失 は 血 漿 に 比 べて 緩 徐 であるも 経 時 的 に 消 失 した 株 式 会 社 富 士 薬 品 社 内 資 料 - 28 -

7. 小 児 等 へ 投 与 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 幼 児 又 は 小 児 に 対 する 安 全 性 は 確 立 していない ( 経 験 がない) 臨 床 試 験 では 小 児 等 を 対 象 とした 試 験 は 実 施 しておらず 本 剤 安 全 性 が 確 立 していないことか ら 設 定 しました 8. 適 薬 剤 交 付 時 :PTP 包 装 薬 剤 は PTP シートから 取 り 出 して 服 するよう 指 導 すること (PTP シート 誤 飲 により 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 をおこして 縦 隔 洞 炎 等 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 することが 報 告 されている) PTP 包 装 薬 剤 に 共 通 事 項 です 誤 飲 防 止 ため 日 本 製 薬 団 体 連 合 会 加 盟 各 社 自 主 申 し 合 わせ 事 項 ( 日 薬 連 発 第 240 号 平 成 8 年 3 月 27 日 付 )に 基 づき 記 載 しました ⒎ 小 ⒎ 児 ⒎ 等 ⒎ へ⒎ ⒎ 投 ⒎ 与 ⒎ ⒎ ⒏⒎ 適 ⒎ ⒎ ⒎ ⒎ ⒎ ⒎ ⒎ ⒎ - 29 -

9.そ 他 (1) 2 年 間 がん 原 性 試 験 において ラットではヒトに 1 回 80mg 1 日 2 回 投 与 時 血 漿 中 曝 露 量 (AUC) 1 倍 未 満 で 膀 胱 移 行 皮 乳 頭 腫 約 1.2 倍 で 移 行 皮 が ん 約 5 倍 で 腎 臓 移 行 皮 乳 頭 腫 /がん 腎 細 胞 がん 及 び 乳 頭 部 血 管 肉 腫 尿 管 移 行 皮 がん 甲 状 腺 濾 胞 細 胞 腺 腫 マウスでは 約 1.7 倍 で 乳 腺 腺 がんが 認 められ これら 腫 瘍 発 生 は 尿 中 キサンチン 結 晶 析 出 に 起 因 した 尿 路 障 害 に 伴 っていた なお ラット52 週 間 投 与 試 験 ではキサンチン 結 晶 析 出 を 生 じない 条 件 下 で 尿 路 における 増 殖 性 病 変 は 認 められなかった ⒐ そ⒐ ⒐ 他 ⒐ ⒐ ⒐ ⒐ ⒐ ラット 及 びマウスを いた 2 年 間 がん 原 性 試 験 において 膀 胱 腎 臓 甲 状 腺 ( 以 ラット) 及 び 乳 腺 (マウス)に 腫 瘍 性 病 変 が 認 められましたが これら 腫 瘍 はプリン 代 謝 産 物 であるキサ ンチン 腎 臓 または 膀 胱 内 で 結 晶 析 出 を 伴 っていたことから キサンチン 結 晶 / 結 石 物 理 的 刺 激 及 びこれに 起 因 する 慢 性 腎 不 全 や 全 身 状 態 悪 化 により 発 生 したと 考 えられました また 健 常 成 人 に 対 し 最 大 臨 床 推 奨 量 である160mg/ 日 ( 1 回 80mg 1 日 2 回 )を 7 日 間 反 復 経 口 投 与 した 第 Ⅰ 相 反 復 投 与 試 験 では 尿 中 キサンチン 濃 度 は 尿 中 キサンチン 溶 解 度 約 1/10 倍 であり 尿 沈 渣 検 査 でキサンチン 結 晶 は 認 められませんでした 以 より ヒトで 尿 中 キサンチン 結 晶 が 析 出 する 可 能 性 は 低 く げっ 歯 類 でみられたこれら 腫 瘍 性 変 化 がヒトで 誘 発 される 可 能 性 は 低 いと 考 えています (2) 女 性 患 者 に 対 する 経 験 は 少 ない [ 臨 床 成 績 項 参 照 ] 臨 床 試 験 では 女 性 患 者 経 験 が20 例 と 少 ないことから 記 を 設 定 しました - 30 -