メネシット配合錠100/250 医薬品インタビューフォーム

2016 年 4 月 改 訂 ( 改 訂 第 10 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 871169 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 2013 に 準 拠 して 作 成 剤 形 錠 剤 ( 裸 錠 ) 製 剤 の 規 制 区 分 規 格 含 量 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わ せ 窓 口 処 方 箋 医 薬 品 : 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること メネシット 配 合 錠 100: 1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 100mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 として)10mg を 含 有 する メネシット 配 合 錠 250: 1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 250mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 として)25mg を 含 有 する 和 名 :レボドパ カルビドパ 水 和 物 洋 名 :Levodopa Carbidopa hydrate 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :2009 年 5 月 8 日 ( 販 売 名 変 更 による) 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :2009 年 9 月 25 日 ( 販 売 名 変 更 による) 発 売 年 月 日 :1980 年 2 月 1 日 製 造 販 売 元 : 本 IF は 2016 年 4 月 改 訂 の 添 付 文 書 に 基 づき 改 訂 した TEL.: FAX.: MSD カスタマーサポートセンター 医 療 関 係 者 の 方 :フリーダイヤル 0120-024-961 < 受 付 時 間 > 9:00~17:30( 土 日 祝 日 当 社 休 日 を 除 く) 医 療 関 係 者 向 けホームページ http://www.msdconnect.jp/ 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ http://www.pmda.go.jp にてご 確 認 くだ さい

IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとしてインタビューフ ォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォー ム ( 以 下 IF と 略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 において IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に 10 年 が 経 過 し 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとっ て 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において IF 記 載 要 領 2008 が 策 定 された IF 記 載 要 領 2008 では IF を 紙 媒 体 の 冊 子 として 提 供 する 方 式 から PDF 等 の 電 磁 的 データとして 提 供 す ること(e-IF)が 原 則 となった この 変 更 にあわせて 添 付 文 書 において 効 能 効 果 の 追 加 警 告 禁 忌 重 要 な 基 本 的 注 意 の 改 訂 などの 改 訂 があった 場 合 に 改 訂 の 根 拠 データを 追 加 した 最 新 版 の e-if が 提 供 されることとなった 最 新 版 の e-if は ( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ(http://www.pmda.go.jp)から 一 括 して 入 手 可 能 となっている 日 本 病 院 薬 剤 師 会 では e-if を 掲 載 する 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページが 公 的 サイ トであることに 配 慮 して 薬 価 基 準 収 載 にあわせて e-if の 情 報 を 検 討 する 組 織 を 設 置 して 個 々の IF が 添 付 文 書 を 補 完 する 適 正 使 用 情 報 として 適 切 か 審 査 検 討 することとした 2008 年 より 年 4 回 のインタビューフォーム 検 討 会 を 開 催 した 中 で 指 摘 してきた 事 項 を 再 評 価 し 製 薬 企 業 にとっても 医 師 薬 剤 師 等 にとっても 効 率 の 良 い 情 報 源 とすることを 考 えた そこで 今 般 IF 記 載 要 領 の 一 部 改 訂 を 行 いIF 記 載 要 領 2013 として 公 表 する 運 びとなった 2.IF とは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 から 提 供 された IF は 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つことを 前 提 としている [IF の 様 式 ] 1 規 格 は A4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとする ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものとする 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するものとし 2 頁 にまとめる

[IF の 作 成 ] 1IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2013 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2013 と 略 す)により 作 成 された IF は 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IF の 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2013 は 平 成 25 年 10 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2013 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 される 3.IF の 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2013 においては PDF ファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 である 電 子 媒 体 の IF については 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IF の 原 点 を 踏 ま え 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビ ューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IF が 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 自 らが 整 備 するととも に IF の 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 す る 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するも のであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり インターネットでの 公 開 等 も 踏 ま え 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 があ る (2013 年 4 月 改 訂 )

目 次 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1 1. 開 発 の 経 緯 1 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 1 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 2 1. 販 売 名 2 2. 一 般 名 2 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 2 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 2 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) 2 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 2 7.CAS 登 録 番 号 2 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 3 1. 物 理 化 学 的 性 質 3 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 4 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 5 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 5 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 6 1. 剤 形 6 2. 製 剤 の 組 成 6 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 7 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 7 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 8 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 8 7. 溶 出 性 8 8. 生 物 学 的 試 験 法 8 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 8 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 8 11. 力 価 8 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 8 13. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 8 14.その 他 8 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 9 1. 効 能 又 は 効 果 9 2. 用 法 及 び 用 量 9 3. 臨 床 成 績 9

Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 15 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 15 2. 薬 理 作 用 15 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 18 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 18 2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 22 3. 吸 収 23 4. 分 布 23 5. 代 謝 25 6. 排 泄 26 7.トランスポーターに 関 する 情 報 28 8. 透 析 等 による 除 去 率 28 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 29 1. 警 告 内 容 とその 理 由 29 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 29 3. 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 29 4. 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 29 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 29 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 29 7. 相 互 作 用 30 8. 副 作 用 31 9. 高 齢 者 への 投 与 38 10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 38 11. 小 児 等 への 投 与 38 12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 39 13. 過 量 投 与 39 14. 適 用 上 の 注 意 39 15.その 他 の 注 意 39 16.その 他 39 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 40 1. 薬 理 試 験 40 2. 毒 性 試 験 40 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 44 1. 規 制 区 分 44 2. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 44 3. 貯 法 保 存 条 件 44 4. 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 44 5. 承 認 条 件 等 44 6. 包 装 44 7. 容 器 の 材 質 44

8. 同 一 成 分 同 効 薬 44 9. 国 際 誕 生 年 月 日 44 10. 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 45 11. 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 45 12. 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 45 13. 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 45 14. 再 審 査 期 間 45 15. 投 与 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 45 16. 各 種 コード 45 17. 保 険 給 付 上 の 注 意 45 ⅩⅠ. 文 献 46 1. 引 用 文 献 46 2.その 他 の 参 考 文 献 46 ⅩⅡ. 参 考 資 料 47 1. 主 な 外 国 での 発 売 状 況 47 2. 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 47 ⅩⅢ. 備 考 48 1.その 他 の 関 連 資 料 48

Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 レボドパ 単 味 製 剤 の 投 与 では 経 口 的 に 摂 取 されたレボドパの 95%は 腸 管 壁 肝 血 管 内 皮 細 胞 などにある dopa decarboxylase によりドパミンとなり 一 部 はそのまま 腸 管 や 腎 から 排 泄 されて 実 際 に 脳 内 に 入 るレボドパ 量 はご くわずかである したがって 臨 床 的 にはレボドパの 大 量 投 与 ( 標 準 維 持 量 1 日 1.5~3.0g 服 用 )が 余 儀 なくされて いる レボドパの 大 量 服 用 の 結 果 悪 心 嘔 吐 食 欲 不 振 などの 消 化 器 症 状 が 頻 発 するため 投 与 量 が 制 限 され 十 分 な 効 果 をあげ 得 ない 例 が 少 なくなく 心 脈 管 系 の 副 作 用 も 現 われる また 長 期 治 療 になるほど 効 果 の 減 退 するもの 症 状 に 日 内 変 動 のみられるものが 増 加 してくる これらの 副 作 用 は 主 として 末 梢 で dopa decarboxylase の 作 用 によ りレボドパから 生 成 されるドパミンあるいはその 代 謝 産 物 によって 生 ずることが 推 論 されることから dopa decarboxylase 阻 害 剤 が 探 究 されるに 至 った 1962 年 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,Inc., Whitehouse Station, N.J.,U.S.A の Porter らはカルビドパが dopa decarboxylase を 強 力 に 抑 制 することを 見 出 した メネシット 錠 は 米 国 本 社 研 究 所 において 開 発 された 芳 香 族 アミノ 酸 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 剤 であるカルビドパをレボドパ に 配 合 した 抗 パーキンソン 剤 である 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 本 剤 はレボドパ 単 独 投 与 と 比 べてレボドパの 1 日 用 量 を 75~80% 節 減 できるため レボドパに 由 来 する 食 欲 不 振 悪 心 嘔 吐 等 の 胃 腸 症 状 をはじめ 不 整 脈 起 立 性 低 血 圧 等 の 副 作 用 が 軽 減 されることが 認 められている また レボドパ 単 独 投 与 時 に 比 べて 本 剤 の 全 般 的 治 療 効 果 は 優 れており 効 果 の 発 現 が 早 く 短 期 間 に 至 適 用 量 に 達 し 得 ること 塩 酸 ピリドキシン(ビタミン B6) 併 用 時 でも 効 果 が 減 弱 されないこと 等 が 認 められている 本 剤 は レボドパ 単 独 療 法 に 比 べて 次 のような 特 徴 を 有 することが 報 告 されている (1) 全 般 的 治 療 効 果 が 優 れている 1),2) (2) 食 欲 不 振 悪 心 嘔 吐 等 の 胃 腸 症 状 をはじめ 不 整 脈 起 立 性 低 血 圧 等 の 副 作 用 が 軽 減 される 1)~4) (3) 効 果 の 発 現 が 速 やかである 1),5),6) (4) 至 適 用 量 への 到 達 期 間 を 短 縮 し 得 る 1),6),7) (5)レボドパ 1 日 量 を 1/4~1/5 に 減 量 し 得 る 1),8) (6)1 日 中 安 定 した 効 果 が 得 られる 9),10) (7)ビタミン B6 の 併 用 時 でも 効 果 の 減 弱 がみられない 11) - 1 -

分 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 : メネシット 配 合 錠 100 メネシット 配 合 錠 250 (2) 洋 名 : MENESIT Tablets-100 MENESIT Tablets-250 (3) 名 称 の 由 来 : 海 外 での 商 品 名 SINEMET の 綴 りを 組 み 合 わせた 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) :レボドパ (JAN) カルビドパ 水 和 物 (JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) :levodopa (JAN,INN)carbidopa hydrate(jan,inn) (3)ステム :-dopa 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 レボドパ: カルビドパ 水 和 物 : 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 レボドパ EA 子 式 :C 9 H 11 NO 4 分 子 量 197.19 カルビドパ 水 和 物 分 子 式 :C 10 H 14 N 2 O 4 H 2 O 分 子 量 244.24 6B5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) AE レボドパ EA: 3-Hydroxy-L-tyrosine (IUPAC) カルビドパ 水 和 物 :(2S)-2-(3,4-Dihydroxybenzyl)-2-hydrazinopropanoic acid monohydrate (IUPAC) 7B6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 AE レボドパ EA:L-dopa DOPA カルビドパ 水 和 物 :MK-486 L-α-methyldopa hydrazine 8B7.CAS 登 録 番 号 AE レボドパ EA:59-92-7 カルビドパ 水 和 物 :38821-49-7-2 -

9B1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 82BⅢ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 レボドパ: 本 品 は 白 色 またはわずかに 灰 色 を 帯 びた 白 色 の 結 晶 又 は 結 晶 性 の 粉 末 で においはない カルビドパ 水 和 物 : 本 品 は 白 色 ~ 帯 黄 白 色 の 粉 末 である (2) 溶 解 性 :( 日 局 通 則 第 29 項 による) レポドパ: 本 品 はギ 酸 に 溶 けやすく 水 に 溶 けにくく エタノール(95)にほとんど 溶 けない 希 塩 酸 に 溶 ける 飽 和 水 溶 液 の ph は 5.0~6.5 である 本 品 1g を 溶 かすのに 溶 媒 要 する 溶 媒 量 (ml) 日 局 表 現 ギ 酸 5 溶 けやすい 0. 1 N 塩 酸 60 やや 溶 けにくい 水 400 溶 けにくい ア セ ト ン 10,000 以 上 ほとんど 溶 けない エタノール(99.5% 以 上 ) (95%) ク ロ ロ ホ ル ム 酢 酸 酢 酸 エ チ ル ベ ン ゼ ン メ タ ノ ー ル (20 ) カルビドパ 水 和 物 : 本 品 はエタノール(95)に 極 めて 溶 けにくく ジエチルエーテルにほとんど 溶 けない 本 品 1g を 溶 かすのに 溶 媒 要 する 溶 媒 量 (ml) 日 局 表 現 メ タ ノ ー ル 90~100 やや 溶 けにくい 水 600~800 溶 けにくい 氷 酢 酸 100~110 エ タ ノ ー ル 2,000~4,000 きわめて 溶 けにくい ア セ ト ン 4,000~8,000 n - ブ タ ノ ー ル 40,000 以 上 ほとんど 溶 けない エ ー テ ル 70,000 以 上 ク ロ ロ ホ ル ム 20,000 以 上 ベ ン ゼ ン 40,000 以 上 希 塩 酸 2.5 溶 けやすい 塩 酸 メタノール 溶 液 35~45 やや 溶 けにくい (8.3 1000) (23±1 ) (3) 吸 湿 性 レボドパ : 本 品 は 相 対 湿 度 80%の 条 件 下 で 0.01%の 重 量 増 加 100% 条 件 下 で 0.4%の 重 量 増 加 がみられている カルビドパ : 本 品 は 相 対 湿 度 80%の 条 件 下 で 0.1%の 重 量 増 加 100% 条 件 下 で 0.2~0.3%の 重 量 増 加 がみられてい る (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 レボドパ : 約 275 ( 分 解 ) カルビドパ : 約 197 ( 分 解 ) - 3 -

(5) 酸 塩 基 解 離 定 数 カルビドパ : pka 1 2.40 (25 C) pka 2 7.47 pka 3 9.95 (6) 分 配 係 数 (7)その 他 の 主 な 示 性 値 レボドパ: 旋 光 度 : [α] 20 D :-11.5~-13.0 ( 乾 燥 後 2.5g 1mol/L 塩 酸 試 液 50mL 100mm) 吸 光 度 : E 1% 1cm (280nm):136~146 ( 乾 燥 後 0.03g 0.001mol/L 塩 酸 試 液 1000mL) 溶 液 の 液 性 : ph5.0~6.5( 飽 和 水 溶 液 ) カルビドパ: 旋 光 度 :[α] 25 D :-21.0~-23.5 (1g 塩 化 アルミニウム(Ⅲ) 試 液 100mL 100mm) 吸 光 度 : E 1% 1cm (282nm):131~133 ( 塩 酸 メタノール 溶 液 8.3 1000) 溶 液 の 液 性 : ph4.5~6.0( 飽 和 水 溶 液 ) 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 カルビドパ: (1) 室 温 経 時 条 件 : 室 温 36 ヵ 月 6~9 ヵ 月 以 上 経 時 した 時 外 観 が 白 色 から 微 帯 黄 白 色 に 変 化 する 以 外 開 始 時 と 比 べて 有 意 の 変 化 が 認 められなか った (2) 加 温 加 湿 観 察 条 件 観 察 期 間 40 相 対 湿 度 80% 50 相 対 湿 度 80% 4 ヵ 月 60 相 対 湿 度 80% 40 相 対 湿 度 57% 40 相 対 湿 度 80% 96 時 間 40 相 対 湿 度 100% 96 時 間 以 上 経 過 した 時 外 観 が 白 色 から 微 帯 黄 白 色 に 変 化 する 以 外 開 始 時 と 比 べて 有 意 の 変 化 が 認 められなかっ た - 4 -

(3) 光 観 察 条 件 :フェードメーター 5 時 間 1 時 間 以 上 経 過 した 時 外 観 が 白 色 から 微 帯 黄 白 色 に 変 化 する 以 外 開 始 時 と 比 べて 有 意 の 変 化 が 認 められなかっ た 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 レボドパ 確 認 試 験 および 日 局 カルビドパ 水 和 物 確 認 試 験 による 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 レボドパ 純 度 試 験 および 日 局 カルビドパ 水 和 物 純 度 試 験 による - 5 -

Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 区 別 : 錠 ( 圧 縮 錠 ) 規 格 : メネシット 配 合 錠 100: 1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 100mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 として)10mg を 含 有 する メネシット 配 合 錠 250: 1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 250mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 として)25mg を 含 有 する 性 状 : 楕 円 形 の 裸 錠 である 外 形 商 品 名 外 観 色 調 表 面 裏 面 側 面 メネシット 配 合 錠 100 メネシット 配 合 錠 250 うすい 青 色 長 径 :12.9mm 短 径 :7.2mm 厚 さ:3.0mm 重 さ: 約 0.22g うすい 青 色 長 径 :14.9mm 短 径 :8.2mm 厚 さ:4.4mm 重 さ: 約 0.38g (2) 製 剤 の 物 性 崩 壊 試 験 ( 日 局 一 般 試 験 法 崩 壊 試 験 (1) 錠 剤 の 方 法 による): メネシット 配 合 錠 100: 約 20 秒 メネシット 配 合 錠 250: 約 1 分 20 秒 (3) 識 別 コード メネシット 配 合 錠 100:NMB647 メネシット 配 合 錠 250:NMB654 (4) ph 浸 透 圧 粘 度 比 重 無 菌 の 旨 及 び 安 定 な ph 域 等 該 当 しない 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 メネシット 配 合 錠 100:1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 100mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 とし) 10mg を 含 有 する メネシット 配 合 錠 250:1 錠 中 に 日 本 薬 局 方 レボドパ 250mg 及 び 日 本 薬 局 方 カルビドパ 水 和 物 ( 無 水 物 として) 25mg を 含 有 する (2) 添 加 物 部 分 アルファー 化 デンプン トウモロコシデンプン セルロース ステアリン 酸 Mg 青 色 2 号 (3)その 他 該 当 しない - 6 -

3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 (1) 室 温 36 ヵ 月 間 経 過 した 時 何 ら 変 化 が 認 められず 安 定 であった メ ネ シ ッ ト 配 合 錠 100( 両 面 セロニウムシート 包 装 * ) 観 察 条 件 室 温 遮 光 開 始 時 項 目 6 ヵ 月 12 ヵ 月 18 ヵ 月 24 ヵ 月 30 ヵ 月 36 ヵ 月 二 分 割 線 入 り 性 状 うすい 青 色 の 楕 円 形 の 素 錠 でに (-) (-) (-) (-) (-) (-) おいはない 崩 壊 時 間 ( 秒 ) 18 11 25 30 21 18 15 定 カルビドパ 量 100.07 100.83 99.97 98.90 99.60 99.40 98.97 (%) 値 レボドパ 100.10 100.63 100.53 100.73 100.77 99.47 100.13 (%) 薄 層 クロマト グラフ 分 解 物 を 認 めな い (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 開 始 時 に 比 して 変 化 を 認 めない メ ネ シ ッ ト 配 合 錠 250( 両 面 セロニウムシート 包 装 * ) 観 察 条 件 室 温 遮 光 開 始 時 項 目 6 ヵ 月 12 ヵ 月 18 ヵ 月 24 ヵ 月 30 ヵ 月 36 ヵ 月 二 分 割 線 入 り うすい 青 色 の 性 状 楕 円 形 の 素 錠 (-) (-) (-) (-) (-) (-) でにおいはな い 崩 壊 時 間 ( 秒 ) 1 07 52 53 51 52 48 46 定 カルビドパ 100.67 99.20 99.73 99.87 99.60 99.37 99.23 量 (%) 値 レボドパ 99.53 99.57 99.93 99.80 100.97 100.53 99.73 (%) 薄 層 クロマト グラフ 分 解 物 を 認 め ない (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 開 始 時 に 比 して 変 化 を 認 めない (2) 加 温 加 湿 観 察 条 件 40 相 対 湿 度 80% 50 相 対 湿 度 80% 60 相 対 湿 度 80% ( 両 面 セロニウムシート 包 装 *) 観 察 期 間 4 ヵ 月 40 相 対 湿 度 80%の 条 件 で 4 ヵ 月 間 経 過 した 時 何 ら 変 化 が 認 められず 安 定 であった 50 相 対 湿 度 80%あるいは 60 相 対 湿 度 80%の 条 件 下 でそれぞれ 3 ヵ 月 1 ヵ 月 安 定 であったが それ 以 上 の 期 間 で 退 色 または 変 色 が 認 めら れた 以 外 その 他 の 変 化 は 認 められなかった *セロニウム:セロファン ポリエチレン アルミニウム ポリエチレンよりなる 膜 厚 0.08mm の 薄 膜 - 7 -

(3) 光 観 察 条 件 :フェードメーター 5 時 間 ( 膜 厚 0.04mm のポリエチレン 製 袋 に 入 れて 照 射 ) 3 時 間 安 定 であったがそれ 以 上 の 期 間 でわずかに 光 沢 の 減 少 や 退 色 が 認 められた 以 外 その 他 の 変 化 は 認 められな かった 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 しない 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 7. 溶 出 性 8. 生 物 学 的 試 験 法 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 レボドパ 確 認 試 験 および 日 局 カルビドパ 確 認 試 験 による 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 レボドパ 定 量 法 および 日 局 カルビドパ 定 量 法 による 11. 力 価 該 当 しない 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 合 成 過 程 上 混 入 する 可 能 性 のある 化 合 物 メチルドパ 及 び D-カルビドパ 13. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 該 当 しない 14.その 他 該 当 しない - 8 -

Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 パーキンソン 病 パーキンソン 症 候 群 2. 用 法 及 び 用 量 レボドパ 未 服 用 患 者 : 通 常 成 人 に 対 し レボドパ 量 として 1 回 100~125mg 1 日 100~300mg 経 口 投 与 よりはじめ 毎 日 又 は 隔 日 にレボド パ 量 として 100~125mg 宛 増 量 し 最 適 投 与 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 維 持 量 はレボドパ 量 として 1 回 200~250mg 1 日 3 回 )とする なお 症 状 により 適 宜 増 減 するが レボドパ 量 として 1 日 1,500mg を 越 えないこととする レボドパ 既 服 用 患 者 : 通 常 成 人 に 対 し レボドパ 単 味 製 剤 の 服 用 後 少 なくとも 8 時 間 の 間 隔 をおいてから レボドパ 1 日 維 持 量 の 約 1/5 量 に 相 当 するレボドパ 量 を 目 安 として 初 回 量 をきめ 1 日 3 回 に 分 けて 経 口 投 与 する 以 後 症 状 により 適 宜 増 減 して 最 適 投 与 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 維 持 量 はレボドパ 量 として 1 回 200~250mg 1 日 3 回 )とするが レボドパ 量 と して 1 日 1,500mg を 越 えないこととする ( 参 考 ) 製 剤 別 成 人 投 与 量 一 覧 表 1)レボドパ 未 服 用 患 者 メネシット 配 合 錠 100 メネシット 配 合 錠 250 2)レボドパ 既 服 用 患 者 メネシット 配 合 錠 100 メネシット 配 合 錠 250 1 回 1 錠 1 日 1~3 錠 よりはじめ 毎 日 又 は 隔 日 に 1 錠 宛 増 量 し 最 適 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 :1 回 2 錠 1 日 3 回 )とする 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 15 錠 を 越 えないこと 1 回 1/2 錠 1 日 1/2~1 錠 よりはじめ 毎 日 又 は 隔 日 に 1/2 錠 宛 増 量 し 最 適 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 :1 回 1 錠 1 日 3 回 ) とする 症 状 により 適 宜 増 減 するが 1 日 6 錠 を 越 えないこと レボドパ 単 味 製 剤 の 服 用 後 少 なくとも 8 時 間 の 間 隔 をおい てから 1 日 維 持 量 の 約 1/5 量 に 相 当 するレボドパ 量 を 目 安 と して 初 回 量 をきめ 1 日 3 回 に 分 割 投 与 する 以 後 症 状 によ り 適 宜 増 減 して 最 適 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 :1 回 2 錠 1 日 3 回 )とする 1 日 15 錠 を 越 えないこと レボドパ 単 味 製 剤 の 服 用 後 少 なくとも 8 時 間 の 間 隔 をおい てから 1 日 維 持 量 の 約 1/5 量 に 相 当 するレボドパ 量 を 目 安 と して 初 回 量 をきめ 1 日 3 回 に 分 割 投 与 する 以 後 症 状 によ り 適 宜 増 減 して 最 適 量 を 定 め 維 持 量 ( 標 準 :1 回 1 錠 1 日 3 回 )とする 1 日 6 錠 を 越 えないこと 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 該 当 しない - 9 -

(2) 臨 床 効 果 1) 一 般 臨 床 試 験 本 剤 の 一 般 臨 床 試 験 はパーキンソン 病 及 びパーキンソン 症 候 群 を 対 象 として 22 施 設 総 症 例 235 例 について 実 施 され パーキンソン 病 の 3 大 症 状 である 振 戦 筋 硬 直 無 動 寡 動 また 仮 面 様 顔 貌 言 語 異 常 姿 勢 異 常 歩 行 障 害 上 肢 懸 振 突 進 現 象 及 び 日 常 生 活 動 作 (ADL)に 対 する 効 果 が 確 認 された 2) 二 重 盲 検 比 較 試 験 27 施 設 117 例 のパーキンソン 病 及 びパーキンソン 症 候 群 を 対 象 として 本 剤 とレボドパとの 比 較 対 照 試 験 が 行 われた 結 果 レボドパの 用 量 を 1/5 に 減 量 してあるにもかかわらず 最 終 全 般 改 善 度 概 括 安 全 度 のいずれも, 対 照 薬 に 比 べ 有 意 にまさっており 本 剤 の 有 用 性 が 確 認 された 1) (3) 臨 床 薬 理 試 験 (4) 探 索 的 試 験 [カルビドパ/レボドパ 配 合 比 率 ] 9) 初 期 パーキンソン 病 症 例 (64 歳 男 性 Yahr 分 類 gradeⅡ)にレボドパ 250mg および 1gの 単 独 投 与 の 場 合 とレボドパ 250mg とカルビドパ 50mg 併 用 (5:1) カルビドパ 25mg 併 用 (10:1) カルビドパ 12.5mg 併 用 (20:1)それぞれにつ いて 血 中 ドパおよびドパミン 濃 度 を 経 時 的 に 測 定 し 比 較 した この 結 果 より 出 来 るだけ 高 い 血 中 ドパ 濃 度 を 得 る ためのカルビドパの 最 小 量 という 面 から レボドパとカルビドパの 併 用 割 合 は 10 対 1 が 最 も 好 ましいと 考 えられた (Ⅶ-2-(3) 参 照 ) (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 [ 一 般 臨 床 試 験 ] 対 象 :パーキンソン 病 およびパーキンソニズム 患 者 症 例 : 男 120 例 女 115 例 の 計 235 例 成 績 : 病 型 別 有 効 率 ではパーキンソン 病 若 年 性 パーキンソニズムの 患 者 がそれぞれ 85.0% 85.7%の 有 効 率 を 示 した 神 経 症 状 および ADL 改 善 率 では いずれの 症 状 に 対 しても 65~80%の 平 均 した 改 善 率 が 認 められ こ れを 反 映 して stageⅠおよびⅠ~Ⅱの 軽 症 例 の 全 病 例 中 に 占 める 割 合 は 投 与 前 の 8.5%から 投 与 後 の 32.5%と 大 幅 に 増 加 しており 反 面 stageⅣおよびⅣ~Ⅴの 重 症 例 は 投 与 前 の 24.3%から 投 与 後 は 5.3%へと 著 明 に 減 少 した 病 型 別 有 効 率 病 型 改 善 不 変 悪 化 改 善 率 パーキンソン 病 187 例 20 例 13 例 187/220 (85.0%) 若 年 性 パーキンソニズム 6 1 0 6/7 (85.7%) 脳 炎 後 パーキンソニズム 0 1 0 0/1 (0%) 脳 血 管 障 害 後 パーキンソニズム 0 0 1 0/1 (0%) 脳 動 脈 硬 化 症 パーキンソニズム 1 0 0 1/1 (100%) その 他 パーキンソニズム 3 1 1 3/5 (60%) 計 197 例 (83.8%) 23 例 (9.8%) 15 例 (6.4%) 197/235 (83.8%) - 10 -

項 目 振 戦 筋 硬 直 一 般 試 験 (%) 111/143 (77.6) 126/167 (75.4) 無 動 寡 動 102/153 (66.7) 精 神 症 状 および ADL 改 善 率 仮 面 様 顔 貌 63/92 (68.5) 言 語 異 常 姿 勢 異 常 歩 行 障 害 上 肢 懸 振 突 進 現 象 47/74 (63.5) 68/106 (64.2) 57/92 (62.0) 28/31 (90.3) 62/77 (80.5) ADL 56/73 (76.7) Hoehn & Yahr の 分 類 による stage の 変 化 2) 比 較 試 験 [ 二 重 盲 検 比 較 試 験 ] 1) 試 験 方 法 : クロスオーバー 法 ( 各 4 週 間 ) 対 象 : レボドパ 療 法 ( 維 持 量 1.5~3.75g/ 日 )を 受 け 比 較 的 Well-controlled の 特 発 性 パーキンソニズム 患 者 108 例 と 若 年 性 パーキンソニズム 患 者 9 例 ( 計 117 例 ) 薬 剤 : 被 試 薬 メネシット 対 照 薬 レボドパ 投 与 方 法 および 期 間 : 第 一 第 二 治 療 とも 用 量 調 節 期 を 2 週 間 用 量 維 持 期 を 2 週 間 とした 成 績 : 最 終 全 般 改 善 度 有 用 度 ともにメネシット 投 与 群 の 方 がレボドパ 単 独 投 与 に 比 べて 有 意 に 優 れてい た 最 終 全 般 改 善 度 第 一 治 療 第 二 治 療 薬 剤 M * D ** M * D ** 著 中 名 等 改 度 善 改 善 7 19 44.1% 5 8 23.6% 8 18 48.1% 5 12 28.8% 軽 度 改 善 不 変 や や 悪 化 悪 化 重 篤 に 悪 化 欠 落 20 12 0 0 0 1 59 M>D 計 U-test 27 10 5 0 0 0 55 P<0.05 解 析 結 果 中 等 度 改 善 以 上 M>D P<0.05 17 7 3 0 1 0 54 M>D NS 22 11 6 2 0 1 59 P<0.05 (P<0.10) X 2 -test 軽 度 改 善 以 上 NS NS M * :メネシット 投 与 群 D ** :レボドパ 投 与 群 - 11 -

有 用 度 第 一 治 療 第 二 治 療 薬 剤 M * D ** M * D ** 極 めて 有 用 かなり 有 用 9 23 54.2% 7 8 27.3% 12 20 59.3% 3 15 30.5% や や 有 用 有 わ 用 れ とな 思 い やし やく 好 な まい かし なく りな 好 い ま 非 し 常 く にな 好 い ま 欠 落 計 U-test 20 5 0 1 1 0 59 M>D 27 9 2 2 0 0 55 P<0.05 13 7 1 0 1 0 54 M>D 25 6 5 4 1 0 59 P<0.01 解 析 結 果 かなり 有 用 以 上 M>D P<0.01 M>D P<0.01 X 2 -test やや 有 用 以 上 NS NS M * :メネシット 投 与 群 D ** :レボドパ 投 与 群 3) 安 全 性 試 験 27 施 設 でカルビドパ レボドパ 合 剤 による 治 療 を 5 年 以 上 継 続 した 191 例 のパーキンソン 病 についてレボドパ 単 剤 による 治 療 期 間 を 含 め 12 年 間 の 治 療 経 過 と 改 善 度 に 影 響 する 要 因 について 検 討 し 同 時 に 治 療 期 間 が 5 年 未 満 でもこの 期 間 中 の 死 亡 例 副 作 用 と 合 併 症 による 脱 落 例 を 含 めた 222 例 についてカルビドパ レボドパ 合 剤 の 安 全 性 について 検 討 した 症 状 の 緩 徐 な 日 内 変 動 である wearing-off 現 象 は 治 療 年 数 の 経 過 とともに 高 率 となり 4 年 後 には 30% 8 年 後 には 40% 11 年 後 には 46%に 達 した また 薬 剤 の 服 用 時 間 と 関 係 なく 急 激 な 症 状 の 変 動 を 示 す on-off 現 象 は 4~6 年 で 10% 前 後 7~10 年 で 19%に 達 するが 11~12 年 では 減 少 傾 向 がみられた 副 作 用 の 中 で 胃 腸 症 状 はレボドパ 単 剤 使 用 例 に 多 かった 副 作 用 発 現 率 は 当 初 の 1 年 間 がもっとも 高 率 で ほ とんどがカルビドパ レボドパ 合 剤 使 用 例 であったが 5 年 目 以 後 では 10% 以 下 の 低 率 となった 逆 に dyskinesia は 治 療 年 数 の 経 過 とともに 高 率 となり 4 年 目 に 38% 8 年 目 に 41% 12 年 目 には 47%となった 精 神 症 状 は 4 年 目 までは 8% 5~9 年 で 10% 前 後 10~11 年 では 18% 前 後 で 著 明 な 上 昇 傾 向 はみられなかった 起 立 性 めまいも 全 治 療 年 度 で 3~5%であり 特 に 上 昇 傾 向 はみられなかった 症 状 の 日 内 変 動 および 主 な 副 作 用 頻 度 の 経 時 的 変 動 - 12 -

発 現 頻 度 の 高 い 副 作 用 としては wearing-off 現 象 悪 心 嘔 吐 口 舌 ないしその 他 の dyskinesia がいずれも 40% を 超 え 精 神 症 状 の 中 では 抑 うつと 幻 覚 がともに 14%で 比 較 的 頻 度 が 高 かった 症 状 の 重 度 のものの 頻 度 の 中 では wearing-off 現 象 悪 心 嘔 吐 口 舌 以 外 の dyskinesia がいずれも 10% 以 上 であり 6 か 月 以 上 症 状 の 持 続 したものの 頻 度 は wearing-off 現 象 と 口 舌 以 外 の dyskinesia がともに 30%を 超 え もっとも 高 率 であった なお 副 作 用 のため 投 薬 が 中 止 されたものは 222 例 中 13 例 (5.9%)で 中 止 理 由 となった 副 作 用 の 内 容 は 精 神 症 状 5 例 胃 腸 症 状 3 例 dyskinesia 3 例 口 渇 と on-off 現 象 それぞれ 1 例 であった 治 療 期 間 中 に 施 行 された 各 種 臨 床 検 査 の 中 で 異 常 値 がみられたのはきわめて 少 数 例 であった 12) 副 作 用 の 種 類 副 作 用 種 類 別 発 現 頻 度 副 作 用 発 現 例 数 頻 度 症 状 重 度 頻 度 6 か 月 以 上 持 続 頻 度 症 状 の 日 内 変 動 Wearing-off 107 48.2 17.1 32.0 on-off 53 23.9 9.5 14.4 悪 心 嘔 吐 104 46.8 12.2 18.0 胃 腸 症 状 食 欲 不 振 70 31.5 6.8 11.7 そ の 他 10 4.5 1.8 2.7 起 立 性 めまい 40 18.0 1.8 6.3 Diskinesia 口 舌 90 40.5 6.8 20.3 そ の 他 106 47.7 13.1 31.5 焦 燥 16 7.2 0.5 2.7 抑 う つ 30 13.5 1.4 6.8 精 神 症 状 幻 覚 31 14.0 4.5 7.7 錯 乱 10 4.5 2.7 0.9 痴 呆 12 5.4 0 4.1 そ の 他 11 *1 5.0 0.9 2.3 そ の 他 10 *2 4.5 0.5 3.2 *1 不 眠 :3 例 アカシジア 躁 状 態 情 動 失 禁 強 迫 症 状 冷 感 多 夢 悪 夢 心 気 : 各 1 例 *2 口 渇 動 悸 血 圧 降 下 : 各 2 例 頭 痛 頭 重 発 汗 口 内 腫 脹 脱 毛 浮 腫 かすみ 眼 顔 面 紅 潮 感 排 尿 障 害 色 素 沈 着 : 各 1 例 - 13 -

血 液 血 清 生 化 学 尿 その 他 臨 床 検 査 値 異 常 項 目 検 査 例 数 異 常 例 数 異 常 頻 度 赤 血 球 数 196 6 3.1 ヘモグロビン 195 9 4.6 ヘマトクリット 187 12 6.4 白 血 球 数 196 10 5.1 好 中 球 143 5 3.5 好 酸 球 133 1 0.8 好 塩 基 球 117 0 0 リ ン パ 球 143 5 3.5 単 球 140 0 0 幼 若 球 数 72 2 2.8 血 小 板 数 134 4 3.0 Ca 116 2 1.7 P 82 2 2.4 GOT 198 3 1.5 GPT 193 6 3.1 Al-P 192 11 5.7 LDH 184 8 4.3 BUN 182 9 4.9 尿 酸 136 2 1.5 糖 134 4 3.0 蛋 白 135 5 3.7 ウロビリノーゲン 120 1 0.8 クームステスト 38 0 0 テトラソルプ 13 0 0 リウマトイド 因 子 34 1 2.9 抗 核 抗 体 27 0 0 心 電 図 64 5 7.8 4) 患 者 病 態 別 試 験 V-3-(5)-1) 参 照 5) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 別 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 該 当 しない 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない - 14 -

1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 レボドパ ドパ 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 剤 (カルビドパ 塩 酸 ベンセラジド) Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 2. 薬 理 作 用 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 作 用 部 位 レボドパ : 脳 の 黒 質 線 条 体 カルビドパ: 末 梢 ( 脳 外 )のドパ 脱 炭 酸 酵 素 作 用 機 序 投 与 されたレボドパは 脳 内 で 脱 炭 酸 されてドパミンとなりパーキンソニズムの 諸 症 状 を 緩 解 するといわれているが 経 口 投 与 されたレボドパは 脳 外 組 織 においてドパ 脱 炭 酸 酵 素 により 血 液 脳 関 門 を 通 過 できないドパミンに 急 速 に 転 換 されるため 単 独 投 与 時 においては 脳 内 に 取 り 込 まれるレボドパ 量 はごく 僅 かである カルビドパは 血 液 脳 関 門 を 通 過 せず 末 梢 組 織 においてのみレボドパの 脱 炭 酸 を 阻 害 するため レボドパと 併 用 することにより 脳 内 へ 移 行 す るレボドパ 量 を 増 し 脳 内 におけるドパミンへの 転 換 量 を 増 加 させる なお カルビドパ 単 独 では 抗 パーキンソン 作 用 を 示 さない 13)~15) (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 1)カルビドパの 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 i)in vitro における 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 ラット 新 線 条 体 ホモジネート 及 びブタ 腎 臓 より 部 分 精 製 した 酵 素 標 品 を 用 いた in vitro の 実 験 においてカルビ ドパは 強 い 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 を 示 した 16) DL-カルビドパの 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 はメチルドパの 約 1,500 倍 強 力 である 17) DL-カルビドパとメチルドパの 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 の 比 較 化 合 物 μm/フラスコ 阻 害 率 (%) IC 50 (μm) 0.0002 17 DL-カルビドパ 0.002 85 0.0006 0.02 97 0.20 25 メチルドパ 2.00 64 0.9 20.00 82-15 -

ii)in vivo における 脱 炭 酸 酵 素 阻 害 作 用 カルビドパ 腹 腔 内 投 与 後 のラット 臓 器 内 レボドパ 脱 炭 酸 酵 素 活 性 を 測 定 したところ カルビドパ 投 与 により 脳 を 除 いた 各 臓 器 内 活 性 は 著 しく 低 下 し 10mg/kg の 投 与 でほぼ 最 大 の 阻 害 効 果 を 示 した カルビドパ 投 与 ラットの 各 臓 器 における 脱 炭 酸 酵 素 活 性 レボドパの 脱 炭 酸 に 対 する in vivo の 効 果 を 直 接 的 に 見 るため 14 CO 2 の 呼 気 排 泄 を 測 定 した 14 CO 2 排 泄 累 積 曲 線 で 見 るとレボドパ 単 独 投 与 の 場 合 投 与 後 5 時 間 までに 投 与 量 のほぼ 80%が 排 泄 されたのに 対 して カルビドパ 併 用 群 では 投 与 量 の 増 加 と 共 に 抑 制 率 の 増 加 が 認 められた レボドパ-1-14 C 腹 腔 内 投 与 後 (60mg/kg) 14 CO 2 の 排 泄 累 積 曲 線 2)カルビドパ 併 用 によるレボドパの 血 漿 中 脳 内 濃 度 の 変 化 ネコにレボドパとカルビドパを 10:1 の 割 合 で 腹 腔 内 投 与 した 時 の 血 漿 中 レボドパ 及 び 脳 内 レボドパ ドパミ ン 濃 度 は 同 量 のレボドパ 単 独 投 与 時 と 比 べて 高 値 を 示 し 血 漿 中 ドパミン 濃 度 は 低 値 を 示 した 13) ラットにおける 脳 内 ドパ 量 及 び 脳 内 濃 度 曲 線 下 面 積 (AUC)の 測 定 値 はレボドパ/カルビドパの 100/10 200/20mg/kg 併 用 投 与 でレボドパ 単 独 100 200mg/kg の AUC の 4.9 及 び 16.4 倍 に 相 当 した また 脳 内 ドパミ ン 量 及 び AUC の 測 定 値 はレボドパ/カルビドパの 100/10 及 び 200/20mg/kg 併 用 投 与 では 4 時 間 後 でレボドパ 単 独 の 100 200mg/kg 投 与 の 最 高 値 の 2.2 3.6 倍 に 相 当 した 尚 カルビドパ 単 独 投 与 では 対 照 群 に 比 較 して 有 意 な 差 は 認 めなかった 3)レボドパの 作 用 に 対 するカルビドパの 影 響 マウスのレセルピンによる 運 動 抑 制 眼 瞼 下 垂 に 対 するレボドパの 拮 抗 作 用 はカルビドパ 前 投 与 により 増 強 し た また レボドパによるイヌ 又 はハトの 嘔 吐 はカルビドパ 前 投 与 により 抑 制 された 18),19) - 16 -

4)レボドパのγ 運 動 ニューロンに 対 する 作 用 実 験 的 にペントバルビタール 麻 酔 ネコを 用 い 尾 状 核 中 脳 網 様 体 大 脳 皮 質 小 脳 前 葉 などを 電 気 刺 激 する ことによって 引 き 起 こされるγ 運 動 ニューロン 放 電 の 促 進 がレボドパの 投 与 によって 抑 制 された 20) (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間 - 17 -

Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 レボドパ :1~2hr 13), 14) カルビドパ: 参 考 外 国 人 データ 平 均 3hr( 健 康 人 3 例 ) 15) (Ⅶ-1-(3) -2) 参 照 ) (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 1)レボドパ パーキンソニズム 患 者 3 例 (Yahr 分 類 gradeⅡ~Ⅲ)について レボドパ 250mg および 1g 単 独 投 与 と レボドパ 250 mg とカルビドパ 50mg(5:1) カルビドパ 25mg(10:1) カルビドパ 12.5mg(20:1)のそれぞれを 併 用 投 与 し 投 与 後 の 血 中 ドパ 濃 度 をガスクロマトグラフィー(ECD) 法 によって 経 時 的 に 測 定 し 比 較 した この 結 果 最 高 血 中 ドパ 濃 度 ( 服 用 後 1~2 時 間 値 )はレボドパ 単 独 投 与 に 比 し 約 4 倍 に 増 加 し 服 用 後 5 時 間 においても 高 濃 度 で 維 持 された 14) レボドパ 単 独 投 与 およびカルビドパとの 併 用 投 与 後 の 血 中 ドパ 濃 度 14) 50 歳 女 性 Grade II 64 歳 男 性 Grade II 57 歳 男 性 Grade III 投 与 後 時 間 (hours) レボドパ 1g レボドパ 250mg レボドパ 250mg + カルビドパ 12.5mg レボドパ 250mg + カルビドパ 25mg レボドパ 250mg + カルビドパ 50mg 1 780 308 710 990 1080 2 788 315 715 1040 1072 3 702 312 710 970 1020 5 284 90 584 811 980 1 531 179 531 684 732 2 510 170 550 706 736 3 263 132 513 674 683 5 100 53 429 674 674 1 710 240 770 920 1000 3 700 150 795 865 1000 5 75 25 680 765 940 レボドパ 250mg にカルビドパの 併 用 投 与 をした 場 合 最 高 血 中 ドパ 濃 度 はレボドパ 単 独 投 与 の 場 合 の 約 4 倍 の 高 濃 度 となり レボドパ 1g 単 独 投 与 後 の 血 中 濃 度 よりも 高 値 を 示 し さらにその 持 続 時 間 も 長 い カルビドパの 併 用 割 合 を 変 えた 場 合 の 血 中 ドパ 濃 度 は レボドパとカルビドパの 比 が 20 対 1 と 10 対 1 の 場 合 に 比 較 的 大 きな 差 がみられるが 10 対 1 と 5 対 1 の 併 用 割 合 の 場 合 には 著 明 な 差 はみられない 14) - 18 -

血 漿 中 ドパ 濃 度 (64 歳 男 性 パーキンソニズム 患 者 ) 9),13) レボドパ 500mg +カルビドパ 50mg レボドパ 250mg +カルビドパ 50mg (5:1) レボドパ 250mg +カルビドパ 25mg (10:1) レボドパ 250mg +カルビドパ 12.5mg (20:1) レボドパ 1,000mg レボドパ 250mg 血 中 ドパ 濃 度 はレボドパ 250mg 投 与 後 1 時 間 値 に 比 し カルビドパ 25mg または 50mg の 併 用 投 与 により 約 4 倍 の 上 昇 がみられ 投 与 5 時 間 後 にもなお 高 い 濃 度 が 維 持 されている カルビドパ 12.5mg 併 用 のさいには 血 中 ドパ 濃 度 はかなり 低 い 値 を 示 して いる カルビドパを 併 用 する 限 り レボドパ 1,000mg(4 倍 量 のレボドパ) 単 独 投 与 後 の 血 中 ドパ 濃 度 より 高 い 値 が 得 られてい る 9) 服 用 後 時 間 (hr) 同 様 にパーキンソニズム 患 者 3 例 について レボドパ 250mg および 1g 単 独 投 与 と レボドパ 250 mg とカルビ ドパ 50mg(5:1) カルビドパ 25mg(10:1) カルビドパ 12.5mg(20:1)のそれぞれを 併 用 投 与 し 投 与 後 の 血 中 ドパミン 濃 度 をガスクロマトグラフィー(ECD) 法 によって 経 時 的 に 測 定 し 比 較 した この 結 果 血 中 ドパミン 濃 度 は レボドパ 単 独 投 与 時 において 投 与 後 1~2 時 間 前 後 で 最 高 となり 3~5 時 間 後 の 血 中 濃 度 は ほぼ 最 高 値 の 1/3 から 1/5 にまで 低 下 した 一 方 レボドパとカルビドパの 併 用 投 与 を 行 った 場 合 には 血 中 ドパミン 濃 度 は 同 量 のレボドパ 単 独 投 与 の 場 合 に 比 べ 常 に 低 値 を 示 した 14) レボドパ 単 独 投 与 およびカルビドパとの 併 用 投 与 後 の 血 中 ドパミン 濃 度 14) 50 歳 女 性 Grade II 64 歳 男 性 Grade II 57 歳 男 性 Grade III 投 与 後 時 間 (hours) レボドパ 1g レボドパ 250mg レボドパ 250mg + カルビドパ 12.5mg レボドパ 250mg + カルビドパ 25mg レボドパ 250mg + カルビドパ 50mg 1 85 35 18 15 8 2 87 35 17 14 8 3 50 17 10 5 3 5 11 7 4 2 2 1 58 31 16 11 8 2 65 32 14 9 5 3 45 15 5 3 3 5 13 7 3 2 2 1 49 16 13 10 7 3 49 17 7 5 4 5 7 4 4 4 3 カルビドパを 併 用 するとレボドパ 単 独 投 与 の 場 合 に 比 べ 血 中 ドパミン 濃 度 は 低 下 し カルビドパの 併 用 割 合 の 高 いほどこの 傾 向 は 著 しい 14) - 19 -

血 漿 中 ドパミン 濃 度 (64 歳 男 性 パーキンソニズム 患 者 ) 9),13) 血 漿 中 ドパミン 濃 度 レボドパ 250mg +カルビドパ 50mg (5:1) レボドパ 250mg +カルビドパ 25mg (10:1) レボドパ 250mg +カルビドパ 12.5mg (20:1) レボドパ 1,000mg 服 用 後 時 間 (hr) 血 中 ドパミン 値 はカルビドパの 併 用 により 極 めて 低 い 値 をとっている カルビドパの 投 与 量 が 多 いほど 血 中 ドパミン 値 は 低 いが その 差 はわずかである 9) 参 考 外 国 人 データ レボドパ-2-14 C 100mg とカルビドパ 100mg をパーキンソン 病 患 者 に 経 口 投 与 した 際 レボドパの 血 中 濃 度 半 減 期 はレボドパ 100mg 単 独 投 与 の 場 合 と 比 較 して 約 3~15 時 間 延 長 した 21) 2)カルビドパ 15) 参 考 外 国 人 データ カルビドパ 1-14 C 50mg およびカルビドパ 2-14 C 50mg をパーキンソン 病 患 者 各 3 例 に 経 口 投 与 した 結 果 血 漿 中 濃 度 の 推 移 は 以 下 の 通 りであった 血 漿 中 濃 度 時 間 (hr) カルビドパ 2-14 C カルビドパ 1-14 C パーキンソン 病 患 者 における 血 漿 中 カルビドパ 濃 度 同 様 に 健 康 人 3 例 にカルビドパ 2-14 C50mg を 経 口 投 与 した 結 果 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 は 平 均 3 時 間 半 減 期 は 2.08 時 間 であった - 20 -

血 漿 中 濃 度 時 間 (hr) 健 康 人 における 血 漿 中 カルビドパ 濃 度 (4) 中 毒 域 参 考 外 国 人 データ カルビドパ/レボドパ 過 量 摂 取 (1,500/6,000mg) 例 において 摂 取 2.5 時 間 後 のレボドパ 血 漿 中 濃 度 は 66,763ng/mL 半 減 期 は 111 分 であった 一 方 レボドパ 代 謝 物 である 3-O-メチルドパの 半 減 期 は 16.7 時 間 であり この 血 中 濃 度 がレボドパ 中 毒 の 診 断 の 指 標 となる 可 能 性 が 示 された 22) 血 漿 中 濃 度 時 間 (hr) 過 量 摂 取 例 における 血 漿 中 レボドパ 濃 度 (5) 食 事 併 用 薬 の 影 響 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 7. 相 互 作 用 の 項 を 参 照 のこと (6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因 - 21 -

2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ (1) 解 析 方 法 (2) 吸 収 速 度 定 数 (3)バイオアベイラビリティ AUC は 血 中 ドパ 濃 度 の 高 さとその 持 続 性 を 含 み 生 体 内 利 用 率 を 示 す 指 標 となることから 以 下 AUC について 投 与 薬 剤 (レボドパおよびカルビドパとの 配 合 比 率 ) 間 の 比 較 を 行 った 図 にみられるようにレボドパ 250mg 単 独 投 与 の AUC は 1000mg 単 独 投 与 の 場 合 より 小 さく レボドパ 250mg をカルビドパ 12.5mg と 併 用 (20:1)すると AUC はレボドパ 250mg 単 独 より 大 きくなり またカルビドパの 量 が 増 すに 従 って AUC が 大 きくなる 傾 向 がみられたので 症 例 ( 被 験 患 者 )と 薬 剤 を 要 因 として 二 元 配 置 により 分 散 分 析 を 行 った 結 果 薬 剤 間 に 有 意 差 のあることが 認 められた( 有 意 水 準 1%) すなわち レボドパ 250mg カルビドパ 12.5mg(20:1) 25mg(10:1) 50mg(5:1)の 併 用 は いずれもレボドパの 生 体 内 利 用 率 を 高 めるが 10:1 の 併 用 と 5:1 の 併 用 での 利 用 率 は 同 じであることが 示 された 従 ってこれらの 結 果 から 血 中 ドパ 値 をできるだけ 高 く 維 持 するためのカルビドパの 最 少 量 という 面 から レボドパとカルビドパの 併 用 割 合 は 10:1 が 最 も 好 ましいと 考 えられた (µg hr/ml) 薬 剤 と 血 中 濃 度 曲 線 下 面 積 (AUC) (4) 消 失 速 度 定 数 (5)クリアランス (6) 分 布 容 積 (7) 血 漿 蛋 白 結 合 率 レボドパ :5~8% 23) カルビドパ:36±1.6% 15) - 22 -

3. 吸 収 吸 収 部 位 : 胃 腸 管 4. 分 布 (1) 血 液 - 脳 関 門 通 過 性 参 考 動 物 データ(ラット) カルビドパ 2-14 C 20mg/kg をラットに 静 脈 内 投 与 した 時 脳 内 への 分 布 はなく この 投 与 量 において カルビドパ は 血 液 - 脳 関 門 を 通 過 しない 15) カルビドパ 20mg/kg をラットに 静 脈 内 投 与 した 時 の 血 漿 脳 および 腎 臓 中 放 射 能 濃 度 放 射 能 濃 度 (カルビドパ 換 算 ) 時 間 (μg/ml) 血 漿 腎 臓 脳 1 6.42 36.85 0 4 1.73 14.20 0 24 0.09 2.40 0 Ⅶ-4-(5) 参 照 (2) 血 液 - 胎 盤 関 門 通 過 性 参 考 動 物 データ(ラット) カルビドパ 2-14 C 20mg/kg をラットに 静 脈 内 投 与 した 時 わずかに 通 過 する 15) カルビドパ 20mg/kg をラットに 静 脈 内 投 与 した 時 の 母 体 血 漿 胎 盤 羊 水 および 胎 仔 の 放 射 能 濃 度 時 間 放 射 能 濃 度 母 体 血 漿 dpm/ml 胎 盤 dpm/g 羊 水 dpm/ml 胎 仔 dpm/g 1 2,128 507 35 97 2 1,155 377 69 140 4 711 183 69 125 (3) 乳 汁 への 移 行 性 参 考 動 物 データ(ラット) カルビドパ 1-14 C 20mg/kg を 出 産 15 日 目 のラットに 静 脈 内 投 与 し 投 与 2 時 間 後 に 放 射 線 量 を 測 定 した 結 果 母 乳 中 平 均 濃 度 は 0.5μg/mL であり 血 漿 中 平 均 濃 度 6.1μg/mL と 比 べわずかであった 15) - 23 -

(4) 髄 液 への 移 行 性 パーキンソン 病 患 者 にレボドパ 250mg とカルビドパ 25mg を 併 用 投 与 した 場 合 の 髄 液 中 ドパミン 濃 度 はレボドパ 1,000mg 単 独 投 与 と 比 べて 投 与 2 時 間 後 までは 明 らかな 差 異 はみとめられなかったが,カルビドパ 併 用 投 与 の 場 合, 投 与 4 時 間 後 においても 高 濃 度 に 維 持 された 9),13) 髄 液 中 ドパミン 濃 度 (パーキンソン 病 患 者 3 例 ) 9) 髄 液 中 ドパミン 濃 度 レボドパ +カルビドパ レボドパ ( 経 口 投 与 ) 250mg 25mg 1,000mg 服 用 後 時 間 (hr) レボドパ 1,000mg 単 独 投 与 後 と レボドパ 250mg とカルビドパ 25mg 併 用 後 の 髄 液 中 ドバミン 濃 度 は 服 用 後 2 時 間 まではほ ぼ 同 じ 値 を 示 しているが( 縦 線 は 標 準 偏 差 値 ) 投 与 後 4 時 間 値 ではカルビドパ 併 用 の 場 合 が 明 らかに 高 値 を 示 している (5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 参 考 動 物 データ(ラット) ラットにカルビドパ 10mg/kg 経 口 投 与 後 1~1.5 時 間 に 全 組 織 内 の 濃 度 が 最 高 となり 特 に 腎 血 管 壁 肺 副 腎 髄 質 血 液 肝 に 高 い 濃 度 が 認 められたが 時 間 の 推 移 と 共 に 減 少 した しかし 脳 実 質 内 には 全 く 移 行 が 認 めら れなかった ラットにレボドパ 10mg/kg カルビドパ 1mg/kg( 配 合 比 10:1) 経 口 投 与 した 際 の 1 時 間 後 のレボドパ 分 布 は 肝 膵 で 最 も 高 く 次 いで 腎 であった レボドパ- 14 C とカルビドパを 経 口 で 併 用 投 与 した 際 の 1 時 間 後 の 血 液 あるいは 組 織 内 の 放 射 能 濃 度 (3 例 の 平 均 値 ) μg 当 量 (レボドパ)/g( 組 織 ) レボドパ (mg/kg) カルビドパ (mg/kg) レボドパ/ カルビドパ 脳 肝 腎 膵 血 液 0 0 0.72 21.85 13.96 3.83 3.32 0.5 1/20 1.77 30.99 10.63 11.49 2.98 10 1.0 1/10 2.27 38.79 12.88 20.85 3.67 2.0 1/5 2.43 41.18 12.14 23.30 3.41 5.0 1/2 3.08 26.07 11.76 22.83 3.95 0 0 5.69 169.71 60.12 61.17 14.26 2.5 1/20 11.36 139.17 43.86 131.56 17.06 50 5.0 1/10 14.13 85.22 40.99 137.70 17.75 10 1/5 19.75 86.56 48.88 104.17 23.69 25 1/2 18.73 78.39 48.93 115.72 23.09-24 -

5. 代 謝 (1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路 1)レボドパ レボドパの 主 要 代 謝 経 路 は 消 化 管 肝 腎 などに 広 く 存 在 する 芳 香 族 アミノ 酸 脱 炭 酸 酵 素 によるドパミンへ の 代 謝 である( 下 図 C) ヒトにおいてレボドパはドパミンおよびその 代 謝 物 として 尿 中 に 69%が 回 収 される 24) A:メトキシ 化 ( 肝 およびその 他 組 織 ) B:アミノ 基 転 移 ( 肝 および 腎 の 細 胞 質 ) 1catechol-0-methyltransferase 2tyrosine-aminotransferase C: 脱 炭 酸 化 ( 消 化 管 肝 腎 など) 3Dopa decarboxylase D: 酸 化 4tyrosinase or other oxidants 5p-hydroxyphenylpyruvate-dioxygenase 6monoamine oxidase 7aldehyde dehydrogenase 2)カルビドパ ヒトにカルビドパ 2-14 C を 経 口 投 与 して 得 られた 尿 中 の 代 謝 物 は α -methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionic acid( Ⅱ ) α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionic acid(Ⅲ) 4-dihydroxyphenyl-acetone(Ⅳ)であった 15) (2) 代 謝 に 関 する 酵 素 (CYP450 等 )の 分 子 種 Ⅶ-5-(1) 参 照 (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合 - 25 -

(4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 レボドパの 代 謝 産 物 であるドパミンが 薬 理 作 用 を 示 す (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ 6. 排 泄 (1) 排 泄 部 位 及 び 経 路 主 として 腎 臓 (カルビドパ レボドパ) (2) 排 泄 率 パーキンソニズム 患 者 3 例 にレボドパ 250mg および 1g 単 独 投 与 と レボドパ 250 mg とカルビドパ 50mg(5:1) カ ルビドパ 25mg(10:1) カルビドパ 12.5mg(20:1)のそれぞれを 併 用 投 与 し ドパミンの 最 終 代 謝 産 物 であるホモバ ニリン 酸 の 尿 中 排 泄 量 を 蛍 光 法 により 測 定 し 比 較 した この 結 果 ホモバニリン 酸 排 泄 量 は レボドパ 1g 単 独 投 与 の 場 合 には 250mg 投 与 の 場 合 の 約 2 倍 の 排 泄 量 を 示 した またカルビドパ 併 用 投 与 の 場 合 にはカルビドパ 併 用 量 の 割 合 が 多 いほど 尿 中 ホモバニリン 酸 は 2 時 間 値 5 時 間 値 共 に 低 値 を 示 し 併 用 割 合 が 5:1 の 場 合 には 20:1 の 場 合 の 約 60%の 排 泄 量 であった - 26 -

レボドパ 単 独 投 与 およびカルビドパとの 併 用 投 与 後 のホモバニリン 酸 排 泄 量 14) 50 歳 女 性 Grade II 64 歳 男 性 Grade II 57 歳 男 性 Grade III 投 与 後 時 間 (hrs.) レボドパ 1g レボドパ 250mg レボドパ 250mg + カルビドパ 12.5mg (20:1) レボドパ 250mg + カルビドパ 25mg (10:1) レボドパ 250mg + カルビドパ 50mg (5:1) 0-2 2.354 0.549 0.262 0.208 0.118 2-5 5.794 3.201 2.775 1.952 1.866 0-5 (total) 3.148 3.750 3.037 2.160 1.984 0-2 0.890 0.776 0.632 0.445 2-5 2.910 2.214 1.357 1.239 0-5 (total) 3.800 2.990 1.989 1.684 0-2 5.060 0.827 1.661 1.717 1.156 2-5 6.540 4.492 2.928 2.267 1.372 0-5 (total) 11.600 5.319 4.589 3.984 2.528 単 位 :mg レボドパ 1g 単 独 投 与 では 250mg 単 独 投 与 時 の 約 2 倍 の 尿 中 ホモバニリン 酸 排 泄 量 がみられた またレボドパ 250mg に カルビドパを 併 用 投 与 した 場 合 には カルビドパの 併 用 割 合 が 多 いほど 尿 中 ホモバニリン 酸 の 5 時 間 排 泄 量 は 減 少 する 傾 向 を 示 した 14) 生 体 内 のドパミン 代 謝 はドパミンの 最 終 代 謝 産 物 であるホモバニリン 酸 の 測 定 を 行 うことにより 推 測 が 可 能 である (Ⅶ-5-(1) 参 照 ) 尿 中 のホモバニリン 酸 排 泄 量 を 測 定 した 結 果 カルビドパの 単 独 投 与 によっては 尿 中 ホモバニリ ン 酸 値 は 変 化 せず レボドパ 単 独 投 与 時 には 5 時 間 以 内 に 多 量 のホモバニリン 酸 が 排 泄 された すなわちレボドパ 単 独 投 与 後 には 5 時 間 までに 投 与 レボドパの 大 部 分 がホモバニリン 酸 へと 代 謝 されてしまうと 考 えられる 一 方 レボドパとカルビドパの 併 用 を 行 った 場 合 には 5 時 間 後 も 血 中 ドパ 値 が 高 く 尿 中 ホモバニリン 酸 排 泄 量 は 少 ない が これは 体 内 におけるレボドパからドパミンへの turn over がカルビドパによって 強 く 抑 制 された 結 果 であろう と 考 えられる 14) 参 考 外 国 人 データ カルビドパ 14 C 50mg をパーキンソン 病 患 者 6 例 および 健 康 人 3 例 に 経 口 投 与 した 結 果 パーキンソン 病 患 者 におけ る 尿 中 および 糞 中 回 収 率 はそれぞれ 約 50% 35%であり 健 康 人 における 回 収 率 はそれぞれ 51% 47%であった パー キンソン 病 患 者 における 糞 中 回 収 率 が 低 い 原 因 は 便 秘 傾 向 のためであると 考 えられた 15) カルビドパは 24 時 間 で 未 変 化 体 として 投 与 量 の 30%が 腎 より 排 泄 される また カルビドパとレボドパとの 併 用 で 尿 中 へのレボドパ 未 変 化 体 の 排 泄 が 約 6% 増 加 する (USP DI 1997 17th EDITION) 参 考 動 物 データ(ラット イヌ サル) ラット イヌ サルにカルビドパ 14 C 20mg/kg を 経 口 または 静 脈 内 投 与 し 24 時 間 毎 の 尿 中 および 糞 中 排 泄 率 を 測 定 した 結 果 は 以 下 の 通 りであった 15) - 27 -

カルビドパの 尿 中 および 糞 中 排 泄 率 (ラット 各 4 例 ) 放 射 能 排 泄 率 時 間 経 口 投 与 静 脈 内 投 与 尿 中 糞 中 尿 中 糞 中 Hr 投 与 量 に 対 する 割 合 (%) 投 与 量 に 対 する 割 合 (%) 0 24 15.2 (7.6 26.5) 48.3 (29 64.8) 63.5 (49.7 71.1) 7.0 (3.0 10.0) 24 48 0.8 (0.4 1.2) 1.0 (0 2.1) 1.8 (0.7 3.0) 0.8 (0 1.6) 48 72 0.4 (0.1 0.6) 2.2 (0.7 46) 0.6 (0.3 0.8) 2.3 (1.6 3.2) Total 16.3 51.5 65.9 10.1 means and ranges カルビドパの 尿 中 および 糞 中 排 泄 率 (イヌ 各 4 例 ) 放 射 能 排 泄 率 時 間 経 口 投 与 静 脈 内 投 与 尿 中 糞 中 尿 中 糞 中 Hr 投 与 量 に 対 する 割 合 (%) 投 与 量 に 対 する 割 合 (%) 0 24 60.4 (56.2 65.7) 6.6 (3.8 13.2) 90.0 (88.6 94.3) 3.7 (2.4 4.6) 24 48 4.7 (1.9 7.1) 4.0 (0.4 9.1) 1.9 (0.7 4.0) 0.5 (0.4 0.7) 48 72 0.5 (0.2 0.9) 0.3 (0.1 0.4) Total 65.6 10.9 91.9 4.2 means and ranges カルビドパの 尿 中 および 糞 中 排 泄 率 (サル 各 4 例 ) 時 間 放 射 能 排 泄 率 経 口 投 与 静 脈 内 投 与 hr 投 与 量 に 対 する 割 合 (%) 0 24 35.5 (19.0 53.9) 84.7 (72.5 89.5) 24 48 2.9 (1.6 3.9) 0.6 (0.6 0.8) 48 72 0.9 (0.3 1.4) 0.4 (0.1 0.8) 72 96 0.4 (0.16 1.3) 96 120 0.6 (0.1 1.3) 尿 中 計 40.3 85.7 糞 中 計 32.5 0.2 means and ranges (3) 排 泄 速 度 Ⅶ-6-(2) 参 照 7.トランスポーターに 関 する 情 報 8. 透 析 等 による 除 去 率 (1) 腹 膜 透 析 (2) 血 液 透 析 (3) 直 接 血 液 灌 流 - 28 -

1. 警 告 内 容 とその 理 由 該 当 しない Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) (1) 閉 塞 隅 角 緑 内 障 の 患 者 眼 圧 上 昇 を 起 こし 緑 内 障 が 悪 化 するおそれがある (2) 本 剤 に 対 し 過 敏 症 の 患 者 (3) 非 選 択 的 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 を 投 与 中 の 患 者 血 圧 上 昇 等 を 起 こすおそれがある 非 選 択 的 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 の 投 与 を 受 けた 患 者 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 は 少 なくとも 2 週 間 の 間 隔 をおくことが 望 ましい 重 篤 な 頭 痛 顔 面 紅 潮 高 血 圧 が 起 きることがある これらの 症 状 は 非 選 択 的 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 により ドパミン ノルアドレナリンなどカテコールアミンの 代 謝 が 阻 害 され 濃 度 が 上 昇 することによるといわれている 3. 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 該 当 しない 4. 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 該 当 しない 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 (1) 肝 又 は 腎 障 害 のある 患 者 (2) 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 のある 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 症 状 が 悪 化 するおそれがある (3) 糖 尿 病 患 者 血 糖 値 の 上 昇 を 誘 発 し インシュリン 必 要 量 を 増 大 させるとの 報 告 がある (4) 重 篤 な 心 肺 疾 患 気 管 支 喘 息 又 は 内 分 泌 系 疾 患 のある 患 者 症 状 が 悪 化 するおそれがある (5) 慢 性 開 放 隅 角 緑 内 障 の 患 者 眼 圧 上 昇 を 起 こし 緑 内 障 が 悪 化 するおそれがある (6) 自 殺 傾 向 など 精 神 症 状 のある 患 者 精 神 症 状 が 悪 化 するおそれがある 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 (1) 本 剤 投 与 中 の 患 者 で 閉 塞 隅 角 緑 内 障 のおそれのある 場 合 は 隅 角 検 査 あるいは 眼 圧 検 査 を 行 うことが 望 まし い (2) 既 にレボドパ 単 味 製 剤 の 投 与 を 受 けている 患 者 に 対 して 本 剤 を 投 与 する 場 合 には レボドパの 服 用 後 少 なくと も 8 時 間 の 間 隔 をおいてから 本 剤 を 投 与 すること ただし その 他 の 抗 パーキンソン 剤 の 投 与 を 中 止 する 必 要 はない 投 与 したレボドパの 血 中 濃 度 推 移 を 考 慮 して 少 なくとも 8 時 間 の 間 隔 をおかなければならない レボドパ 単 味 製 剤 からメネシットへ 切 り 換 える 場 合 には 通 常 夜 レボドパの 投 与 を 中 止 して 翌 朝 からメネシット 投 与 を 開 始 する レボドパの 徐 放 製 剤 の 場 合 には 24 時 間 前 に 投 与 を 中 止 すること - 29 -

(3)レボドパ 単 味 製 剤 の 投 与 を 受 けていない 患 者 に 対 して 本 剤 を 投 与 する 場 合 には 少 量 から 開 始 し 観 察 を 十 分 に 行 い 慎 重 に 維 持 量 まで 増 量 すること (4) 長 期 投 与 時 :レボドパ 製 剤 の 長 期 投 与 により 下 記 のような 現 象 があらわれることがあるので 適 切 な 処 置 を 行 うこと 1)wearing off(up and down) 現 象 があらわれた 場 合 には 1 日 用 量 の 範 囲 内 で 投 与 回 数 を 増 やす 等 の 処 置 を 行 うこと 2)on and off 現 象 があらわれた 場 合 には 維 持 量 の 漸 減 又 は 休 薬 を 行 う 症 状 悪 化 に 際 しては その 他 の 抗 パ ーキンソン 剤 の 併 用 等 の 処 置 を 行 うこと (5) 前 兆 のない 突 発 的 睡 眠 傾 眠 調 節 障 害 及 び 注 意 力 集 中 力 反 射 機 能 等 の 低 下 が 起 こることがあるので 本 剤 投 与 中 の 患 者 には 自 動 車 の 運 転 等 危 険 を 伴 う 機 械 の 操 作 には 従 事 させないよう 注 意 すること (6)セレギリン 塩 酸 塩 (B 型 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 )との 併 用 に 際 しては 使 用 前 に 必 ずセレギリン 塩 酸 塩 の 添 付 文 書 を 参 照 すること (7)レボドパ 又 はドパミン 受 容 体 作 動 薬 の 投 与 により 病 的 賭 博 ( 個 人 的 生 活 の 崩 壊 等 の 社 会 的 に 不 利 な 結 果 を 招 くにもかかわらず 持 続 的 にギャンブルを 繰 り 返 す 状 態 ) 病 的 性 欲 亢 進 強 迫 性 購 買 暴 食 等 の 衝 動 制 御 障 害 が 報 告 されているので このような 症 状 が 発 現 した 場 合 には 減 量 又 は 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと また 患 者 及 び 家 族 等 にこのような 衝 動 制 御 障 害 の 症 状 について 説 明 すること 7. 相 互 作 用 (1) 併 用 禁 忌 とその 理 由 併 用 禁 忌 ( 併 用 しないこと) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 非 選 択 的 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 血 圧 上 昇 等 を 起 こすおそれ がある 非 選 択 的 モノアミ ン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 の 投 与 を 受 けた 患 者 に 本 剤 を 投 与 す る 場 合 は 少 なくとも 2 週 間 の 間 隔 をおくことが 望 まし い 非 選 択 的 モノアミン 酸 化 酵 素 阻 害 剤 により カテ コールアミンの 代 謝 が 阻 害 され 濃 度 が 上 昇 する - 30 -

(2) 併 用 注 意 とその 理 由 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 レセルピン 製 剤 テトラベナジン 脳 内 ドパミンが 減 少 し 本 剤 の 作 用 が 減 弱 するおそれがある 脳 内 のドパミンを 減 少 させてパ ーキンソン 症 状 を 悪 化 させる 血 圧 降 下 剤 : メチルドパ レセルピン 節 遮 断 剤 等 血 圧 低 下 作 用 が 増 強 されること がある 作 用 機 序 は 異 なるが 本 剤 と 血 圧 降 下 剤 の 併 用 により 相 加 的 血 圧 低 下 が 起 こる 可 能 性 がある 抗 精 神 病 薬 : フェノチアジン 系 薬 剤 (ク ロルプロマジン 等 ) ブチロフェン 系 薬 剤 (ハロ ペリドール 等 ) その 他 (ベロスピロン 等 ) 他 の 抗 パーキンソン 剤 : 抗 コリン 剤 アマンタジン 塩 酸 塩 ブロモクリプチンメシル 酸 塩 NMDA 受 容 体 拮 抗 剤 : メマンチン 塩 酸 塩 パパベリン 塩 酸 塩 鉄 剤 イソニアジド 本 剤 の 作 用 が 減 弱 することがあ る 精 神 神 経 系 の 副 作 用 が 増 強 され ることがある 本 剤 の 作 用 を 増 強 するおそれが ある 本 剤 の 作 用 が 減 弱 するおそれが ある 本 剤 の 作 用 が 減 弱 するおそれが ある 本 剤 の 作 用 が 減 弱 するおそれが ある これらの 薬 剤 によりドパミン 受 容 隊 が 遮 断 される それぞれの 薬 剤 で 精 神 神 経 系 の 副 作 用 が 報 告 されていることか ら 併 用 により 精 神 神 経 系 の 副 作 用 が 増 強 されることがある これらの 薬 剤 により ドパミン 遊 離 が 促 進 する 可 能 性 がある 明 確 な 機 序 は 不 明 であるが 以 下 のような 説 がある a.パパベリン 塩 酸 塩 が 線 条 体 で のドパミン 受 容 体 を 遮 断 する b.パパベリン 塩 酸 塩 がアドレナ リン 作 動 性 神 経 小 胞 でレセルピ ン 様 作 用 を 示 す キレートを 形 成 し 本 剤 の 吸 収 が 減 少 するとの 報 告 がある 機 序 は 不 明 であるが イソニア ジドによりドパ 脱 炭 酸 酵 素 が 阻 害 されると 考 えられている 8. 副 作 用 (1) 副 作 用 の 概 要 4. 副 作 用 臨 床 試 験 ( 治 験 ) 総 症 例 352 例 中 257 例 (73.01%)に 副 作 用 が 認 められた その 主 なものは, 不 随 意 運 動 112 件 (31.82%), 悪 心 42 件 (11.93%), 食 欲 不 振 30 件 (8.52%),めまい25 件 (7.10%), 不 眠 25 件 (7.10%) 等 であった 市 販 後 における 調 査 (1980 年 2 月 ~1983 年 1 月 ) 総 症 例 5,258 例 中 1,074 例 (20.43%)に 副 作 用 が 認 められた その 主 なものは, 悪 心 270 件 (5.14%), 不 随 意 運 動 203 件 (3.86%), 食 欲 不 振 155 件 (2.95%), 嘔 吐 111 件 (2.11%) 等 であった - 31 -

(2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 1)Syndrome malin( 頻 度 不 明 ): 急 激 な 減 量 又 は 投 与 中 止 により 高 熱 意 識 障 害 高 度 の 筋 硬 直 不 随 意 運 動 ショック 状 態 等 の 症 状 があらわれることがあるので このような 場 合 には 再 投 与 後 漸 減 し 体 冷 却 水 分 補 給 等 適 切 な 処 置 を 行 うこと 2) 幻 覚 妄 想 精 神 錯 乱 (1.98%) 抑 うつ( 頻 度 不 明 ):このような 症 状 があらわれた 場 合 には 減 量 又 は 休 薬 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 3) 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 の 悪 化 (0.1% 未 満 ) 4) 溶 血 性 貧 血 ( 頻 度 不 明 ) 血 小 板 減 少 (0.1% 未 満 ): 溶 血 性 貧 血 血 小 板 減 少 があらわれることがあるの で 定 期 的 に 血 液 検 査 を 実 施 するなど 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 5) 悪 性 黒 色 腫 ( 頻 度 不 明 ) 6) 突 発 的 睡 眠 ( 頻 度 不 明 ): 前 兆 のない 突 発 的 睡 眠 があらわれることがあるので このような 場 合 には 減 量 休 薬 又 は 投 与 中 止 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 7) 閉 塞 隅 角 緑 内 障 ( 頻 度 不 明 ): 急 激 な 眼 圧 上 昇 を 伴 う 閉 塞 隅 角 緑 内 障 を 起 こすことがあるので 霧 視 眼 痛 充 血 頭 痛 嘔 気 等 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 直 ちに 適 切 な 処 置 を 行 うこと (3)その 他 の 副 作 用 次 のような 症 状 又 は 異 常 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 種 類 / 頻 度 # 5% 以 上 0.1~5% 未 満 0.1% 未 満 又 は 頻 度 不 明 精 神 神 経 系 不 随 意 運 動 # 病 的 賭 博 病 的 性 欲 亢 進 ドパミ 不 安 焦 燥 感 歩 行 障 害 傾 眠 めまい 頭 興 奮 見 当 識 喪 失 振 戦 の 増 強 しびれ 感 ン 調 節 障 害 症 候 群 痛 倦 怠 脱 力 感 不 眠 味 覚 異 常 消 化 器 # 悪 心 食 欲 不 振 嘔 吐 口 渇 腹 部 膨 満 感 腹 部 不 快 胸 やけ 唾 液 分 泌 過 多 口 内 炎 嚥 下 障 害 感 腹 痛 便 秘 下 痢 泌 尿 器 排 尿 異 常 血 液 顆 粒 球 減 少 貧 血 過 敏 症 発 疹 循 環 器 血 圧 上 昇 起 立 性 低 血 圧 心 悸 亢 不 整 脈 血 圧 低 下 進 眼 視 覚 異 常 注 ) 肝 臓 AST(GOT) 上 昇 LDH 上 昇 Al-P 上 昇 ALT(GPT) 上 昇 腎 臓 浮 腫 BUN 上 昇 その 他 筋 肉 痛 体 重 減 少 抗 DNA 抗 体 クームス 試 験 のぼせ 感 発 汗 脱 毛 嗄 声 唾 液 尿 汗 の 変 色 ( 黒 色 等 ) の 陽 性 例 痰 口 腔 内 粘 膜 便 の 変 色 ( 黒 色 等 ) 注 ) 投 与 中 は 定 期 的 に 肝 機 能 検 査 を 行 うことが 望 ましい (4) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧 2 社 合 計 の 集 計 メネシット 錠 100 同 錠 250(MSD) ネオドパストン 錠 100mg 同 錠 250mg( 第 一 三 共 ) 対 象 調 査 施 設 数 1 調 査 症 例 数 2 時 期 承 認 時 迄 の 調 査 49 352 市 販 後 におけ る 調 査 (1980 年 2 月 ~ 1983 年 1 月 ) 1,081 5,258 合 計 1,130 5,610-32 -

副 作 用 発 現 症 例 数 3 副 作 用 発 現 件 数 4 257 453 1,074 1,626 1,331 2,079 副 作 用 発 現 症 例 率 (3/2 100) 73.01% 20.43% 23.73% 副 作 用 の 種 類 副 作 用 発 現 件 数 (%) 精 神 神 経 系 266(75.57) 556(10.57) 822(14.65) 不 眠 25(7.10) 32(0.61) 57(1.02) ね む 気 10(2.84) 11(0.21) 21(0.37) 傾 眠 - 1(0.02) 1(0.02) 幻 覚 妄 想 錯 乱 13(3.69) 98(1.86) 111(1.98) 頭 重 5(1.42) 12(0.23) 17(0.30) 頭 痛 4(1.14) 27(0.51) 31(0.55) 精 神 症 状 11(3.13) 38(0.72) 49(0.87) 不 安 苦 悶 焦 躁 23(6.53) 14(0.27) 37(0.66) ゆ う う つ 25(7.10) 6(0.11) 31(0.55) 軽 躁 2(0.57) 2(0.04) 4(0.07) 心 気 症 状 1(0.28) - 1(0.02) 見 当 識 障 害 1(0.28) 1(0.02) 2(0.04) リ ピ ド 亢 進 1(0.28) 2(0.04) 3(0.05) リ ピ ド 減 退 - 1(0.02) 1(0.02) 譫 妄 - 2(0.04) 2(0.04) 興 奮 - 1(0.02) 1(0.02) 悪 夢 - 1(0.02) 1(0.02) め ま い 25(7.10) 28(0.53) 53(0.94) 言 語 障 害 - 2(0.04) 2(0.04) 不 随 意 運 動 112(31.82) 203(3.86) 315(5.61) 口 唇 不 随 意 運 動 - 31(0.59) 31(0.55) 全 身 の 振 戦 3(0.06) 3(0.05) 指 肢 硬 直 2(0.57) - 2(0.04) 下 肢 有 痛 性 硬 直 1(0.28) - 1(0.02) 浮 上 感 - 1(0.02) 1(0.02) 四 肢 し び れ 感 - 5(0.10) 5(0.09) 歩 行 障 害 - 8(0.15) 8(0.14) 神 経 過 敏 - 2(0.04) 2(0.04) 振 戦 増 強 - 1(0.02) 1(0.02) 眼 瞼 攣 縮 - 1(0.02) 1(0.02) 視 覚 異 常 - 4(0.08) 4(0.08) 斜 頸 - 1(0.02) 1(0.02) 頸 筋 が つ っ ぱ る - 1(0.02) 1(0.02) - 33 -

副 作 用 の 種 類 副 作 用 発 現 件 数 (%) 味 覚 異 常 4(1.14) 11(0.21) 15(0.27) 舌 麻 痺 - 2(0.04) 2(0.04) 口 が 苦 い - 1(0.02) 1(0.02) 耳 鳴 - 1(0.02) 1(0.02) 末 梢 神 経 炎 の 悪 化 - 1(0.02) 1(0.02) 消 化 器 155(42.90) 836(15.90) 991(17.66) 悪 心 42(11.93) 270(5.14) 312(5.56) 嘔 吐 18(5.11) 111(2.11) 129(2.30) 食 欲 不 振 30(8.52) 155(2.95) 185(3.30) 口 渇 22(6.25) 70(1.33) 92(1.64) 便 秘 18(5.11) 54(1.03) 72(1.28) 下 痢 4(1.14) 19(0.36) 23(0.41) 腹 痛 6(1.70) 1(0.02) 7(0.12) 腹 部 膨 満 感 3(0.85) 33(0.63) 36(0.64) 胃 腸 部 不 快 感 痛 2(0.57) 44(0.84) 46(0.82) 腹 部 熱 感 1(0.28) - 1(0.02) 心 窩 部 痛 2(0.57) - 2(0.04) 嚥 下 困 難 1(0.28) 2(0.04) 3(0.05) 流 涎 1(0.28) 2(0.04) 3(0.05) 口 唇 炎 1(0.28) 1(0.02) 2(0.04) 口 臭 4(1.14) - 4(0.07) 胃 潰 瘍 - 3(0.06) 3(0.05) 食 欲 亢 進 - 1(0.02) 1(0.02) 胸 や け - 1(0.02) 1(0.02) イ レ ウ ス - 2(0.04) 2(0.04) 胃 十 二 指 腸 潰 瘍 の 悪 化 - 3(0.06) 3(0.05) 胃 腸 障 害 - 52(0.99) 52(0.93) 口 内 炎 - 4(0.08) 4(0.07) 消 化 器 症 状 - 7(0.13) 7(0.12) 胃 炎 - 1(0.02) 1(0.02) 循 環 器 12(3.41) 92(1.75) 104(1.85) 動 悸 8(2.27) 4(0.08) 12(0.21) 不 整 脈 1(0.28) 2(0.04) 3(0.05) 胸 内 苦 悶 不 快 感 3(0.85) 23(0.44) 26(0.46) 起 立 性 低 血 圧 - 53(1.01) 53(0.94) ふ ら つ き - 7(0.13) 7(0.12) 血 圧 低 下 - 2(0.04) 2(0.04) 低 カ リ ウ ム 血 症 - 1(0.02) 1(0.02) 肝 臓 腎 臓 1(0.28) 54(1.02) 55(0.98) 顔 面 浮 腫 1(0.28) 4(0.08) 5(0.09) 浮 腫 - 3(0.06) 3(0.05) G O T 上 昇 - 16(0.30) 16(0.29) G P T 上 昇 - 19(0.36) 19(0.34) A l - P 上 昇 - 3(0.06) 3(0.05) B U N 上 昇 - 2(0.04) 2(0.04) L D H 上 昇 - 4(0.08) 4(0.07) 黄 疸 指 数 上 昇 - 1(0.02) 1(0.02) 尿 蛋 白 - 2(0.04) 2(0.04) - 34 -

副 作 用 の 種 類 副 作 用 発 現 件 数 (%) 血 液 - 20(0.38) 20(0.36) 白 血 球 減 少 - 7(0.13) 7(0.12) 顆 粒 球 減 少 - 1(0.02) 1(0.02) 赤 血 球 減 少 - 4(0.08) 4(0.07) 好 酸 球 増 多 - 1(0.02) 1(0.02) 血 小 板 減 少 - 2(0.04) 2(0.04) 貧 血 - 5(0.10) 5(0.09) 過 敏 症 - 7(0.13) 7(0.12) 発 疹 - 5(0.10) 5(0.09) そ う 痒 感 - 2(0.04) 2(0.04) その 他 19(5.40) 61(1.16) 80(1.43) のぼせ 感 ( 顔 面 紅 潮 ) 5(1.42) 13(0.25) 18(0.32) 顔 面 蒼 白 1(0.28) - 1(0.02) 発 汗 多 汗 4(1.14) 5(0.10) 9(0.16) 糞 便 失 禁 2(0.57) - 2(0.04) 頻 尿 1(0.28) - 1(0.02) 排 尿 障 害 - 6(0.11) 6(0.11) 舌 の 着 色 - 1(0.02) 1(0.02) 色 素 沈 着 2(0.57) - 2(0.04) 右 大 腿 部 痛 1(0.28) - 1(0.02) 両 足 底 灼 熱 感 1(0.28) - 1(0.02) け ん 怠 脱 力 感 2(0.57) 9(0.17) 11(0.20) 肩 の 張 り( 肩 こりを 含 む) - 4(0.08) 4(0.07) on and off の 激 化 - 4(0.08) 4(0.07) up and down の 激 化 - 5(0.10) 5(0.09) 黒 色 唾 液 - 1(0.02) 1(0.02) 発 熱 - 1(0.02) 1(0.02) 血 糖 値 上 昇 - 1(0.02) 1(0.02) 尿 糖 - 2(0.04) 2(0.04) 呼 吸 困 難 - 2(0.04) 2(0.04) 多 毛 - 1(0.02) 1(0.02) 脱 毛 - 1(0.02) 1(0.02) 生 あ く び - 1(0.02) 1(0.02) 頭 の 中 が ゆ れ る - 1(0.02) 1(0.02) 嗄 声 - 1(0.02) 1(0.02) 声 の 変 化 - 1(0.02) 1(0.02) 開 口 そしゃく 不 能 - 1(0.02) 1(0.02) ( 参 考 ) 臨 床 検 査 値 に 関 する 検 討 メネシットの 臨 床 検 査 値 の 変 化 が 検 討 され 血 液 肝 腎 尿 検 査 等 に 若 干 の 異 常 がみられているが これらの 変 化 はいずれも 軽 度 であり 重 篤 な 異 常 例 はみられていない - 35 -

検 査 項 目 二 重 盲 検 試 験 一 般 臨 床 試 験 計 (%) 心 電 図 1/51 0/31 1/82(1.2) クームステスト( 直 接 間 接 ) 2/57 0/13 2/70(2.9) 赤 血 球 数 4/89 0/106 4/195(2.1) 血 ヘモグロビン 5/89 0/98 5/187(2.7) ヘマトクリット 4/86 0/101 4/187(2.1) 白 血 球 7/89 0/105 7/194(3.6) 液 白 血 球 分 画 6/76 0/4 6/80(7.5) 血 小 板 数 2/69 0/72 2/141(1.4) 血 清 電 解 質 肝 腎 尿 甲 状 腺 そ の 他 Ca - 0/9 0/9(0) P - 0/4 0/4(0) K - 0/30 0/30(0) Na - 0/28 0/28(0) Cl - 0/27 0/27(0) GOT 0/86 3/116 3/202(1.5) GPT 2/93 3/106 5/199(2.5) Al-P 2/90 0/84 2/174(1.1) LDH 1/83 1/60 2/143(1.4) 総 コレステロール - 0/26 0/26(0) ZTT - 0/15 0/15(0) TTT - 0/15 0/15(0) BUN 2/86 2/99 4/185(2.2) 血 清 尿 酸 0/79 1/69 1/148(0.7) 糖 0/92 0/91 0/183(0) 蛋 白 1/92 0/91 1/183(0.5) ウロビリノーゲン 2/92 0/82 2/172(1.2) ラトラソルブ 1/32 0/14 1/46(2.2) トリオソルブ - 0/5 0/5(0) PBI - 0/8 0/8(0) CRP - 0/6 0/6(0) ASLO - 0/8 0/8(0) 17-KS - 0/17 0/17(0) 17-OHCS - 0/10 0/10(0) ACP - 0/12 0/12(0) BMR - 0/2 0/2(0) LAP - 0/2 0/2(0) - 36 -

(5) 基 礎 疾 患 合 併 症 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 副 作 用 発 現 状 況 の 解 析 結 果 ( 承 認 時 ~ 昭 和 58 年 1 月 31 日 迄 ) 25) a 年 齢 別 年 齢 対 象 0~5 歳 未 満 5~10 歳 未 満 10~15 歳 未 満 15~20 歳 未 満 20~25 歳 未 満 25~30 歳 未 満 30~35 歳 未 満 35~40 歳 未 満 40~45 歳 未 満 45~50 歳 未 満 調 査 症 例 数 - - 1 5 19 35 45 46 123 270 副 作 用 発 現 症 例 数 - - - - 1 9 8 10 35 63 副 作 用 発 現 件 数 - - - - 1 2 14 18 58 101 副 作 用 発 現 症 例 率 (%) - - - - 5.26 25.71 17.78 21.74 28.46 23.33 年 齢 50~55 歳 55~60 歳 60~65 歳 65~70 歳 70~75 歳 75~80 歳 対 象 未 満 未 満 未 満 未 満 未 満 未 満 80 歳 以 上 不 明 合 計 調 査 症 例 数 443 657 873 1,050 921 482 193 95 5,258 副 作 用 発 現 症 1,074 101 151 184 220 169 84 22 17 例 数 副 作 用 発 現 1,626 153 216 285 329 262 126 31 20 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) 25.06 22.98 21.08 20.95 18.35 17.43 11.40 17.89 20.43 b 性 別 性 対 象 男 女 不 明 合 計 調 査 症 例 数 2,495 2,691 72 5,258 副 作 用 発 現 症 例 数 451 604 19 1,074 副 作 用 発 現 件 数 662 938 26 1,626 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) 18.08 22.45 26.39 20.43 c 1 日 投 与 量 別 1 日 量 (g) 対 象 調 査 症 例 数 副 作 用 発 現 症 例 数 副 作 用 発 現 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) d 投 与 日 数 別 投 与 日 数 対 象 調 査 症 例 数 副 作 用 発 現 症 例 数 副 作 用 発 現 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) 0.01~ 0.25 0.26~ 0.50 0.51~ 0.75 0.76~ 1.00 1.01~ 1.25 1.26~ 1.50 1.51 以 上 不 明 合 計 424 1,990 1,334 546 86 36 41 801 83 385 275 134 17 10 13 157 123 589 410 205 32 13 22 232 5,258 1,074 1,626 19.58 19.35 20.61 24.54 19.77 27.78 31.71 19.60 20.43 1~30 未 満 30~60 未 満 60~90 未 満 90~180 未 満 180~360 未 満 360~730 未 満 730 以 上 不 明 合 計 671 764 538 925 871 638 314 537 134 147 100 149 168 162 99 115 207 214 154 226 238 235 160 192 5,258 1,074 1,626 19.97 19.24 18.59 16.11 19.29 25.39 31.52 21.42 20.43-37 -

e 合 併 症 別 合 併 症 対 象 有 無 不 明 合 計 調 査 症 例 数 2,599 2,563 96 5,258 副 作 用 発 現 症 例 数 461 592 21 1,074 副 作 用 発 現 件 数 704 889 33 1,626 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) 17.74 23.10 21.88 20.43 f 併 用 薬 別 対 象 併 用 薬 調 査 症 例 数 副 作 用 発 現 症 例 数 副 作 用 発 現 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 ( % ) 無 中 枢 神 経 系 薬 剤 抗 パー キンソ ン 剤 抗 コリ ン 剤 循 環 器 用 薬 剤 有 消 化 器 用 薬 剤 ビタミ ン 剤 その 他 954 1,563 1,626 3,181 1,821 1,490 642 569 4,304 5,258 157 305 461 674 318 371 99 137 916 1,073 240 361 533 811 383 468 138 177 1,386 1,626 16. 46 合 計 19.51 28.35 21.19 17.46 24.90 15.42 24.08 21.28 20.41 (6) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) (2) 本 剤 の 成 分 に 対 して 過 敏 症 の 既 往 症 のある 患 者 (2)その 他 の 副 作 用 種 類 / 頻 度 過 敏 症 5% 以 上 又 は 頻 度 不 明 0.1~5% 未 満 0.1% 未 満 発 疹 9. 高 齢 者 への 投 与 一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 しているので 患 者 の 状 態 を 観 察 しながら 慎 重 に 投 与 すること 10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 投 与 しないことが 望 ましい 動 物 実 験 で 催 奇 形 性 が 報 告 され ている (2) 授 乳 中 の 婦 人 には 投 与 しないことが 望 ましい 乳 汁 分 泌 が 抑 制 されるおそれがある また 動 物 実 験 でレボ ドパの 乳 汁 移 行 が 知 られている 11. 小 児 等 への 投 与 - 38 -

12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 ニトロプルシッドナトリウムの 検 尿 テープによる 尿 検 査 では ケトン 体 反 応 が 偽 陽 性 になる 場 合 がある 13. 過 量 投 与 本 剤 の 過 量 投 与 により 異 常 な 不 随 意 運 動 混 乱 不 眠 まれに 嘔 気 嘔 吐 不 整 脈 等 が 起 こるおそれがある このような 場 合 には 呼 吸 器 や 心 機 能 を 観 察 しながら 胃 洗 浄 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 14. 適 用 上 の 注 意 (1) 薬 剤 交 付 時 :PTP 包 装 の 薬 剤 は PTP シートから 取 り 出 して 服 用 するよう 指 導 すること PTP シートの 誤 飲 に より 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 をおこして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 することが 報 告 されている (2)レボドパはアルカリ 性 下 において 化 学 反 応 し 着 色 変 化 を 起 こすとの 報 告 がある 29) 15.その 他 の 注 意 (1) 抗 パーキンソン 剤 はフェノチアジン 系 化 合 物 レセルピン 誘 導 体 等 による 口 周 部 等 の 不 随 意 運 動 ( 遅 発 性 ジス キネジア)を 通 常 軽 減 しない 場 合 によってはこのような 症 状 を 増 悪 顕 性 化 させることがある (2) 高 蛋 白 食 によりレボドパの 吸 収 が 低 下 するとの 報 告 がある 16.その 他 - 39 -