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重 篤 副 作 用 疾 患 別 対 応 マニュアル 難 聴 (アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 白 金 製 剤 サリチル 酸 剤 ループ 利 尿 剤 による) 平 成 22 年 3 月 厚 生 労 働 省

本 マニュアルの 作 成 に 当 たっては 学 術 論 文 各 種 ガイドライン 厚 生 労 働 科 学 研 究 事 業 報 告 書 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 保 健 福 祉 事 業 報 告 書 等 を 参 考 に 厚 生 労 働 省 の 委 託 により 関 係 学 会 においてマニュアル 作 成 委 員 会 を 組 織 し 社 団 法 人 日 本 病 院 薬 剤 師 会 とともに 議 論 を 重 ねて 作 成 された マニュアル 案 をもとに 重 篤 副 作 用 総 合 対 策 検 討 会 で 検 討 され 取 りまとめられ たものである 社 団 法 人 日 本 耳 鼻 咽 喉 科 学 会 マニュアル 作 成 委 員 会 竹 中 洋 大 阪 医 科 大 学 学 長 小 林 俊 光 東 北 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 神 経 感 覚 器 病 態 学 講 座 耳 鼻 咽 喉 頭 頸 部 外 科 学 教 授 原 晃 筑 波 大 学 大 学 院 人 間 総 合 科 学 研 究 科 疾 患 制 御 医 学 専 攻 聴 覚 平 衡 機 能 制 御 医 学 分 野 教 授 高 橋 姿 新 潟 大 学 大 学 院 医 歯 学 総 合 研 究 科 感 覚 統 合 医 学 講 座 耳 鼻 咽 喉 科 学 分 野 教 授 宇 佐 美 真 一 信 州 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 医 学 部 耳 鼻 咽 喉 科 学 教 授 萩 森 伸 一 大 阪 医 科 大 学 感 覚 器 機 能 形 態 医 学 講 座 耳 鼻 咽 喉 科 学 准 教 授 ( 敬 称 略 ) 社 団 法 人 日 本 病 院 薬 剤 師 会 飯 久 保 尚 東 邦 大 学 医 療 センター 大 森 病 院 薬 剤 部 部 長 補 佐 井 尻 好 雄 大 阪 薬 科 大 学 臨 床 薬 剤 学 教 室 准 教 授 大 嶋 繁 城 西 大 学 薬 学 部 医 薬 品 情 報 学 講 座 准 教 授 小 川 雅 史 大 阪 大 谷 大 学 薬 学 部 臨 床 薬 学 教 育 研 修 センター 実 践 医 療 薬 学 講 座 教 授 大 濵 修 福 山 大 学 薬 学 部 医 療 薬 学 総 合 研 究 部 門 教 授 笠 原 英 城 社 会 福 祉 法 人 恩 賜 財 団 済 生 会 千 葉 県 済 生 会 習 志 野 病 院 副 薬 剤 部 長 小 池 香 代 名 古 屋 市 立 大 学 病 院 薬 剤 部 主 幹 小 林 道 也 北 海 道 医 療 大 学 薬 学 部 実 務 薬 学 教 育 研 究 講 座 准 教 授 後 藤 伸 之 名 城 大 学 薬 学 部 医 薬 品 情 報 学 研 究 室 教 授

鈴 木 義 彦 国 立 病 院 機 構 東 京 医 療 センター 薬 剤 科 長 高 柳 和 伸 財 団 法 人 倉 敷 中 央 病 院 薬 剤 部 長 濱 敏 弘 癌 研 究 会 有 明 病 院 薬 剤 部 長 林 昌 洋 国 家 公 務 員 共 済 組 合 連 合 会 虎 の 門 病 院 薬 剤 部 長 ( 敬 称 略 ) 重 篤 副 作 用 総 合 対 策 検 討 会 飯 島 正 文 昭 和 大 学 病 院 院 長 皮 膚 科 教 授 池 田 康 夫 早 稲 田 大 学 理 工 学 術 院 先 進 理 工 学 部 生 命 医 科 学 教 授 市 川 高 義 日 本 製 薬 工 業 協 会 医 薬 品 評 価 委 員 会 PMS 部 会 委 員 犬 伏 由 利 子 消 費 科 学 連 合 会 副 会 長 岩 田 誠 東 京 女 子 医 科 大 学 病 院 医 学 部 長 神 経 内 科 主 任 教 授 上 田 志 朗 千 葉 大 学 大 学 院 薬 学 研 究 院 医 薬 品 情 報 学 教 授 笠 原 忠 慶 應 義 塾 常 任 理 事 薬 学 部 教 授 金 澤 實 埼 玉 医 科 大 学 呼 吸 器 内 科 教 授 木 下 勝 之 社 団 法 人 日 本 医 師 会 常 任 理 事 戸 田 剛 太 郎 財 団 法 人 船 員 保 険 会 せんぽ 東 京 高 輪 病 院 名 誉 院 長 山 地 正 克 財 団 法 人 日 本 医 薬 情 報 センター 理 事 林 昌 洋 国 家 公 務 員 共 済 組 合 連 合 会 虎 の 門 病 院 薬 剤 部 長 松 本 和 則 獨 協 医 科 大 学 特 任 教 授 森 田 寛 お 茶 の 水 女 子 大 学 保 健 管 理 センター 所 長 座 長 ( 敬 称 略 ) 2

本 マニュアルについて 従 来 の 安 全 対 策 は 個 々の 医 薬 品 に 着 目 し 医 薬 品 毎 に 発 生 した 副 作 用 を 収 集 評 価 し 臨 床 現 場 に 添 付 文 書 の 改 訂 等 により 注 意 喚 起 する 警 報 発 信 型 事 後 対 応 型 が 中 心 である しかしながら 副 作 用 は 原 疾 患 とは 異 なる 臓 器 で 発 現 することがあり 得 ること 2 重 篤 な 副 作 用 は 一 般 に 発 生 頻 度 が 低 く 臨 床 現 場 において 医 療 関 係 者 が 遭 遇 する 機 会 が 少 ない ものもあること などから 場 合 によっては 副 作 用 の 発 見 が 遅 れ 重 篤 化 することがある 厚 生 労 働 省 では 従 来 の 安 全 対 策 に 加 え 医 薬 品 の 使 用 により 発 生 する 副 作 用 疾 患 に 着 目 した 対 策 整 備 をおこなうとともに 副 作 用 発 生 機 序 解 明 研 究 等 を 推 進 することにより 予 測 予 防 型 の 安 全 対 策 への 転 換 を 図 ることを 目 的 として 平 成 7 年 度 から 重 篤 副 作 用 総 合 対 策 事 業 をスタート したところである 本 マニュアルは 本 事 業 の 第 一 段 階 早 期 発 見 早 期 対 応 の 整 備 として 重 篤 度 等 から 判 断 して 必 要 性 の 高 いと 考 えられる 副 作 用 について 患 者 および 臨 床 現 場 の 医 師 薬 剤 師 等 が 活 用 する 治 療 法 判 別 法 等 を 包 括 的 にまとめたものである 記 載 事 項 の 説 明 本 マニュアルの 基 本 的 な 項 目 の 記 載 内 容 は 以 下 のとおり ただし 対 象 とする 副 作 用 疾 患 に 応 じて マニュアルの 記 載 項 目 は 異 なることに 留 意 すること 患 者 の 皆 様 へ 患 者 さんや 患 者 の 家 族 の 方 に 知 っておいていただきたい 副 作 用 の 概 要 初 期 症 状 早 期 発 見 早 期 対 応 のポイントをできるだけわかりやすい 言 葉 で 記 載 した 医 療 関 係 者 の 皆 様 へ 早 期 発 見 と 早 期 対 応 のポイント 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 関 係 者 による 副 作 用 の 早 期 発 見 早 期 対 応 に 資 するため ポイントになる 初 期 症 状 や 好 発 時 期 医 療 関 係 者 の 対 応 等 について 記 載 した 副 作 用 の 概 要 副 作 用 の 全 体 像 について 症 状 検 査 所 見 病 理 組 織 所 見 発 生 機 序 等 の 項 目 毎 に 整 理 し 記 載 し た 3

副 作 用 の 判 別 基 準 ( 判 別 方 法 ) 臨 床 現 場 で 遭 遇 した 症 状 が 副 作 用 かどうかを 判 別 ( 鑑 別 )するための 基 準 ( 方 法 )を 記 載 した 判 別 が 必 要 な 疾 患 と 判 別 方 法 当 該 副 作 用 と 類 似 の 症 状 等 を 示 す 他 の 疾 患 や 副 作 用 の 概 要 や 判 別 ( 鑑 別 ) 方 法 について 記 載 し た 治 療 法 副 作 用 が 発 現 した 場 合 の 対 応 として 主 な 治 療 方 法 を 記 載 した ただし 本 マニュアルの 記 載 内 容 に 限 らず 服 薬 を 中 止 すべきか 継 続 すべきかも 含 め 治 療 法 の 選 択 については 個 別 事 例 において 判 断 されるものである 典 型 的 症 例 本 マニュアルで 紹 介 する 副 作 用 は 発 生 頻 度 が 低 く 臨 床 現 場 において 経 験 のある 医 師 薬 剤 師 は 少 ないと 考 えられることから 典 型 的 な 症 例 について 可 能 な 限 り 時 間 経 過 がわかるように 記 載 した 引 用 文 献 参 考 資 料 当 該 副 作 用 に 関 連 する 情 報 をさらに 収 集 する 場 合 の 参 考 として 本 マニュアル 作 成 に 用 いた 引 用 文 献 や 当 該 副 作 用 に 関 する 参 考 文 献 を 列 記 した 医 薬 品 の 販 売 名 添 付 文 書 の 内 容 等 を 知 りたい 時 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページの 添 付 文 書 情 報 から 検 索 することが 出 来 ます (http://www.info.pmda.go.jp/) また 薬 の 副 作 用 により 被 害 を 受 けた 方 への 救 済 制 度 については 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 のホームページの 健 康 被 害 救 済 制 度 に 掲 載 されています (http://www.pmda.go.jp/) 4

難 聴 英 語 名 :Drug-induced hearing loss A. 患 者 の 皆 様 へ ここでご 紹 介 している 副 作 用 は まれなもので 必 ず 起 こるというものではありません ただ 副 作 用 は 気 づかずに 放 置 しておくと 重 くなり 健 康 に 影 響 を 及 ぼすことがあるので 早 めに 気 づいて 対 処 することが 大 切 です そこで より 安 全 な 治 療 をおこなう 上 でも 本 マニュアルを 参 考 に 患 者 さんご 自 身 またはご 家 族 に 副 作 用 の 黄 色 信 号 として 副 作 用 の 初 期 症 状 があることを 知 っていただき 気 づいたら 医 師 あるいは 薬 剤 師 に 連 絡 してくださ い 難 聴 は 中 耳 炎 の 方 や 高 齢 者 によくみられる 症 状 ですが 医 薬 品 によって 引 き 起 こされる 場 合 もあります 原 因 になりやすい 医 薬 品 は ストレプトマイシン カナマイシン ゲンタマイシンなどの アミノグリコシド 系 ( 抗 結 核 薬 )という 抗 菌 薬 やシスプラチンとい う 抗 がん 剤 アスピリンなどのサリチル 酸 剤 という 解 熱 消 炎 鎮 痛 薬 フロセミドに 代 表 されるループ 利 尿 剤 などです 何 らかのお 薬 を 服 用 注 射 していて 次 のような 症 状 がみられた 場 合 には 医 師 また は 薬 剤 師 に 連 絡 して すみやかに 受 診 してください 聞 こえづらい ピーやキーンという 耳 鳴 りがする 耳 がつま った 感 じがする ふらつく 5

. 薬 剤 による 難 聴 とは? 耳 は 外 耳 中 耳 内 耳 に 分 けられます 外 耳 中 耳 は 音 すなわ ち 空 気 の 振 動 を 伝 え 内 耳 はそれを 電 気 信 号 に 変 える 役 割 がありま す このうち 薬 剤 による 難 聴 は 医 薬 品 によって 内 耳 が 傷 害 を 受 けた 結 果 生 じます 代 表 的 なものとしてアミノグリコシド 系 抗 菌 薬 (ストレプトマイシン カナマイシン ゲンタマイシンなど)やシ スプラチン( 白 金 製 剤 )という 抗 がん 剤 アスピリン(サリチル 酸 剤 )などの 解 熱 消 炎 鎮 痛 薬 フロセミドなどのループ 利 尿 剤 によっ て 引 き 起 こされます このうち アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 やシス プラチンでは 一 旦 生 ずると 治 りづらい 難 聴 が 生 じます 一 方 ア スピリンやフロセミドによる 難 聴 は 投 与 を 中 止 するとほとんどが 正 常 に 回 復 します 症 状 は 薬 剤 投 与 後 に 出 現 し 徐 々にひどくなります 難 聴 のほか に 耳 鳴 りや 耳 がつまった 感 じ ふらつきが 生 じることもあります 以 下 のような 方 はこれらの 薬 剤 による 難 聴 が 生 ずる 可 能 性 が 高 い とされています アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 およびシスプラチンによる 難 聴 腎 臓 の 機 能 が 悪 い 方 高 齢 者 アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 による 難 聴 アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 の 使 用 後 に 高 度 の 難 聴 を 来 たした 血 縁 関 係 者 がいる 方 6

2. 早 期 発 見 と 早 期 対 応 のポイント 何 らかのお 薬 を 服 用 又 は 注 射 していて 聞 こえづらい ピーや キーンという 耳 鳴 り 耳 がつまった 感 じ めまいやふらつき などの 症 状 に 気 づいた 場 合 には すみやかに 担 当 医 に 連 絡 し 耳 鼻 咽 喉 科 を 受 診 してください 急 に 耳 が 聞 こえなくなる 突 発 性 難 聴 や 長 期 間 大 きな 音 に 曝 されたことによって 生 ずる 騒 音 性 難 聴 加 齢 に よる 難 聴 などとの 鑑 別 が 必 要 です いつからどのぐらいの 期 間 お 薬 を 内 服 あるいは 注 射 したかがわかれば その 情 報 もおもちくださ い 医 薬 品 の 販 売 名 添 付 文 書 の 内 容 等 を 知 りたい 時 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページの 添 付 文 書 情 報 から 検 索 することが 出 来 ます (http://www.info.pmda.go.jp/) また 薬 の 副 作 用 により 被 害 を 受 けた 方 への 救 済 7 制 度 については 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 のホームページの 健 康 被 害 救 済 制 度 に 掲 載 されています (http://www.pmda.go.jp/)

B. 医 療 関 係 者 の 皆 様 へ はじめに 薬 剤 性 難 聴 とは 薬 剤 の 投 与 によって 惹 起 される 難 聴 を 指 す 今 日 の 臨 床 にと って 重 要 と 考 えられる 薬 剤 性 難 聴 は アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 ( 硫 酸 ストレ プトマイシン カナマイシン ゲンタマイシン ハベカシンなど) 白 金 製 剤 (シスプラチン) サリチル 酸 剤 (アスピリン) ループ 利 尿 剤 (フロセミド トラセミド ブメタニド アゾセミド)などです これらの 薬 剤 による 難 聴 は 内 耳 性 であるが 特 にアミノグリコシド 系 抗 菌 薬 およびシスプラチンによる 難 聴 は 多 くが 不 可 逆 であり したがって 難 聴 が 生 じた 患 者 の 生 活 の 質 (Quality of Life; QOL)は 大 きく 低 下 する 対 してサリチル 酸 剤 ループ 利 尿 剤 による 難 聴 は 投 薬 中 止 により 改 善 する 可 逆 性 難 聴 である 本 マニュアルでは アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 による 難 聴 白 金 製 剤 (シ スプラチン)による 難 聴 サリチル 酸 剤 (アスピリン)による 難 聴 ルー プ 利 尿 剤 による 難 聴 を 取 り 上 げ 個 々の 病 態 に 関 する 早 期 発 見 と 早 期 対 応 の ポイント 副 作 用 の 概 要 判 別 が 必 要 な 疾 患 と 判 別 方 法 治 療 方 法 典 型 的 症 例 概 要 その 他 早 期 発 見 早 期 対 応 に 必 要 な 事 項 を 挙 げて 解 説 する. 早 期 発 見 と 早 期 対 応 のポイント () 副 作 用 の 好 発 時 期 薬 剤 により 異 なる ストレプトマイシンでは 日 g 注 射 で 累 積 投 与 量 20g 前 後 で 副 作 用 をみることが 多 いとされるが ミトコンドリア 遺 伝 子 555A G 変 異 をもつ 患 者 では 感 受 性 が 高 く 少 量 投 与 あるいは 少 ない 投 与 回 数 で も 難 聴 を 来 たす,2) また 白 金 製 剤 (シスプラチン)は 投 与 開 始 直 後 から 生 じ 投 与 反 復 により 進 行 する ループ 利 尿 剤 は 投 与 開 始 直 後 から 0~20 分 以 内 に 発 症 時 間 で 回 復 傾 向 を 示 し 4~5 時 間 で 正 常 に 回 復 する 3) 8

(2) 患 者 側 のリスク 因 子 アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 については 遺 伝 的 要 素 ( 感 受 性 の 違 い)がある ことが 知 られており ミトコンドリア 遺 伝 子 555A G 変 異 と 関 連 があるこ とが 分 かっている また 白 金 製 剤 (シスプラチン)は 小 児 高 齢 者 腎 機 能 低 下 頭 部 への 放 射 線 照 射 例 投 与 前 の 感 音 難 聴 の 存 在 4,5) がリスク 因 子 となる (3) 投 薬 上 のリスク 因 子 総 投 与 量 上 昇 短 い 投 与 間 隔 耳 毒 性 を 有 する 他 の 薬 剤 との 併 用 により 障 害 のリスクは 上 昇 する 5,6) ストレプトマイシンでは 日 g 注 射 で 累 積 投 与 量 20g 前 後 で 副 作 用 をみ ることが 多 いとされる しかし アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 に 遺 伝 的 に 高 感 受 性 をもつ 患 者 では 回 の 投 与 でも 難 聴 を 来 すことがあり 注 意 が 必 要 である,2) ループ 利 尿 剤 は 高 用 量 (,000~2,000mg 以 上 ) 急 速 な 静 脈 注 射 や 腎 機 能 低 下 例 血 清 アルブミンが 低 値 な 場 合 アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 との 併 用 時 などにおいてリスクは 上 昇 する 3,7,8) また アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 の 鼓 室 内 投 与 では 高 濃 度 の 薬 物 が 種 々の 障 害 を 起 こしやすい シスプラチンは 日 投 与 量 80mg/m 2 以 上 で 総 投 与 量 では 300mg/m 2 を 超 えると 難 聴 出 現 の 傾 向 は 顕 著 となる 7) 日 投 与 量 が 50mg を 超 えるとほと んどの 症 例 で 難 聴 が 出 現 すると 報 告 されている 9) (4) 原 因 となる 医 薬 品 アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 ( 注 射 薬 ) ストレプトマイシン カナマイシン アミカシン ゲンタマイシン ベカナマイシン リボスタマイシン ジベカシン トブラマイシン イセパマイシン アルベカシン 等 白 金 製 剤 オキサリプラチン カルボプラチン シスプラチン ネダプラチン 等 9

サリチル 酸 剤 アスピリン サリチル 酸 ナトリウム 等 ループ 利 尿 薬 アゾセミド トラセミド ピレタニド ブメタニド フロセミド 等 (5) 患 者 や 家 族 などが 早 期 に 認 識 しうる 症 状 難 聴 や 耳 鳴 耳 閉 感 の 訴 え 声 掛 けの 際 の 反 応 の 鈍 化 聞 き 返 しの 増 加 特 に 難 聴 は 高 音 域 から 始 まるため 電 子 音 が 聞 こえないなどの 自 覚 症 状 に 注 意 する 難 聴 の 自 覚 の 前 に 耳 鳴 の 自 覚 が 先 行 することが 多 いことが 報 告 さ れており 耳 鳴 は 重 要 な 初 期 症 状 のひとつである 0) (6) 難 聴 の 初 期 症 状 を 訴 えてきた 際 の 対 応 のポイント 投 与 中 止 の 検 討 と 耳 鼻 咽 喉 科 への 紹 介 診 療 依 頼 (7) 早 期 発 見 に 必 要 な 検 査 と 実 施 時 期 患 者 側 もしくは 投 薬 上 のリスクがある 場 合 投 薬 前 に 聴 力 検 査 をおこな う 症 状 の 訴 えがあれば 直 ちに 聴 力 検 査 をおこなう 特 にアミノグリコ シド 系 抗 菌 薬 について 家 族 歴 のある 場 合 には 代 替 えの 抗 菌 剤 を 使 用 する か あらかじめ 遺 伝 子 検 査 をすることが 望 ましい 2. 副 作 用 の 概 要 () 自 覚 症 状 通 常 は 徐 々に 進 行 することが 多 いが ループ 利 尿 剤 の 場 合 は 8 割 が 投 薬 開 始 後 急 速 に 進 行 する 8,) ピー キーンなどの 高 周 波 音 をともなう 耳 鳴 耳 閉 感 をともなうことがあるが めまいやふらつきの 訴 えはない 電 子 ア ラーム 音 が 聞 き 取 りづらいことがある しかし アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 の 場 合 のみ めまいを 訴 え 難 聴 の 自 覚 の 前 に 耳 鳴 の 自 覚 が 先 行 することが 多 い 0) また アミノグリコシド 0

系 抗 菌 薬 は 聴 覚 障 害 とともに 前 庭 障 害 を 来 すことが 知 られており 特 に 硫 酸 ストレプトマイシンは 前 庭 障 害 を 来 たすことが 多 いことが 知 られてい る ただ ミトコンドリア 遺 伝 子 555A G 変 異 をもつ 患 者 ではめまいを 訴 える 症 例 は 少 なく 温 度 眼 振 検 査 でも 異 常 を 示 さないことが 多 い ) (2) 他 覚 症 状 会 話 中 に 聞 き 返 しが 多 い 聞 き 落 としを 認 める (3) 検 査 成 績 アミノグリコシド 系 抗 菌 剤 難 聴 は 一 般 的 に 両 側 性 対 称 性 高 音 障 害 型 ~ 水 平 型 で 耳 鳴 を 伴 うこと が 多 い ) 初 期 には 4,000-8,000Hz のみが 障 害 される 場 合 が 多 く 自 覚 症 状 が なく 聴 力 検 査 で 初 めて 発 見 される 場 合 も 多 い 555A G 変 異 をもつ 難 聴 患 者 の 自 記 オージオグラム 聴 性 脳 幹 反 応 (ABR) 語 音 聴 力 検 査 などの 聴 覚 検 査 の 結 果 からも 難 聴 はおそらく 内 耳 由 来 であることが 推 測 されている ) 白 金 製 剤 純 音 聴 力 検 査 で 高 音 域 からの 進 行 性 感 音 難 聴 がみられる 耳 鳴 検 査 では 高 音 域 の 耳 鳴 を 認 めることが 多 い 通 常 は 両 側 性 である サリチル 酸 剤 純 音 聴 力 検 査 では 通 常 軽 度 から 中 等 度 の 水 平 型 または 高 音 漸 傾 型 の 感 音 難 聴 を 両 側 に 生 じる 7,2) ループ 利 尿 薬 水 平 型 または 高 音 漸 傾 型 の 感 音 難 聴 を 両 側 に 生 じる (4) 病 態 アミノグリコシド 系 抗 菌 剤 分 子 遺 伝 学 的 にミトコンドリア 遺 伝 子 555A G 変 異 とアミノグリコシド 系 抗 菌 薬 に 対 する 高 感 受 性 との 関 連 性 が 明 らかになる 一 方 で ミトコンドリ ア 遺 伝 子 の 立 体 構 造 や 転 写 翻 訳 機 能 が 明 らかになるにつれアミノグリコシ

ド 系 抗 菌 薬 による 聴 器 毒 性 のメカニズムが 細 胞 レベルで 急 速 に 解 明 されつ つある ミトコンドリア 遺 伝 子 555A G 変 異 をもつ 患 者 がなぜアミノグリコシド 系 抗 菌 薬 に 対 して 高 感 受 性 をもつかの 説 明 として 従 来 から 555 位 の 塩 基 が A から G に 変 異 することによりバクテリアと 類 似 した 立 体 構 造 となりアミ ノグリコシド 系 抗 菌 薬 との 結 合 性 が 高 くなると 推 測 されていた 3,4) 最 近 実 際 にヒトリボゾームのハイブリッドリボゾームを 用 いた 実 験 で 555A G 変 異 をもつミトコンドリアではアミノグリコシド 系 抗 菌 薬 による 翻 訳 阻 害 誤 ったアミノ 酸 の 取 り 込 みが 高 頻 度 で 起 きる 可 能 性 が 示 唆 されている 5,6) ヒト 側 頭 骨 病 理 および 動 物 実 験 ではアミノグリコシド 系 抗 菌 薬 による 障 害 部 位 はコルチ 器 の 有 毛 細 胞 特 に 外 有 毛 細 胞 が 易 受 傷 性 が 高 く 次 いで 内 有 毛 細 胞 が 障 害 を 受 け 引 き 続 いてラセン 神 経 節 が 変 性 することが 知 られて いる またこれらの 障 害 は 蝸 牛 の 基 底 回 転 から 始 まり 次 第 に 上 方 回 転 に 及 ぶ ことが 知 られている 7) この 形 態 的 変 化 は 初 期 には 高 音 障 害 型 の 聴 力 像 を 呈 し 進 行 するにしたがい 中 低 音 域 も 障 害 されるという 臨 床 像 とよく 一 致 する 硫 酸 ストレプトマイシンには 前 述 の 聴 覚 障 害 に 比 較 し 平 衡 障 害 を 来 すこと が 多 いことが 知 られている 聴 器 毒 性 はネオマイシン フラジオマイシン>アミカシン カナマイシン >トブラマイシン ゲンタマイシン ストレプトマイシン 前 庭 毒 性 はスト レプトマイシン>ゲンタマイシン>トブラマイシン カナマイシン アミカ シン フラジオマイシンの 順 に 強 いと 報 告 されている 8) このような 薬 剤 に よる 聴 器 毒 性 の 違 いはおそらく 薬 剤 によって 立 体 構 造 が 異 なるために 翻 訳 阻 害 の 程 度 が 異 なるためと 考 えられている 6) アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 投 与 により 高 度 難 聴 を 来 たした 555A G 変 異 症 例 に 人 工 内 耳 を 施 行 し 良 好 な 成 績 が 得 られたことが 報 告 されているが こ れは 555A G 変 異 による 難 聴 が 蝸 牛 神 経 やその 聴 覚 中 枢 によるものではな く 内 耳 に 由 来 していることを 示 唆 している 8) 2

白 金 製 剤 蝸 牛 に 障 害 が 生 じる ヒト 側 頭 骨 病 理 では 有 毛 細 胞 と 血 管 条 に 変 性 消 失 がみられる 9) シスプラチンの 投 与 によって 蝸 牛 内 で 脂 質 過 酸 化 や 一 酸 化 窒 素 ミエロペルオキシダーゼ 活 性 の 上 昇 が 報 告 されている これら 蝸 牛 内 に 発 生 したフリーラジカルによって 主 に 外 有 毛 細 胞 にアポトーシスが 引 き 起 こされるものと 考 えられている 7) サリチル 酸 剤 蝸 牛 に 障 害 が 生 じる サリチル 酸 剤 によってアラキドン 酸 代 謝 が 阻 害 され ていることはよく 知 られている この 作 用 が 直 接 蝸 牛 障 害 を 引 き 起 こすのか あるいは 血 流 障 害 などによって 二 次 的 に 引 き 起 こされるのかは 不 明 である 光 学 顕 微 鏡 での 観 察 では 組 織 障 害 が 認 められない 20) 生 理 学 的 には 外 有 毛 細 胞 の 細 胞 膜 特 性 の 変 化 が 示 唆 されている ループ 利 尿 薬 蝸 牛 に 障 害 が 生 じる 実 験 的 にフロセミドの 投 与 によって 20 秒 以 内 に 蝸 牛 内 電 位 (endocochlear potential: EP)は 低 下 傾 向 を 示 し 数 分 で 最 低 値 に 達 することが 知 られている 2) これはフロセミドが 蝸 牛 のエネルギー 産 生 部 位 である 血 管 条 を 傷 害 することを 示 唆 する 動 物 を 用 いた 実 験 では フロ セミド 投 与 直 後 から 血 管 条 に 可 逆 性 の 浮 腫 が 観 察 される 22,23) (5) 副 作 用 の 発 現 頻 度 アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 は 数 %~0 数 % 24) 白 金 製 剤 (シスプラチン) は 0% 程 度 7) サリチル 酸 剤 (アスピリン)は % 程 度 7,2) ループ 利 尿 剤 は 0.7% 程 度 に 難 聴 が 出 現 すると 考 えられている 7) アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 はミトコンドリア 遺 伝 子 555A G 変 異 を 有 す る 患 者 において 基 礎 実 験 から 推 測 される 高 感 受 性 から 考 え 全 例 で 難 聴 を 来 すと 考 えられる 白 金 製 剤 (シスプラチン)では 投 与 量 の 増 加 に 伴 い 聴 器 障 害 の 発 現 頻 度 が 高 くなり 特 に 日 投 与 量 では 80mg/m 2 以 上 で 総 投 与 量 で は 300mg/m 2 を 超 えるとその 傾 向 は 顕 著 となる 7) さらに 日 投 与 量 が 50mg を 越 えるとほとんどの 症 例 で 難 聴 が 出 現 すると 報 告 されている 9) 3

3. 難 聴 の 診 断 手 順 薬 剤 を 投 与 後 耳 鳴 難 聴 めまいを 訴 えた 場 合 は 薬 剤 性 の 難 聴 発 現 を 疑 う 鼓 膜 所 見 は 正 常 で 純 音 聴 力 検 査 では 高 音 障 害 型 ~ 水 平 型 (アミノグ リコシド 系 抗 菌 薬 ループ 利 尿 剤 ) 高 音 域 からの 進 行 性 ( 白 金 製 剤 )の 感 音 難 聴 がみられることが 多 い 4. 判 別 ( 鑑 別 )が 必 要 な 疾 患 () 老 人 性 難 聴 加 齢 に 伴 う 難 聴 である 高 音 から 始 まる 感 音 難 聴 がみられ 耳 鳴 も 高 音 中 心 である 老 人 性 難 聴 の 進 行 は 薬 剤 性 による 難 聴 に 比 べはるかに 遅 く 年 間 に 0dB をこえることはない 高 齢 者 において 薬 剤 投 薬 前 から 症 状 があ る 場 合 には 老 人 性 難 聴 の 可 能 性 がある (2) 突 発 性 難 聴 原 因 不 明 の 高 度 の 感 音 難 聴 である ある 日 突 然 難 聴 を 自 覚 し 高 率 に 耳 鳴 を 合 併 する 難 聴 は 数 時 間 から 数 日 の 間 に 進 行 し めまいを 伴 うこともある 通 常 は 一 側 性 である 純 音 聴 力 検 査 の 像 は 高 音 漸 傾 型 高 音 急 墜 型 谷 型 水 平 型 dip 型 聾 型 など 様 々である (3) 騒 音 性 難 聴 一 定 以 上 の 騒 音 環 境 下 で 長 年 生 活 することで 生 ずる 難 聴 である 高 音 から 始 まる 感 音 難 聴 がみられるが その 初 期 は 3,000~6,000 Hz を 中 心 とした dip 型 感 音 難 聴 が 生 じる また 耳 鳴 も 高 音 中 心 である 難 聴 は 騒 音 曝 露 開 始 後 数 年 から 5 年 程 度 かけて 徐 々に 進 行 する 騒 音 曝 露 を 避 けると 進 行 しない 長 期 にわたる 騒 音 曝 露 歴 がある 患 者 で 薬 剤 投 与 前 から 症 状 がある 場 合 には 騒 音 性 難 聴 の 可 能 性 がある 4

5. 治 療 方 法 / 予 防 方 法 () 有 効 な 治 療 法 ア)アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 白 金 製 剤 (シスプラチン)による 難 聴 は 非 可 逆 的 で 一 旦 難 聴 を 来 たすと 難 聴 の 回 復 は 困 難 である ステロイドなど 薬 物 療 法 が 有 効 であったとする 報 告 はない シスプラチン 投 与 中 におけるアミフォスチン( 国 内 未 発 売 ) 使 用 が 有 効 との 報 告 25) があるが 現 在 のところ 確 立 した 治 療 方 法 はない したがって 症 状 や 障 害 が 軽 微 なうちに 本 難 聴 を 診 断 し 原 疾 患 との 兼 ね 合 いで 可 能 で あれば 白 金 製 剤 投 与 を 中 止 することが 望 ましい 中 等 度 難 聴 に 関 しては 補 聴 器 が また 補 聴 効 果 の 認 められない 高 度 難 聴 に 関 しては 人 工 内 耳 が 適 応 となる 8) イ)サリチル 酸 剤 (アスピリン) ループ 利 尿 剤 による 難 聴 の 多 くは 投 与 中 止 により 聴 力 は 正 常 域 まで 回 復 する 2,26) しかし 不 可 逆 的 難 聴 を 来 たし たとの 報 告 27,28) もあるので 注 意 を 要 する 治 療 は 投 与 中 止 が 原 則 である ループ 利 尿 剤 をやむを 得 ず 継 続 投 与 する 場 合 4 mg/min 以 下 の 速 度 でフ ロセミドを 緩 徐 に 静 脈 投 与 すると 難 聴 は 回 避 される 8,22) (2) 予 防 ミトコンドリア 555A G 変 異 に 伴 う 難 聴 に 関 してはアミノグリコシド 系 抗 菌 薬 の 投 与 を 避 けることにより 高 度 難 聴 の 予 防 が 可 能 であることから ア ミノグリコシド 系 抗 菌 薬 による 難 聴 者 が 血 縁 者 にいる 場 合 にはミトコンド リア 遺 伝 子 555A G 変 異 の 有 無 を 検 査 し 薬 物 カードを 配 付 し 予 防 に 努 め ることが 重 要 である 29) 6. 典 型 症 例 概 要 20 歳 代 女 性 以 前 に 難 聴 なし 994 年 7 月 9 月 に 外 傷 その 都 度 アミ ノグリコシド 系 抗 菌 薬 (イセパマイシン)の 注 射 による 投 与 を 受 ける 同 年 0 月 ごろより 両 側 の 耳 鳴 難 聴 を 自 覚 アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 を 中 止 し た 後 も 聴 力 は 徐 々に 悪 化 している( 図 ) 5

家 族 歴 : 母 方 に 難 聴 者 が 多 く 祖 母 は 結 核 罹 患 時 にストレプトマイシンを 投 与 された 後 難 聴 が 起 きている( 図 2) 図 聴 力 の 経 過 高 音 障 害 型 の 感 音 難 聴 を 示 し 投 薬 中 止 後 も 進 行 している 2) 図 2 症 例 (IV-)の 家 系 図 母 方 の 家 系 に 難 聴 者 が 多 い(*: 明 らかなアミノグリコシド 系 抗 菌 薬 投 与 歴 あり) 2) この 症 例 の 診 断 のポイントはまず 家 族 歴 である 母 方 に 難 聴 者 が 多 く 特 に 祖 母 はストレプトマイシンによる 難 聴 患 者 である 患 者 のアミノグリコシド 系 抗 菌 薬 に 感 受 性 が 高 いという 現 病 歴 と 実 際 得 られた 両 側 性 対 称 性 高 音 障 害 6

型 の 感 音 難 聴 で 耳 鳴 を 伴 っているという 難 聴 のタイプもこの 遺 伝 子 変 異 に 伴 う 難 聴 の 特 徴 と 一 致 している 現 在 のところ 難 聴 に 対 する 根 本 的 な 治 療 法 はな い この 患 者 は 現 在 補 聴 器 を 装 用 しているが この 遺 伝 子 変 異 による 難 聴 では 進 行 例 も 認 められることから 定 期 的 に 聴 力 検 査 をおこない 経 過 観 察 をおこな っている 補 聴 効 果 の 認 められない 高 度 難 聴 に 関 しては 人 工 内 耳 の 適 応 になる ことが 多 い 7.その 他 早 期 発 見 と 早 期 対 応 に 必 要 な 事 項 () 投 薬 前 における 患 者 への 説 明 一 般 に 投 与 前 に 難 聴 や 耳 鳴 の 有 無 を 十 分 に 問 診 し 投 与 前 からこれらの 症 状 を 有 する 患 者 投 与 により 難 聴 が 生 ずるリスクが 高 い 患 者 には 投 与 前 に 耳 鼻 咽 喉 科 にて 聴 覚 検 査 を 受 けておくよう 指 示 する また 薬 剤 投 与 中 は 難 聴 や 耳 鳴 などの 出 現 に 注 意 し これらの 症 状 が 生 じた 際 にはすみやかに 担 当 医 に 相 談 するよう 説 明 する また アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 に 関 しては 表 にハイリスク 患 者 を 見 つ け 出 すポイントについてまとめた 患 者 の 遺 伝 的 背 景 に 留 意 しながら 家 族 歴 を 聞 き 副 作 用 を 避 ける 必 要 がある 表.ハイリスク 患 者 を 見 つけ 出 すポイント 家 族 歴 :アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 による 難 聴 者 がいないか? 2 家 族 歴 : 母 系 に 難 聴 者 がいないか? 3 両 側 高 音 障 害 型 難 聴 進 行 性 の 難 聴 がないか? の 場 合 投 与 前 に 耳 鼻 咽 喉 科 において 聴 力 検 査 を 行 い 可 能 であれば 遺 伝 子 検 査 を 行 い 慎 重 投 与 する 必 要 がある 2 3の 場 合 慎 重 投 与 が 望 ましい (2) 耳 鼻 咽 喉 科 への 連 絡 製 剤 投 与 の 計 画 ( 量 および 期 間 )を 知 らせ 聴 覚 検 査 などを 依 頼 する また 難 聴 出 現 時 には 直 ちに 連 絡 がとれるようあらかじめ 整 備 しておく 7

8. 遺 伝 子 検 査 現 在 ミトコンドリア 遺 伝 子 555A G 変 異 の 遺 伝 子 検 査 は 保 険 適 応 になっ ていないが 臨 床 検 査 の 受 託 検 査 として 外 注 検 査 が 可 能 になっている 9. 引 用 文 献 参 考 資 料 ) Usami S, Abe S, Kasai M, Shinkawa H, Moeller B, Kenyon JB, Kimberling WJ. Genetic and clinical features of sensorineural hearing loss associated with the 555 mitochondrial mutation. Laryngoscope 07: 483-490, 997. 2) Usami S, Abe S, Akita J, Shinkawa H, Kimberling WJ. Sensorineural hearing loss associated with the mitochondrial mutations. Adv Otorhinolaryngol 56: 203-2, 2000. 3) 南 吉 昇, 根 本 聰 彦 :フロセマイドによると 思 われた 難 聴 の 症 例. 日 耳 鼻 88: 93-99, 985. 4) Schweitzer VG:Ototoxicity of chemotherapeutic agents. Otolaryngol Clin North Am 26: 759-789, 993. 5) 斎 藤 武 久 : 抗 悪 性 腫 瘍 薬 による 聴 覚 障 害. JOHNS 22: 93-935, 2006. 6) Usami S, Abe S, Tono T, Komune S, Kimberling WJ, Shinkawa H. Isepamicin sulfate-induced sensorineural hearing loss in patients with the 555 A-->G mitochondrial mutation. ORL 60:64-69, 998. 7) 原 晃 : 薬 剤 による 難 聴 の 臨 床. 日 本 醫 事 新 報 440: 42-47, 2003. 8) 高 山 雅 裕, 角 南 貴 司 子, 山 根 英 雄 : 利 尿 薬 による 聴 覚 障 害. JOHNS 22: 937-939, 2006. 9) 喜 連 照 夫, 青 柳 優, 布 施 健 生, 他 :シスプラチンによる 聴 力 障 害 について. 耳 鼻 臨 床 ( 補 ) 5: 57-63, 99. 0) Matsunaga T, Kumanomido H, Shiroma M, Goto Y, Usami S. Audiological features and mitochondrial DNA sequence in a large family carrying mitochondrial A555G mutation without use of aminoglycoside. Ann Otol Rhinol Laryngol 4:53-60, 2005. ) 立 木 孝, 南 吉 昇 : 血 管 条 性 難 聴 の 臨 床 的 研 究 (その ). 利 尿 薬 の 臨 床. Audiology Japan 42: 697-703, 999. 2) 山 岨 達 也 :サリチル 酸 化 合 物 による 聴 覚 障 害. JOHNS 22: 94-944, 2006. 3) Hutchin T, Haworth I, Higashi K, Fischel-Ghodsian N, Stoneking M, Saha N, Arnos C, Cortopassi G. A molecular basis for human hypersensitivity to aminoglycoside antibiotics. Nucleic Acids Res 2:474-479, 993. 4) Cortopassi G, Hutchin T. A molecular and cellular hypothesis for aminoglycoside-induced deafness. Hear Res 78: 27-30, 994. 5) Hobbie SN, Bruell CM, Akshay S, Kalapala SK, Shcherbakov D, Böttger EC. Mitochondrial deafness alleles confer misreading of the genetic code. Proc Natl Acad Sci U S A 05: 3244-3249, 2008. 8

6) Hobbie SN, Akshay S, Kalapala SK, Bruell CM, Shcherbakov D, Böttger EC. Genetic analysis of interactions with eukaryotic rrna identify the mitoribosome as target in aminoglycoside ototoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 05: 20888-20893, 2008. 7) Schuknecht HF: Disorders of intoxication. In: Pathology of the ear, ed by Schuknecht HF. Harvard University Press, Massachusetts, 974, pp273-290. 8) Tono T, Ushisako Y, Kiyomizu K, Usami S, Abe S, Shinkawa H, Komune S. Cochlear implantation in a patient with profound hearing loss with the A555G mitochondrial mutation. Am J Otol 9: 754-757, 998. 9) 小 山 悟, 加 我 君 孝, 原 誠, 南 風 原 英 之 :シスプラチン 使 用 後 難 聴 をきたした 症 例 の 側 頭 骨 病 理 所 見 - 純 音 聴 力 検 査 とコクレアグラムとの 比 較 -. 耳 喉 頭 頸 67: 50-54, 995. 20) Perez de Moura LF, Hayden RC Jr:Salicylate ototoxicity: A human temporal bone report. Arch Otolaryngol 87: 368-372, 968. 2) Pike D, Bosher SK:The time course of the strial changes produced by intravenous furosemide. Hear Res 3: 79-89, 980. 22) Rybak LP, Whitworth C, Weberg A, Scott V:Effects of organic acid on the edema of the stria vascularis induced by furosemide. Hear Res 59: 75-84, 992. 23) Rybak LP:Ototoxicity of loop diuretics. Otolaryngol Clin North Am 26: 829-844, 993. 24) Matz GJ. Aminoglycoside cochlear ototoxicity. Otolaryngol Clin North Am 26: 705-72, 993. 25) Fouladi M, Chintagumpala M, Ashley D, et al:amifostine protects against cisplatin-induced ototoxicity in children with average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol 26: 3749-55, 2008. 26) Myers EN, Bernstein JM:Salicylate ototoxicity: A clinical and experimental study. Arch Otolaryngol 82: 483-493, 965. 27) Kapur YP:Ototoxicity of acetylsalicylic acid. Arch Otolaryngol 8: 34-38, 965. 28) Quick CA, Hoppe W:Permanent deafness associated with furosemide administration. Ann Otol Rhinol Laryngol 84: 94-0, 975. 29) Usami S, Abe S, Shinkawa H, Inoue Y, Yamaguchi T. Rapid mass screening method and counseling for the 555A-->G mitochondrial mutation. J Hum Genet 44: 304-307, 999. 9

参 考 薬 事 法 第 77 条 の4の2に 基 づく 副 作 用 報 告 件 数 ( 医 薬 品 別 ) 注 意 事 項 ) 薬 事 法 第 77 条 の4の2の 規 定 に 基 づき 報 告 があったもののうち 報 告 の 多 い 推 定 原 因 医 薬 品 を 列 記 したもの 注 ) 件 数 とは 報 告 された 副 作 用 の 延 べ 数 を 集 計 したもの 例 えば 症 例 で 肝 障 害 及 び 肺 障 害 が 報 告 された 場 合 には 肝 障 害 件 肺 障 害 件 として 集 計 2) 薬 事 法 に 基 づく 副 作 用 報 告 は 医 薬 品 の 副 作 用 によるものと 疑 われる 症 例 を 報 告 するものであ るが 医 薬 品 との 因 果 関 係 が 認 められないものや 情 報 不 足 等 により 評 価 できないものも 幅 広 く 報 告 されている 3) 報 告 件 数 の 順 位 については 各 医 薬 品 の 販 売 量 が 異 なること また 使 用 法 使 用 頻 度 併 用 医 薬 品 原 疾 患 合 併 症 等 が 症 例 により 異 なるため 単 純 に 比 較 できないことに 留 意 すること 4) 副 作 用 名 は 用 語 の 統 一 のため ICH 国 際 医 薬 用 語 集 日 本 語 版 (MedDRA/J)ver. 2.0 に 収 載 されている 用 語 (Preferred Term: 基 本 語 )で 表 示 している 年 度 副 作 用 名 医 薬 品 名 件 数 平 成 9 年 度 難 聴 ( 片 耳 難 聴 も 含 む ) フロセミド 6 シクロスポリン 3 ペグインターフェロン アルファ-2b 2 塩 酸 バンコマイシン 2 塩 酸 アミトリプチリン メシル 酸 イマチニブ 硫 酸 ストレプトマイシン クエン 酸 シルデナフィル ジクロフェナクナトリウム メシル 酸 パズフロキサシン シスプラチン テオフィリン アレンドロン 酸 ナトリウム 水 和 物 トラスツズマブ( 遺 伝 子 組 換 え) カルバマゼピン 塩 酸 バラシクロビル 合 計 25 フロセミド 8 シクロスポリン 2 平 成 20 年 度 難 聴 ( 片 耳 難 聴 も 含 む ) メチルドパ アガルシダーゼ アルファ( 遺 伝 子 組 換 え) 塩 酸 バンコマイシン ザナミビル 水 和 物 20

テイコプラニン メシル 酸 デフェロキサミン ドセタキセル 水 和 物 レボドパ カルビドパ パクリタキセル 塩 酸 ミノサイクリン 硫 酸 アミカシン 硫 酸 ストレプトマイシン 硫 酸 フラジオマイシン メチルプレドニゾロン ボリコナゾール メシル 酸 イマチニブ リネゾリド ジクロフェナクナトリウム 塩 酸 テルビナフィン 合 計 28 医 薬 品 の 販 売 名 添 付 文 書 の 内 容 等 を 知 りたい 時 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページの 添 付 文 書 情 報 から 検 索 することができます (http://www.info.pmda.go.jp/) また 薬 の 副 作 用 により 被 害 を 受 けた 方 への 救 済 制 度 については 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 のホームページの 健 康 被 害 救 済 制 度 に 掲 載 されています (http://www.pmda.go.jp/) 2

参 考 2 ICH 国 際 医 薬 用 語 集 日 本 語 版 (MedDRA/J)ver.2. における 主 な 関 連 用 語 一 覧 日 米 EU 医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 (ICH)において 検 討 され 取 りまとめられた ICH 国 際 医 薬 用 語 集 (MedDRA) は 医 薬 品 規 制 等 に 使 用 される 医 学 用 語 ( 副 作 用 効 能 使 用 目 的 医 学 的 状 態 等 )についての 標 準 化 を 図 ることを 目 的 としたものであり 平 成 6 年 3 月 25 日 付 薬 食 安 発 第 032500 号 薬 食 審 査 発 第 0325032 号 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 安 全 対 策 課 長 審 査 管 理 課 長 通 知 ICH 国 際 医 薬 用 語 集 日 本 語 版 (MedDRA/J) の 使 用 について により 薬 事 法 に 基 づく 副 作 用 等 報 告 において その 使 用 を 推 奨 しているところである 下 記 には 難 聴 を 含 むMedDRAのPT( 基 本 語 )とそれにリンクするLLT( 下 層 語 )を 示 す なお MedDRAではHLT( 高 位 用 語 )に 難 聴 があるので このHLTの 下 位 のPTを 検 索 に 利 用 す ることも 可 能 である また MedDRAでコーディングされたデータを 検 索 するために 開 発 されたMedDRA 標 準 検 索 式 (SMQ)には 聴 覚 障 害 (SMQ) があり これを 利 用 すればMedDRAでコーディングされたデー タから 包 括 的 な 症 例 検 索 を 実 施 することができる 名 称 一 過 性 難 聴 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) 一 過 性 完 全 難 聴 一 過 性 虚 血 性 難 聴 一 過 性 部 分 的 難 聴 可 逆 性 難 聴 永 久 難 聴 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) 永 久 完 全 難 聴 永 久 部 分 的 難 聴 外 傷 性 難 聴 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) 音 響 性 外 傷 外 傷 性 難 聴 ( 騒 音 性 ) 耳 の 音 響 性 外 傷 ( 爆 発 性 ) 騒 音 性 難 聴 感 音 性 難 聴 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) 感 音 難 聴 高 音 障 害 型 感 音 難 聴 詳 細 不 明 の 感 音 性 難 聴 神 経 性 難 聴 中 枢 性 難 聴 内 耳 性 難 聴 蝸 牛 機 能 障 害 蝸 牛 神 経 損 傷 蝸 牛 神 経 難 聴 混 合 性 難 聴 英 語 名 Deafness transitory Deafness transitory total Transient ischaemic deafness Deafness transitory partial Deafness reversible Deafness permanent Total permanent deafness Deafness permanent partial Deafness traumatic Acoustic trauma Traumatic deafness (noise induced) Acoustic trauma (explosive) to ear Noise-induced hearing loss Deafness neurosensory Sensorineural hearing loss High tone sensori-neuronal hearing loss Sensorineural hearing loss, unspecified Neural hearing loss Central hearing loss Deafness labyrinthine Cochlear function disorder Cochlear nerve damage Cochlear nerve deafness Mixed deafness 22

LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) 伝 音 および 感 音 混 合 性 難 聴 職 業 性 難 聴 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) ボイラー 製 造 工 難 聴 先 天 性 難 聴 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) 遺 伝 性 難 聴 伝 音 難 聴 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) 外 耳 性 伝 音 難 聴 鼓 膜 性 伝 音 難 聴 詳 細 不 明 の 伝 音 性 難 聴 中 耳 型 難 聴 中 耳 性 伝 音 難 聴 中 耳 難 聴 伝 音 難 聴 ( 耳 硬 化 症 を 除 く) 部 分 的 伝 音 難 聴 突 発 難 聴 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) 急 性 難 聴 詳 細 不 明 の 突 発 難 聴 突 発 難 聴 NOS 難 聴 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) ろう 完 全 ろう 高 音 障 害 型 難 聴 詳 細 不 明 の 難 聴 低 音 障 害 型 難 聴 難 聴 NOS 片 耳 難 聴 LLT: 下 層 語 (Lowest Level Term) 右 耳 難 聴 左 耳 難 聴 両 耳 難 聴 老 人 性 難 聴 Mixed conductive and sensorineural deafness Deafness occupational Boiler maker's deafness Deafness congenital Hereditary deafness Conductive deafness Conductive hearing loss, external ear Conductive hearing loss, tympanic membrane Conductive hearing loss, unspecified Deafness middle ear type Conductive hearing loss, middle ear Deafness middle ear Conductive deafness (excl otosclerosis) Partial conductive deafness Sudden hearing loss Acute deafness Sudden hearing loss, unspecified Sudden hearing loss NOS Deafness No hearing Deafness total High frequency deafness Unspecified deafness Low frequency deafness Deafness NOS Deafness unilateral Deafness right ear Deafness left ear Deafness bilateral Presbyacusis 23