（案）

薬 生 審 査 発 0328 第 5 号 平 成 2 8 年 3 月 28 日 都 道 府 県 各 保 健 所 設 置 市 衛 生 主 管 部 ( 局 ) 長 殿 特 別 区 厚 生 労 働 省 医 薬 生 活 衛 生 局 審 査 管 理 課 長 ( 公 印 省 略 ) セリチニブ 製 剤 の 使 用 に 当 たっての 留 意 事 項 について セリチニブ 製 剤 ( 販 売 名 :ジカディアカプセル 150mg 以 下 本 剤 と いう )については 本 日 クリゾチニブに 抵 抗 性 又 は 不 耐 容 の ALK 融 合 遺 伝 子 陽 性 の 切 除 不 能 な 進 行 再 発 の 非 小 細 胞 肺 癌 を 効 能 又 は 効 果 として 承 認 したところですが 本 剤 については 致 死 的 な 間 質 性 肺 疾 患 肝 機 能 障 害 や QT 間 隔 延 長 等 重 篤 な 副 作 用 が 発 現 するリスクがあること 等 から そ の 使 用 に 当 たっては 特 に 下 記 の 点 について 留 意 されるよう 貴 管 下 の 医 療 機 関 及 び 薬 局 に 対 する 周 知 をお 願 いします 記 1. 本 剤 の 適 正 使 用 について (1) 本 剤 については 承 認 に 際 し 製 造 販 売 業 者 による 全 症 例 を 対 象 と した 使 用 成 績 調 査 適 正 な 流 通 管 理 の 実 施 等 をその 条 件 として 付 し たこと 承 認 条 件 1. 医 薬 品 リスク 管 理 計 画 を 策 定 の 上 適 切 に 実 施 すること 2. 国 内 での 治 験 症 例 が 極 めて 限 られていることから 製 造 販 売 後 一 定 数 の 症 例 に 係 るデータが 集 積 されるまでの 間 は 全 症 例 を 対 象 に 使 用 成 績 調 査 を 実 施 することにより 本 剤 使 用 患 者 の 背 景 情 報 を 把 握 するとともに 本 剤 の 安 全 性 及 び 有 効 性 に 関 するデータを 早 期 に 収 集 し 本 剤 の 適 正 使 用 に 必 要 な 措 置 を 講 じること

3. 本 剤 の 投 与 が 肺 癌 の 診 断 化 学 療 法 に 精 通 し 本 剤 のリスク 等 について も 十 分 に 管 理 できる 医 師 医 療 機 関 管 理 薬 剤 師 のいる 薬 局 のもとでのみ 行 われるよう 製 造 販 売 にあたって 必 要 な 措 置 を 講 じること (2) 本 剤 の 警 告 効 能 又 は 効 果 並 びに 用 法 及 び 用 量 は 以 下 のとおりで あるので 特 段 の 留 意 をお 願 いすること なお その 他 の 使 用 上 の 注 意 については 添 付 文 書 を 参 照 されたいこと 警 告 1. 本 剤 は 緊 急 時 に 十 分 対 応 できる 医 療 施 設 において がん 化 学 療 法 に 十 分 な 知 識 経 験 を 持 つ 医 師 のもとで 本 療 法 が 適 切 と 判 断 される 症 例 につい てのみ 投 与 すること また 治 療 開 始 に 先 立 ち 患 者 又 はその 家 族 に 有 効 性 及 び 危 険 性 を 十 分 説 明 し 同 意 を 得 てから 投 与 すること 2. 本 剤 の 投 与 により 間 質 性 肺 疾 患 があらわれることがあるので 初 期 症 状 ( 息 切 れ 呼 吸 困 難 咳 嗽 発 熱 等 )の 確 認 及 び 胸 部 CT 検 査 等 の 実 施 など 観 察 を 十 分 に 行 うこと 異 常 が 認 められた 場 合 には 本 剤 の 投 与 を 中 止 する など 適 切 な 処 置 を 行 うこと また 治 療 初 期 は 入 院 又 はそれに 準 ずる 管 理 の 下 で 間 質 性 肺 疾 患 等 の 重 篤 な 副 作 用 発 現 に 関 する 観 察 を 十 分 に 行 うこ と (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. 慎 重 投 与 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) 効 能 又 は 効 果 クリゾチニブに 抵 抗 性 又 は 不 耐 容 の ALK 融 合 遺 伝 子 陽 性 の 切 除 不 能 な 進 行 再 発 の 非 小 細 胞 肺 癌 ( 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 ) 1. 本 剤 の 術 後 補 助 化 学 療 法 における 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない 2. 臨 床 成 績 の 項 の 内 容 を 熟 知 し 本 剤 の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 十 分 に 理 解 し た 上 で 本 剤 以 外 の 治 療 の 実 施 についても 慎 重 に 検 討 し 適 応 患 者 の 選 択 を 行 うこと 用 法 及 び 用 量 通 常 成 人 にはセリチニブとして 750mg を1 日 1 回 空 腹 時 に 経 口 投 与 する なお 患 者 の 状 態 により 適 宜 減 量 する < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. 食 後 に 本 剤 を 投 与 した 場 合 Cmax 及 び AUC が 上 昇 するとの 報 告 がある 食 事 の 影 響 を 避 けるため 食 事 の 前 後 2 時 間 以 内 の 服 用 は 避 けること ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 2. 副 作 用 により 本 剤 を 休 薬 減 量 中 止 する 場 合 には 以 下 の 基 準 を 考 慮 す

ること また 1 日 300mg で 投 与 継 続 が 困 難 な 場 合 は 本 剤 を 中 止 するこ と ( 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 4. 副 作 用 の 項 参 照 ) 副 作 用 に 対 する 休 薬 減 量 及 び 中 止 基 準 注 基 準 1) 本 剤 の 投 与 量 調 節 間 質 性 肺 疾 患 Grade を 問 わない 投 与 中 止 肝 機 能 障 害 Grade 1 以 下 のAST 増 加 又 はALT 増 加 かつGrade 2の 血 中 ビリルビン 増 加 Grade 2 又 は3のAST 増 加 又 はALT 増 加 かつGrade 1 以 下 の 血 中 ビリルビン 増 加 AST 増 加 ALT 増 加 及 び 血 中 ビ リルビン 増 加 が Grade 1 以 下 に 回 復 するまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 7 日 間 以 内 に 軽 快 した 場 合 は 休 薬 前 と 同 じ 投 与 量 7 日 間 を 超 えて 軽 快 した 場 合 は 投 与 量 を 150mg 減 量 する Grade 1 以 下 のAST 増 加 又 はALT 増 加 かつGrade 3の 血 中 ビリルビン 増 加 Grade 2 以 上 のAST 増 加 又 はALT 増 加 かつ 正 常 上 限 の 1.5 倍 超 2 倍 以 下 の 血 中 ビリ ルビン 増 加 AST 増 加 ALT 増 加 及 び 血 中 ビ リルビン 増 加 が Grade 1 以 下 に 回 復 するまで 休 薬 する 7 日 間 以 内 に 軽 快 した 場 合 は 投 与 量 を 150 mg 減 量 して 投 与 再 開 する 7 日 間 以 内 に 軽 快 しない 場 合 は 投 与 中 止 する Grade 4のAST 増 加 又 は ALT 増 加 かつGrade 1 以 下 の 血 中 ビリルビン 増 加 AST 増 加 及 び ALT 増 加 が Grade 1 以 下 に 回 復 するまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を 150mg 減 量 する Grade 4の 血 中 ビリルビン 投 与 中 止 増 加 Grade 2 以 上 のAST 増 加 又 はALT 増 加 かつ 正 常 上 限 の 2 倍 超 の 血 中 ビリルビン 増 加 QT 間 隔 延 長 QTc 500msec 超 が 2 回 以 上 認 められた 場 合 ベースライン 又 は 481msec 未 満 に 回 復 するまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を 150mg 減 量 する QTc 500msec 超 又 はベース ラインからの QTc 延 長 が 60msec 超 かつ Torsade de pointes 多 形 性 心 室 性 頻 脈 又 投 与 中 止

徐 脈 悪 心 嘔 吐 下 痢 高 血 糖 リパーゼ 又 は アミラーゼ 増 加 は 重 症 不 整 脈 の 徴 候 症 状 が 認 められた 場 合 症 候 性 で 治 療 を 要 する 重 篤 な 場 合 生 命 の 危 険 があり 緊 急 治 療 を 要 する 場 合 Grade 3 以 上 適 切 な 制 吐 剤 又 は 止 瀉 剤 の 使 用 にもかかわらずコント ロールできない 場 合 適 切 な 治 療 を 行 っても 250mg/dL を 超 える 高 血 糖 が 持 続 する 場 合 Grade3 以 上 無 症 候 性 又 は 心 拍 数 が 60bpm 以 上 に 回 復 するまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を 150mg 減 量 する 投 与 中 止 Grade 1 以 下 に 回 復 するまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を 150mg 減 量 する 血 糖 がコントロールできるまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を 150mg 減 量 して 再 開 する Grade 1 以 下 に 回 復 するまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を 150mg 減 量 する 注 1) Grade は CTCAE ver. 4 に 準 じる 2. 医 療 機 関 における 適 正 使 用 に 関 する 周 知 事 項 について (1) 外 来 患 者 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 には 患 者 に 対 し 処 方 ごとに 上 記 の 警 告 1の 説 明 と 同 意 に 関 する 事 項 や 注 意 事 項 等 の 説 明 を 行 っ た 上 で 治 療 に 対 する 同 意 を 得 た 患 者 に 注 意 事 項 緊 急 連 絡 先 等 が 記 載 された 文 書 ( 以 下 ジカディア 治 療 確 認 カード という ) を 交 付 すること (2) 本 剤 については 医 薬 品 医 療 機 器 等 の 品 質 有 効 性 及 び 安 全 性 の 確 保 等 に 関 する 法 律 ( 昭 和 35 年 法 律 第 145 号 ) 第 79 条 に 基 づき 承 認 取 得 者 である 製 造 販 売 業 者 に 対 し 製 造 販 売 後 一 定 数 の 症 例 に 係 るデータが 集 積 されるまでの 間 は 全 症 例 を 対 象 に 使 用 成 績 調 査 を 実 施 する よう 義 務 付 けたので その 調 査 の 実 施 にご 協 力 願 いたいこと 3. 薬 局 における 処 方 箋 等 確 認 の 徹 底 等 (1) 本 剤 は 医 薬 品 医 療 機 器 等 の 品 質 有 効 性 及 び 安 全 性 の 確 保 等 に 関 する 法 律 第 49 条 第 1 項 に 基 づく 処 方 箋 医 薬 品 に 指 定 されている

ものであり 本 剤 の 調 剤 にあたっては 処 方 箋 の 確 認 を 徹 底 するこ と (2) 薬 局 における 本 剤 の 調 剤 にあたっては ジカディア 治 療 確 認 カー ド を 患 者 が 所 持 していることを 確 認 すること (3) ジカディア 治 療 確 認 カード を 持 参 しなかった 患 者 については 緊 急 連 絡 先 を 確 認 するよう 指 導 し 原 則 として 患 者 が 緊 急 連 絡 先 を 把 握 した 後 薬 剤 を 交 付 すること また 本 剤 を 処 方 した 医 療 機 関 名 及 び 医 師 名 を 製 造 販 売 業 者 に 連 絡 すること

2016 年 3 月 作 成 ( 新 様 式 第 1 版 ) 貯 法 : 室 温 保 存 使 用 期 限 : 包 装 に 表 示 の 使 用 期 限 内 に 使 用 すること 抗 悪 性 腫 瘍 剤 /チロシンキナーゼ 阻 害 剤 劇 薬 処 方 箋 医 薬 品 ( 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること) ジカディア R カプセル 150mg ZYKADIA R capsules150mg セリチニブカプセル 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 承 認 番 号 薬 価 収 載 販 売 開 始 国 際 誕 生 薬 価 基 準 未 収 載 2014 年 4 月 警 告 1. 本 剤 は 緊 急 時 に 十 分 対 応 できる 医 療 施 設 において がん 化 学 療 法 に 十 分 な 知 識 経 験 を 持 つ 医 師 のもとで 本 療 法 が 適 切 と 判 断 される 症 例 についてのみ 投 与 すること また 治 療 開 始 に 先 立 ち 患 者 又 はその 家 族 に 有 効 性 及 び 危 険 性 を 十 分 説 明 し 同 意 を 得 てから 投 与 すること 2. 本 剤 の 投 与 により 間 質 性 肺 疾 患 があらわれることがあるの で 初 期 症 状 ( 息 切 れ 呼 吸 困 難 咳 嗽 発 熱 等 )の 確 認 及 び 胸 部 CT 検 査 等 の 実 施 など 観 察 を 十 分 に 行 うこと 異 常 が 認 められた 場 合 には 本 剤 の 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと また 治 療 初 期 は 入 院 又 はそれに 準 ずる 管 理 の 下 で 間 質 性 肺 疾 患 等 の 重 篤 な 副 作 用 発 現 に 関 する 観 察 を 十 分 に 行 うこと (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. 慎 重 投 与 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 組 成 性 状 品 名 ジカディアカプセル150mg 成 分 含 量 1カプセル 中 セリチニブ150mg セルロース ヒドロキシプロピルセルロース デン プングリコール 酸 ナトリウム ステアリン 酸 マグネ 添 加 物 シウム 無 水 ケイ 酸 カプセル 本 体 にゼラチン 酸 化 チタン 青 色 2 号 含 有 外 観 キャップが 青 色 不 透 明 ボディが 白 色 不 透 明 の 硬 カ 性 状 プセル 内 容 物 白 色 の 粉 末 外 形 識 別 コード NVR LDK 150MG 大 きさ( 約 ) 長 径 :23.3 mm 短 径 :8.6 mm 質 量 :0.493 g 効 能 又 は 効 果 クリゾチニブに 抵 抗 性 又 は 不 耐 容 のALK 融 合 遺 伝 子 陽 性 の 切 除 不 能 な 進 行 再 発 の 非 小 細 胞 肺 癌 < 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > (1) 本 剤 の 術 後 補 助 化 学 療 法 における 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない (2) 臨 床 成 績 の 項 の 内 容 を 熟 知 し 本 剤 の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 十 分 に 理 解 した 上 で 本 剤 以 外 の 治 療 の 実 施 についても 慎 重 に 検 討 し 適 応 患 者 の 選 択 を 行 うこと 用 法 及 び 用 量 通 常 成 人 にはセリチニブとして750mgを1 日 1 回 空 腹 時 に 経 口 投 与 する なお 患 者 の 状 態 により 適 宜 減 量 する < 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > (1) 食 後 に 本 剤 を 投 与 した 場 合 Cmax 及 びAUCが 上 昇 するとの 報 告 がある 食 事 の 影 響 を 避 けるため 食 事 の 前 後 2 時 間 以 内 の 服 用 は 避 けること ( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) (2) 副 作 用 により 本 剤 を 休 薬 減 量 中 止 する 場 合 には 以 下 の 基 準 を 考 慮 すること また 1 日 300mgで 投 与 継 続 が 困 難 な 場 合 は 本 剤 を 中 止 すること ( 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 4. 副 作 用 の 項 参 照 ) 副 作 用 に 対 する 休 薬 減 量 及 び 中 止 基 準 注 1) 基 準 本 剤 の 投 与 量 調 節 間 質 性 肺 疾 患 Gradeを 問 わない 投 与 中 止 肝 機 能 障 害 Grade 1 以 下 のAST 増 加 又 はALT 増 加 かつGrade 2の 血 中 ビリルビン 増 加 Grade 2 又 は3のAST 増 加 又 はALT 増 加 かつGrade 1 以 下 の 血 中 ビリルビン 増 加 AST 増 加 ALT 増 加 及 び 血 中 ビリルビン 増 加 がGrade 1 以 下 に 回 復 するまで 休 薬 す る 投 与 再 開 時 には 7 日 間 以 内 に 軽 快 し た 場 合 は 休 薬 前 と 同 じ 投 与 量 7 日 間 を 超 えて 軽 快 した 場 合 は 投 与 量 を150mg 減 量 する Grade 1 以 下 のAST 増 加 又 はALT 増 加 かつGrade 3の 血 中 ビリルビン 増 加 Grade 2 以 上 のAST 増 加 又 はALT 増 加 かつ 正 常 上 限 の1.5 倍 超 2 倍 以 下 の 血 中 ビリルビン 増 加 AST 増 加 ALT 増 加 及 び 血 中 ビリルビン 増 加 がGrade 1 以 下 に 回 復 するまで 休 薬 す る 7 日 間 以 内 に 軽 快 した 場 合 は 投 与 量 を150 mg 減 量 して 投 与 再 開 する 7 日 間 以 内 に 軽 快 しない 場 合 は 投 与 中 止 する Grade 4のAST 増 加 又 はALT 増 加 かつ Grade 1 以 下 の 血 中 ビリルビン 増 加 AST 増 加 及 びALT 増 加 がGrade 1 以 下 に 回 復 するまで 休 薬 す る 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を150mg 減 量 する Grade 4の 血 中 ビリ ルビン 増 加 Grade 2 以 上 のAST 増 加 又 はALT 増 加 投 与 中 止 登 録 商 標

QT 間 隔 延 長 徐 脈 悪 心 嘔 吐 下 痢 基 準 注 1) かつ 正 常 上 限 の2 倍 超 の 血 中 ビリルビ ン 増 加 QTc 500msec 超 が2 回 以 上 認 められた 場 合 QTc 500msec 超 又 は ベースラインからの QTc 延 長 が60msec 超 かつTorsade de pointes 多 形 性 心 室 性 頻 脈 又 は 重 症 不 整 脈 の 徴 候 症 状 が 認 められた 場 合 症 候 性 で 治 療 を 要 す る 重 篤 な 場 合 生 命 の 危 険 があり 緊 急 治 療 を 要 する 場 合 Grade 3 以 上 適 切 な 制 吐 剤 又 は 止 瀉 剤 の 使 用 にも かかわらずコント ロールできない 場 合 高 血 糖 適 切 な 治 療 を 行 って も250mg/dLを 超 える 高 血 糖 が 持 続 する 場 合 リパーゼ 又 は アミラーゼ 増 加 Grade3 以 上 注 1) GradeはCTCAE ver. 4に 準 じる 本 剤 の 投 与 量 調 節 ベースライン 又 は 481msec 未 満 に 回 復 するまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を150mg 減 量 す る 投 与 中 止 無 症 候 性 又 は 心 拍 数 が60bpm 以 上 に 回 復 するまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を150mg 減 量 す る 投 与 中 止 Grade 1 以 下 に 回 復 す るまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を150mg 減 量 する 血 糖 がコントロール できるまで 休 薬 す る 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を150mg 減 量 して 再 開 する Grade 1 以 下 に 回 復 す るまで 休 薬 する 投 与 再 開 時 には 投 与 量 を150mg 減 量 する 使 用 上 の 注 意 1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1) 間 質 性 肺 疾 患 のある 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 間 質 性 肺 疾 患 が 発 現 又 は 増 悪 するおそれがある ( 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) (2) 中 等 度 又 は 重 度 の 肝 機 能 障 害 のある 患 者 安 全 性 は 確 立 し ていない (3) QT 間 隔 延 長 のおそれ 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 QT 間 隔 延 長 が 発 現 するおそれがある ( 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (1) 間 質 性 肺 疾 患 があらわれることがあるので 息 切 れ 呼 吸 困 難 咳 嗽 発 熱 等 の 初 期 症 状 があらわれた 場 合 には 速 やかに 医 療 機 関 を 受 診 するよう 患 者 を 指 導 すること また 胸 部 CT 検 査 等 の 実 施 など 患 者 の 状 態 を 十 分 観 察 すること 必 要 に 応 じて 動 脈 血 酸 素 分 圧 (PaO 2 ) 動 脈 血 酸 素 飽 和 度 (SpO 2 ) 肺 胞 気 動 脈 血 酸 素 分 圧 較 差 (A-aDO 2 ) 肺 拡 散 能 力 (DL CO ) 等 の 検 査 を 行 うこと (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) (2) ALT(GPT) AST(GOT) 総 ビリルビン 等 の 上 昇 を 伴 う 肝 機 能 障 害 があらわれることがあるので 本 剤 投 与 開 始 前 及 び 本 剤 投 与 中 は 定 期 的 に 肝 機 能 検 査 を 行 い 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) (3) QT 間 隔 延 長 徐 脈 があらわれることがあるので 本 剤 投 与 開 始 前 及 び 本 剤 投 与 中 は 定 期 的 に 心 電 図 及 び 電 解 質 検 査 (カリウム マグネシウム カルシウム 等 )を 行 い また 脈 拍 血 圧 測 定 を 行 うなど 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 する こと また 必 要 に 応 じて 電 解 質 を 補 正 するとともに QT 間 隔 延 長 徐 脈 があらわれた 場 合 には 本 剤 を 休 薬 減 量 又 は 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) (4) 高 血 糖 があらわれることがあるので 本 剤 投 与 開 始 前 及 び 本 剤 投 与 中 は 定 期 的 に 血 糖 値 を 測 定 するなど 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) (5) リパーゼ アミラーゼが 増 加 することがあるので 本 剤 開 始 前 及 び 本 剤 投 与 中 は 定 期 的 に 検 査 を 行 い 腹 痛 等 の 膵 炎 を 示 唆 する 症 状 が 認 められた 場 合 や 膵 酵 素 上 昇 が 持 続 する 場 合 には 画 像 診 断 等 を 行 うこと (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 4. 副 作 用 (1) 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) 3. 相 互 作 用 本 剤 はCYP3Aの 基 質 となる 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 QT 間 隔 延 長 を 起 こすことが 知 ら れている 薬 剤 アミオダロン クラリスロマ イシン ドロペリドー ル 等 徐 脈 を 起 こすこ とが 知 られてい る 薬 剤 β 遮 断 剤 非 ジヒドロピ リジン 系 カル シウム 拮 抗 剤 クロニジン 等 CYP3A 阻 害 剤 ケトコナゾー 注 2) ル イトラコナゾ ール リトナビル サキナビル 等 QT 間 隔 延 長 を 起 こす おそれがあるので 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること 徐 脈 を 起 こすおそれが あるので 可 能 な 限 り 併 用 しないこと 本 剤 の 血 中 濃 度 が 増 加 し 副 作 用 が 増 加 する おそれがあるので 併 用 は 避 け 代 替 の 治 療 薬 への 変 更 を 考 慮 する こと 併 用 が 避 けられ ない 場 合 は 本 剤 の 減 量 を 考 慮 するととも に 患 者 の 状 態 を 慎 重 いずれも QT 間 隔 を 延 長 させるお それがある いずれも 徐 脈 を 起 こすおそれが ある これらの 薬 剤 の CYP3A 阻 害 によ り 本 剤 の 代 謝 が 阻 害 されると 考 えられる

薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 に 観 察 し 副 作 用 の 発 現 に 十 分 注 意 するこ と CYP3A 誘 導 剤 リファンピシ ン カルバマゼピ ン セイヨウオト ギリソウ(セ ント ジョー ンズ ワー ト) 含 有 食 品 等 注 2) 経 口 剤 は 国 内 未 発 売 本 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 し 本 剤 の 有 効 性 が 減 弱 するおそれがあるの で 併 用 を 避 けること が 望 ましい これらの 薬 剤 の CYP3A 誘 導 によ り 本 剤 の 代 謝 が 促 進 されると 考 えられる 4. 副 作 用 国 際 共 同 第 II 相 試 験 (CLDK378A2201 試 験 )において 本 剤 が 投 与 された140 例 中 ( 日 本 人 患 者 24 例 を 含 む)135 例 (96.4%) に 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 悪 心 109 例 (77.9%) 下 痢 108 例 (77.1%) 嘔 吐 82 例 (58.6%) ALT(GPT) 増 加 53 例 (37.9%) 食 欲 減 退 50 例 (35.7%) AST(GOT) 増 加 40 例 (28.6%) 等 であった ( 承 認 時 までの 集 計 ) 副 作 用 の 発 現 頻 度 は 国 際 共 同 第 II 相 試 験 に 基 づき 記 載 した なお 当 該 試 験 で 認 められていない 副 作 用 については 頻 度 不 明 とした (1) 重 大 な 副 作 用 1) 間 質 性 肺 疾 患 (1.4%): 間 質 性 肺 疾 患 があらわれるこ とがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >の 項 参 照 ) 2) 肝 機 能 障 害 (3.6%):ALT(GPT) AST(GOT) 総 ビリルビン 等 の 上 昇 を 伴 う 肝 機 能 障 害 があらわれること があるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 に は 休 薬 減 量 又 は 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 う こと (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >の 項 参 照 ) 3) QT 間 隔 延 長 (5.7%) 徐 脈 (0.7%):QT 間 隔 延 長 徐 脈 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 休 薬 減 量 又 は 投 与 を 中 止 するな ど 適 切 な 処 置 を 行 うこと (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >の 項 参 照 ) 4) 重 度 の 下 痢 (6.4%): 重 度 の 下 痢 があらわれることが あるので 観 察 を 十 分 に 行 い 脱 水 電 解 質 異 常 等 の 異 常 が 認 められた 場 合 には 本 剤 を 休 薬 減 量 又 は 中 止 するな ど 適 切 な 処 置 を 行 うこと (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >の 項 参 照 ) 5) 高 血 糖 (0.7%) 糖 尿 病 (0.7%): 高 血 糖 及 び 糖 尿 病 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 本 剤 を 休 薬 減 量 又 は 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >の 項 参 照 ) 6) 膵 炎 ( 頻 度 不 明 ): 膵 炎 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと (< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >の 項 参 照 ) (2) その 他 の 副 作 用 感 染 症 お よび 寄 生 虫 症 血 液 及 び リンパ 系 障 害 代 謝 及 び 栄 養 障 害 頻 度 不 明 20% 以 上 10%~20% 未 満 - - 感 染 症 ( 肺 炎 口 腔 カン ジダ 症 肺 感 染 鼻 咽 頭 炎 等 ) - - - 貧 血 10% 未 満 - 食 欲 減 退 - 低 リン 酸 血 症 眼 障 害 - - - 視 覚 障 害 ( 視 力 障 害 霧 視 光 視 症 硝 子 体 浮 遊 物 調 節 障 害 老 視 等 ) 心 臓 障 害 - - - 心 膜 炎 胃 腸 障 害 - 悪 心 (77.9% ) 下 痢 (77.1% ) 嘔 吐 (58.6% ) 腹 痛 肝 胆 道 系 障 害 皮 膚 及 び 皮 下 組 織 障 害 腎 及 び 尿 路 障 害 - 肝 機 能 検 査 値 異 常 (ALT (GPT) 増 加 AST (GOT) 増 加 血 中 ビリル ビン 増 加 等 ) - 食 道 障 害 ( 胃 食 道 逆 流 性 疾 患 嚥 下 障 害 ) 消 化 不 良 便 秘 - - - - - 発 疹 - - - - 血 中 クレ アチニン 増 加 腎 機 能 障 害 腎 不 全 全 身 障 害 - 疲 労 - - 臨 床 検 査 リパーゼ 増 加 - - アミラー ゼ 増 加 5. 高 齢 者 への 投 与 一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 していることが 多 いので 患 者 の 状 態 を 観 察 しながら 慎 重 に 投 与 すること 6. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 するこ

と やむを 得 ず 投 与 する 場 合 には 本 剤 投 与 による 胎 児 へ のリスクについて 患 者 に 十 分 説 明 すること また 妊 娠 可 能 な 婦 人 に 対 しては 適 切 な 避 妊 を 行 うよう 指 導 すること 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない また ラット 及 びウサギに セリチニブをそれぞれ50 及 び 25mg/kg/ 日 (AUCに 基 づく 用 量 比 較 で 臨 床 曝 露 量 のそれぞ れ0.6 及 び0.4 倍 に 相 当 ) 反 復 投 与 したところ 胎 児 に 骨 格 変 異 が 認 められた (2) 授 乳 中 の 婦 人 に 投 与 することは 避 け やむを 得 ず 投 与 する 場 合 には 授 乳 を 中 止 させること ヒト 母 乳 中 への 移 行 は 不 明 である 7. 小 児 等 への 投 与 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 幼 児 又 は 小 児 に 対 する 安 全 性 は 確 立 していない( 使 用 経 験 がない) 8. 過 量 投 与 過 量 投 与 の 報 告 は 認 められていない 過 量 投 与 が 発 生 した 場 合 は 一 般 的 な 支 持 療 法 を 行 うこと 9. 適 用 上 の 注 意 薬 剤 交 付 時 :PTP 包 装 の 薬 剤 はPTPシートから 取 り 出 して 服 用 するよう 指 導 すること (PTPシートの 誤 飲 により 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し 更 には 穿 孔 を 起 こして 縦 隔 洞 炎 等 の 重 篤 な 合 併 症 を 併 発 することが 報 告 されている) 薬 物 動 態 1. 血 中 濃 度 (1) 単 回 及 び 反 復 投 与 ALK 融 合 遺 伝 子 変 異 を 有 する 日 本 人 固 形 癌 患 者 に セリチニ ブ300 450 600 及 び750 mgを 空 腹 時 に 経 口 投 与 したときの 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 を 測 定 した 初 回 投 与 後 の3 日 間 並 びに その 後 1 日 1 回 反 復 投 与 開 始 後 22 日 目 に 薬 物 濃 度 を 測 定 し 薬 物 動 態 パラメータを 算 出 した 反 復 投 与 によるAUCの 累 積 比 は 750 mgで7.3 倍 であった 1) < 日 本 人 患 者 にセリチニブ300 450 600 及 び750 mgを 初 回 及 び 反 復 経 口 投 与 したときの 薬 物 動 態 パラメータ> 投 与 量 (mg) 300 450 600 750 投 与 初 回 (n=2) 22 日 目 (n=2) 初 回 (n=5) 22 日 目 (n=5) 初 回 (n=4) 22 日 目 (n=4) 初 回 (n=6) 22 日 目 (n=3) Cmax (ng/ml) Tmax 注 3) (h) AUC0-24h (h ng/ml) 166, 170 4.17, 6.03 2730, 2780 T1/2 (h) 19.7, 24.5 825, 908 5.98, 5.98 - - 48.1 (176) 977 (11.1) 126 (245) 1020 (64.6) 192 (46.0) 1440 (25.5) 5.88 (2.95-24.1) 5.95 (3.95-8.05) 5.97 (3.97-6.03) 4.93 (3.88-8.00) 5.98 (2.92-72.0) 1.93 (0.00-6.00) 648 (169) 20600 b) (20.5) 2080 (270) 21.6, 30.5 a) - 30.5 (11.6) 10600, 32200 a) - 3160 (66.9) 33.2 c) (12.9) 22300, 30500 a) - 幾 何 平 均 ( 幾 何 平 均 CV%) 注 3) Tmaxは 中 央 値 ( 最 小 値 - 最 大 値 ) n=2は 個 別 値 a) n=2 b) n=3 c) n=5 < 日 本 人 患 者 にセリチニブ300 450 600 及 び750 mgを 初 回 投 与 後 ( 上 図 ) 及 び 反 復 経 口 投 与 開 始 後 22 日 目 ( 下 図 )の 血 漿 中 濃 度 推 移 ( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 )> ( 本 剤 の 承 認 された 用 法 及 び 用 量 は 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) (2) 食 事 の 影 響 健 康 被 験 者 にセリチニブ750 mgを 軽 食 後 に 単 回 経 口 投 与 した 場 合 (12 例 ) 空 腹 時 に 比 べCmax(45%)とAUC(54%)の 増 加 がみられた 2) ( 外 国 人 のデータ) 2. 分 布 セリチニブのヒト 血 漿 蛋 白 結 合 率 及 び 血 液 / 血 漿 濃 度 比 は 薬 物 濃 度 に 依 存 せず それぞれ 約 97% 及 び1.35であった 3) 3. 代 謝 セリチニブの 代 謝 に 関 与 する 主 な 代 謝 酵 素 はCYP3Aである (in vitro) 4) 放 射 性 標 識 したセリチニブ750 mgを 健 康 成 人 (6 例 )に 単 回 経 口 投 与 したとき 血 漿 中 の 主 な 成 分 は 未 変 化 体 で 放 射 能 関 連 物 質 の82%を 占 めた その 他 11 種 類 の 代 謝 物 が 確 認 されたが いずれも 放 射 能 関 連 物 質 の2.3% 以 下 と わずかであった 5) ( 外 国 人 のデータ) 4. 排 泄 放 射 性 標 識 したセリチニブ750 mgを 健 康 成 人 (6 例 )に 単 回 経 口 投 与 後 15 日 目 までに 放 射 能 の91%が 糞 中 に 排 泄 された( 未 変 化 体 は 投 与 した 放 射 能 の68%) 一 方 放 射 能 の 腎 排 泄 は 1.3%とわずかで セリチニブは 主 に 肝 臓 から 代 謝 や 胆 汁 排 泄 により 消 失 すると 考 えられる 5) ( 外 国 人 のデータ) 5. 薬 物 相 互 作 用 (1) ケトコナゾール( 強 力 なCYP3A 阻 害 剤 国 内 未 発 売 の 経 口 剤 ): 健 康 被 験 者 (19 例 )にケトコナゾール 反 復 投 与 時 (200 mg 1 日 2 回 投 与 ) セリチニブ450 mgを 単 回 併 用 投 与 したとき セリチニブ 未 変 化 体 のCmax 及 びAUCはそれぞ れ1.2 倍 及 び2.9 倍 増 加 した 6) ( 外 国 人 のデータ)

( 本 剤 の 承 認 された 用 法 及 び 用 量 は 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) (2) リファンピシン( 強 力 なCYP3A 誘 導 剤 ): 健 康 被 験 者 (17 例 )にリファンピシン 反 復 投 与 時 (600 mg 1 日 1 回 投 与 ) セリチニブ 750 mgを 単 回 併 用 投 与 したとき セリチ ニブ 未 変 化 体 のCmax 及 びAUCはそれぞれ44% 及 び70% 減 少 した 7) ( 外 国 人 のデータ) (3) In vitro 試 験 でセリチニブは CYP2A6(IC50: 5 µmol/l) CYP2C9(IC50: 2 µmol/l) CYP3A(competitive inhibition IC50: 0.2 µmol/l, time-dependent inhibition Ki:1.47 µmol/l,kinact: 0.0642 min -1 ) P-gp(IC50: 4.5-8.6 µmol/l) 及 び BCRP(IC50: 7.5-8.9 µmol/l)を 阻 害 すること 並 びに P-gpの 基 質 であ 4, 8) ることが 示 された 臨 床 成 績 1. 国 際 共 同 第 Ⅱ 相 試 験 ( 非 盲 検 非 対 照 試 験 ) 白 金 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 及 びクリゾチニブによる 治 療 歴 を 有 する ALK 融 合 遺 伝 子 陽 性 の 切 除 不 能 な 進 行 再 発 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 140 例 (うち 日 本 人 患 者 24 例 )に 本 剤 750mgを1 日 1 回 連 日 投 与 した 主 要 評 価 項 目 である 奏 効 率 (RECIST ver.1.1 基 準 に 基 づく 治 験 責 任 医 師 判 定 によるCR 又 はPR)は37.1%(95% 信 頼 区 間 :29.1% 45.7%)であった なお 事 前 に 設 定 された 閾 値 奏 効 率 は25%であった 9) : 本 剤 の 生 存 期 間 等 に 関 する 試 験 成 績 は 得 られていない 薬 効 薬 理 ALK 遺 伝 子 の 転 座 / 逆 位 により 発 現 するALK 融 合 タンパクでは チロシンキナーゼ 活 性 が 異 常 に 亢 進 する ALK 融 合 遺 伝 子 陽 性 の 非 小 細 胞 肺 癌 では ALK 融 合 タンパクが 腫 瘍 の 増 殖 に 関 与 する 1. 抗 腫 瘍 効 果 セリチニブは ALK 融 合 タンパクを 発 現 するヒト 非 小 細 胞 肺 癌 由 来 NCI-H2228 細 胞 株 の 増 殖 を 阻 害 した 10) また セリチニブ は NCI-H2228 細 胞 株 を 皮 下 移 植 したマウス 及 びラット 並 び にNCI-H2228 細 胞 株 由 来 のクリゾチニブ 耐 性 腫 瘍 を 皮 下 移 植 11, 12, 13) したマウスにおいて 腫 瘍 の 増 殖 を 抑 制 した 2. 作 用 機 序 セリチニブは ALK 融 合 タンパクのチロシンキナーゼ 活 性 を 阻 害 することにより 腫 瘍 の 増 殖 を 抑 制 する 14) 構 造 式 : 有 効 成 分 に 関 する 理 化 学 的 知 見 承 認 条 件 1. 医 薬 品 リスク 管 理 計 画 を 策 定 の 上 適 切 に 実 施 すること 2. 国 内 での 治 験 症 例 が 極 めて 限 られていることから 製 造 販 売 後 一 定 数 の 症 例 に 係 るデータが 集 積 されるまでの 間 は 全 症 例 を 対 象 に 使 用 成 績 調 査 を 実 施 することにより 本 剤 使 用 患 者 の 背 景 情 報 を 把 握 するとともに 本 剤 の 安 全 性 及 び 有 効 性 に 関 するデータを 早 期 に 収 集 し 本 剤 の 適 正 使 用 に 必 要 な 措 置 を 講 じること 3. 本 剤 の 投 与 が 肺 癌 の 診 断 化 学 療 法 に 精 通 し 本 剤 のリス ク 等 についても 十 分 に 管 理 できる 医 師 医 療 機 関 管 理 薬 剤 師 のいる 薬 局 のもとでのみ 行 われるよう 製 造 販 売 にあたっ て 必 要 な 措 置 を 講 じること ジカディアカプセル150mg 包 装 14カプセル(PTP) 主 要 文 献 1) 社 内 資 料 :ALK 融 合 遺 伝 子 を 有 する 固 形 癌 患 者 を 対 象 とし た 国 内 第 I 相 臨 床 試 験 (X1101 試 験 ) 20160236 2) 社 内 資 料 : 食 事 の 影 響 20160237 3) 社 内 資 料 : 血 漿 蛋 白 結 合 率 と 血 球 移 行 性 20160238 4) 社 内 資 料 : 代 謝 酵 素 20160239 5) 社 内 資 料 : 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 20160240 6) 社 内 資 料 :ケトコナゾールとの 薬 物 相 互 作 用 20160241 7) 社 内 資 料 :リファンピシンとの 薬 物 相 互 作 用 20160242 8) 社 内 資 料 : 膜 透 過 性 と 薬 物 トランスポーター 20160243 9) 社 内 資 料 : 白 金 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤 及 びクリゾチニブによる 治 療 歴 を 有 するALK 融 合 遺 伝 子 陽 性 の 切 除 不 能 な 進 行 再 発 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 を 対 象 とした 国 際 共 同 第 II 相 臨 床 試 験 (A2201 試 験 ) 20160244 10) 社 内 資 料 :ALK 遺 伝 子 異 常 を 有 するヒト 癌 細 胞 株 に 対 する セリチニブの 細 胞 増 殖 阻 害 作 用 (in vitro) 20160245 11) 社 内 資 料 : 異 種 移 植 腫 瘍 モデルマウスにおけるセリチニブ の 抗 腫 瘍 効 果 20160246 12) 社 内 資 料 : 異 種 移 植 腫 瘍 モデルラットにおけるセリチニブ の 抗 腫 瘍 効 果 20160247 13) 社 内 資 料 :ALK I1171T 変 異 クリゾチニブ 耐 性 腫 瘍 モデルに 対 するセリチニブの 抗 腫 瘍 効 果 20160253 14) 社 内 資 料 : 細 胞 に 導 入 したALK 融 合 キナーゼに 対 するセリ チニブの 活 性 20160260 文 献 請 求 先 主 要 文 献 に 記 載 の 社 内 資 料 につきましても 下 記 にご 請 求 下 さい ノバルティスファーマ 株 式 会 社 ノバルティス ダイレクト 105-6333 東 京 都 港 区 虎 ノ 門 1-23-1 一 般 名 :セリチニブ(Ceritinib) 化 学 名 :5-Chloro-N 2 -{5-methyl-4-(piperidin-4-yl)- 2-[(propan-2-yl)oxy]phenyl}-N 4 -[2-(propan-2-ylsulfonyl) phenyl]pyrimidine-2,4-diamine 分 子 式 :C 28 H 36 ClN 5 O 3 S 分 子 量 :558.14 性 状 : 白 色 ~ 淡 黄 色 又 は 淡 褐 色 の 粉 末 である メタノールにや や 溶 けにくく エタノール 2-プロパノール 及 びアセト ニトリルに 溶 けにくく 水 に 極 めて 溶 けにくい 本 剤 は 新 医 薬 品 であるため 厚 生 労 働 省 告 示 第 97 号 ( 平 成 20 年 3 月 19 日 付 )に 基 づき 薬 価 収 載 後 1 年 を 経 過 する 月 の 末 日 までは 投 薬 期 間 は1 回 14 日 分 を 限 度 とされています 製 造 販 売 ノバルティスファーマ 株 式 会 社 東 京 都 港 区 虎 ノ 門 1-23-1