猫の Cre 上昇 =CKD? UPC 測定の重要性 東京猫医療センター 服部幸
猫雑種 15 歳避妊済み 1 年ぶりの健康診断 A 動物病院にて健康診断 ( 血液検査 ) を実施腎臓の数値の上昇を指摘される 慢性腎不全 と診断 腎臓病用処方食と薬用活性炭を処方される
WBC 猫雑種 15 歳避妊済み 白血球 /μ l II 1 年ぶりの健康診断 東京猫医療センター 磯野様タマちゃん様血漿総蛋白ちゃんの血液検 g/dl 血液検査結果 血液検査 検査項目結果参考基準値検査項目結果考えられる疾患参考基準値 PCV 赤血球容積比 WBC 白血球 II 黄疸指数 TPP 血漿総蛋白 26 16500 1 6.8 % 32~45 /μ l g/dl 5000~19000 1~2 5.5~7.8 血液生化学検査 検査項目 結果 参考基準値 黄疸指数 TPP 血液生化学検査 5000~19000 1~2 5.5~7.8 : 脱水 多血症 Glu ( 真性 続発性 119 ) 興奮 ( 脾臓の 71~148 : 各種の貧血血糖値 : 出血 溶血 赤血球産生の低下 mg/dl BUN : 細菌感染 炎症 薬物 生理的 51.5 ( 興奮 ストレス 17.6 32.8 血液尿素窒素 mg/dl : ある種のウイルス感染症 敗血症 中毒 骨髄 Cre : 胆道閉塞 溶血性疾患 3.7 ( 中毒 自己免疫性 住 0.8.~1.8 クレアチニン mg/dl ( 採血 検査手技上のエラーと考えられるもの ) P : 脱水 炎症 感染 腫瘍 高脂血症 2.6~6.0 ( 乳び血 ) リン mg/dl : 免疫不全 栄養不良 重度出血 肝疾患 蛋 ALT 22~84 IU/L 考えられる疾患
追加検査 : 尿検査 採尿法 エコー下穿刺 色調 淡黄色透明 USG 1.019 沈渣 PH 7 CELL PRO ++ CAST GLU BAC KET CRY BIL OB + 移行上皮 0-2/HPF UPC: 0.65
Lymphoma 超音波検査 cat
猫にみられる代表的な腎疾患 慢性間質性腎炎 腎臓腫瘍 腎リンパ腫 多発性嚢胞腎 腎結石 腎盂腎炎 糸球体腎炎 アミロイドーシス 水腎症 中毒 ( ユリ エチレングリコールなど ) Etc
CKD とは 1:3 ヵ月以上持続する腎臓のダメー ジ ( 組織学的検査 血液検査 尿検査 画像診断で証明され GFR については 不問 ) 2:3 ヵ月以上持続する GFR の低下 (1 2 のいずれか または両方 )
血液検査 Cre or GFR 画像診断 組織学的検査 尿検査 USG,UPC
猫の CKD のステージング stage Cre (mg/dl) 1 <1.6 2 1.6-2.8 3 2.9-5.0 4 >5.0 Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013)
CKD の既往歴 and/or 身体検査所見 クレアチニンの測定 Cre <1.6 CKDの根拠あり Stage1 UPC,BP Cre 1.6-2.8 尿比重低下画像診断 UPC BP 尿培養 Stage2 UPC,BP Cre >2.8 腎性 高窒素血症 Stage3,4 UPC,BP Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013)
IRIS の蛋白尿に関するサブステージ分類 蛋白尿の分類 UPC( 猫 ) UPC( 犬 ) 非蛋白尿 <0.2 <0.2 蛋白尿境界 0.2-0.4 0.2-0.5 蛋白尿 >0.4 >0.5 Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013)
CKD(STAGE 1-4) で尿試験紙 + 尿沈渣の鏡検 非蛋白尿 沈渣 : 異常 原因の追及 沈渣 : 異常なし Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013) UPC:<0.2 非蛋白尿 UPC:0.2-0.4 境界蛋白尿 UPC:>0.4 蛋白尿
蛋白尿とは!?
蛋白尿とは 尿中に蛋白が検出された状態 健康人でも尿中にわずかな蛋白が出ているが,1 日 150mg 以上持続的に排泄さ れている場合を蛋白尿と呼ぶ 腎臓の糸球体, 尿細管および尿路の障害が考えられる 日本腎臓学会 CKD 診療ガイド 2009 より
蛋白尿は 結果? 悪化要因?
Pro 細胞融解活性酸素 NH3 産生リゾチーム活性化細胞骨格異常 エンドセリンサイトカイン (IL-6, TGF-β) ケモカインオステオポンチン 線維芽細胞活性化
蛋白尿の糸球体に対する影響 蛋白が糸球体濾過障壁に沈着 足細胞の脱分化 膜構造の破壊 TGF-β の過剰発現 を介して糸球体硬化を促進
健診時の蛋白尿の程度 ( 試験紙法 ) 別 の ESKD 累積発症率 ( 沖縄県 ) >3+ 2+ + ± ー Iseki K,. Proteinuria and the risk of developing end-stage renal disease. Kidney Int. 2003
UPC と腎臓病の予後 ( 猫 ) UPC <0.2 UPC >0.4 Syme HM. Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure is related to severity of proteinuria. J Vet Intem Med 2006
UPC: なぜ Upro を Ucre で割る!? 蛋白尿は本来は 24 時間の尿蛋白の総漏出量で判断するべき 24 時間の尿全てを検査することは困難である 24 時間の総排泄量が一定量であると考えられている尿中の Cre で割ることにより 1 日量の推定をしている
例えば 随時尿で 1. 尿蛋白 15mg/dL 尿中 Cre 100mg/dL UPC:0.15 2. ヒトは 24hr 尿中 Cre 排泄量を 1000mg/day である 3. 1 日総尿量 : 1000 100=10 dl/day 4. 1 日の尿蛋白量 :15mg/dL 10dL/day = 150mg/ day 0.15 g/day
Ucre (mg/dl) 700 尿比重と Ucre の関係 :(TFMC) 600 500 400 300 200 100 0 1 1.01 1.02 1.03 1.04 USG
UPC とは 小動物医療でもヒト医療と同じように 24 時間に尿中に排泄される蛋白量の推定値 ただし ヒト医療との違いは ヒト : mg/24hr イヌ ネコ : mg/kg/24hr 25
UPCV UPCC 24 時間の尿蛋白の総漏出量と UPC の相関関係 :1 Males Females Males Females 24-HR URINE PROTEIN (mg/kg) 24-HR URINE PROTEIN (mg/kg) Monroe WE. Twenty-four hour urinary protein loss in healthy cats and the urinary protein-creatinine ratio as an estimate. Am J Vet Res. 1989
24 時間尿蛋白総漏出量と UPC の相関関係 :2 Proteinuria (mg/kg/ 24 h) UPC Proteinuria (mg/kg/ 24 h) UP(mg/kg/24h) = 29.39*UPC + 0.18 (R 2 = 0.973, P <0.001) UPC CAdams LG., Correlation of UPC and 24hour urinary protein excretion in normal cats and cats with surgically induced chronic renal failure. J Vet Intern Med. 1992
24 時間尿蛋白総漏出量と UPC 24 時間尿中蛋白漏出量 (mg/kg/24h) 健康猫 4.93 (2.99-8.88) CRF 猫 10.49 (2.16-62.93) UPC 0.134 (0.073-0.239) 0.359 (0.061-1.916) CAdams LG., Correlation of UPC and 24hour urinary protein excretion in normal cats and cats with surgically induced chronic renal failure. J Vet Intern Med. 1992
尿試験紙では測定 できないのか?
尿試験紙 (pro) と UPC の関係 Syme H, Proteinuria in cats prognostic marker or mediator?. J Feline Med Surg., 2009
尿試験紙 尿試験紙 (pro) と UPC の関係 :TFMC 検体数 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ー ± + 2+ 3+ n=544 <0.2 0.2-0.4 >0.4
尿試験紙 (pro) と UPro の関係 尿試験紙 (pro) と UP の関係 (TFMC):n=518 TFMC 545 例 ± + 2+ 3+ 尿試験紙結果
尿試験紙で ± UPC >0.4 の症例 No. UPC UP UCre 概要 1 0.41 40 96 細菌性膀胱炎 2 0.41 44 105 甲状腺機能亢進症 3 0.46 62 134 重度口内炎 4 0.59 56 94 細菌性膀胱炎 5 0.67 62 92 リンパ腫 ( 腎臓 ) 6 0.67 67 99 腸間膜リンパ節腫大 7 0.73 36 49 CKD stage4 8 0.78 60 77 てんかん 9 1.51 77 51 CKD stage3 10 39.63 1506 38 CKD stage4?
尿試験紙と蛋白尿 尿試験紙法では, ベンス ジョーンズ蛋白やL 鎖などでは偽陰性となり, アルカリ尿では偽陽性となる. 微量アルブミン尿も検出感度以下であるため, 尿試験紙法では評価できない 日本腎臓学会 CKD 診療ガイド 2009 より
UPC 全データ TFMC:501 例 CKD, 143 非泌尿器疾患, 273 泌尿器疾患 not CKD, 85
UPC >0.2 の内訳 TFMC:88 例 非泌尿器疾患, 23 CKD, 41 泌尿器疾 患 not CKD, 24
UPC 測定した全症例 TFMC:501 例 <0.2 0.2-0.4 >0.4 CKD 143 例 泌尿器疾患 Not CKD 85 例 非泌尿器疾患 273 例 13 % 11 % 76 % 14 % 23 % 63 % 4% 4% 92 %
非泌尿器疾患 TFMC UPC >0.4: 10 例 甲状腺機能亢進症 :3 重度歯肉炎 口内炎 :2 リンパ腫 ( 消化器型 ) 慢性嘔吐 てんかん 糖尿病 原因不明 UPC 0.2-0.4: 11 例 ALT,ASTの上昇 :2 膵炎 :2 健康診断 ( 原因不明 ):2 歯肉炎 口内炎 甲状腺機能亢進症 慢性鼻炎 糖尿病 真性多血症
泌尿器疾患 not CKD TFMC UPC >0.4: 20 例 血尿 :5 細菌性膀胱炎 :4 膀胱炎 :4 膿尿 :2 腎結石 尿管結石 腎リンパ腫 腎臓腫瘍 多発性嚢胞腎 UPC 0.2-0.4: 12 例 特発性膀胱炎 :3 細菌性膀胱炎 :2 膀胱壁石灰化 :2 尿管結石 腎結石 多発性腎嚢胞 膀胱アトニー ストラバイト尿症
蛋白尿 ACEi? or ARB?
IRIS の蛋白尿サブステージについて 腎前性および腎後性を除外して 腎性蛋白尿であることを確認すること UPC はすべての症例 (CKD) で測定すること ただし尿路の炎症および出血がないことを確認する 血清タンパクを測定し異常蛋白血症を除外すること 蛋白尿と判断するには少なくとも 2 週間以上の経過で 3 回の採尿サンプルで行わなければならない. Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013)
蛋白尿 腎前性 腎性 腎後性
腎後性蛋白尿 尿路感染症 尿路からの出血 泌尿器腫瘍 尿路結石 精子の混入 子宮蓄膿症など 尿沈渣 画像診断の精査
腎前性蛋白尿 溶血 : ヘモグロビン 筋肉挫傷 過度な運動 : ミオグロビン 腫瘍性蛋白 : ベンズジョーンズ蛋白 炎症性蛋白 : 急性相蛋白質 :SAA α1ag
UPC Cre と UPC の関係 (TFMC):1 40 38 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0-1 4 9 14 Cre(mg/dL)
UPC 1.6 Cre と UPC の関係 (TFMC):2 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 2 4 6 8 10 Cre(mg/dL)
GFR と scre の関係 Dominique P., Simplified methods for estimating glomerular filtration rate in cats and for detection f cats with low or borderline glomerular firtration rate. J Feline Med Surg., 2015
GFR と UPC の関係 Dominique P., Simplified methods for estimating glomerular filtration rate in cats and for detection f cats with low or borderline glomerular firtration rate. J Feline Med Surg., 2015
蛋白尿のサブステージ分類 腎機能が悪化するにつれて蛋白 尿は減少することがある ステージ 3 4 になると発見され ることが少なくなる Overview of the IRIS staging system for CKD (2010, revised 2013)
UPC 1.6 Cre と UPC の関係 (TFMC):2 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 2 4 6 8 10 Cre(mg/dL)
UPC 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 IRIS の CKD ステージ分類に当てはめる Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 0 2 4 6 8 10 Cre(mg/dL)
UPC 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 IRIS の蛋白尿サブステージ分類に当 てはめると 0 0 2 4 6 8 10 Cre(mg/dL)
人の CKD の重症度分類 GFR(ml/ 分 /1.73m 2 ) >90 60-89 45-59 30-44 15-29 <15 蛋白尿 >0.50 0.15-0.49 <0.15 CKD 診療ガイド 2012 より ( 一部改変 )
人間の CKD 重症分類に当てはめてみると!? UPC 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 ( 私案 ) 0 0 2 4 6 8 10 Cre(mg/dL)
40 38 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 血漿 Cre と UPC の関係 ( 猫 ):1 CKD Cats? -1 4 9 14 Cre(mg/dL)
腎性蛋白の正体は!?
蛋白尿 腎後性 腎性 腎前性 糸球体性 尿細管性
糸球体性タンパク 糸球体障害 ( 障害 ) によって尿中に漏出した アルブミンより大きい分子量のタンパク群 1: 原発性先天性疾患 2: 腎前の疾患が糸球体に負担をかけている 糸球体の陰性荷電障壁の崩壊 免疫反応 高血圧 高浸透圧 アルブミン (70kDa) トランスフェリン (80kDa) CRP(105kDa) IgG(145kDa) IgA(160kDa)
尿細管性タンパク 尿細管の再吸収機能障害によって尿中に漏出したアルブミンより小さい分子量のタンパク群 1: 原発性先天性疾患 ( ファンコニー症候群 ) α 1 ミクログロブリン (30kDa) β 2 ミクログロブリン (12kDa) RBP(21kDa) リゾチーム (14kDa) [ NAG(120kDa) ]
非泌尿器疾患の UPC 273 例 <0.2 0.2-0.4 >0.4 4% 4% 92%
非泌尿器疾患 UPC >0.4: 10 例 甲状腺機能亢進症 :3 重度歯肉炎 口内炎 :2 リンパ腫 ( 消化器型 ) 慢性嘔吐 てんかん 糖尿病 原因不明 UPC 0.2-0.4: 11 例 ALT,ASTの上昇 :2 膵炎 :2 健康診断 ( 原因不明 ):2 歯肉炎 口内炎 甲状腺機能亢進症 慢性鼻炎 糖尿病 真性多血症
高血圧猫の UPC と予後の関係 UPC <0.2 n=141 UPC >0.4 Jepson RE, Effect of control of systolic blood pressure on survival in cats with systemic hypertension. J Vet Intern Med 2007.
蛋白尿 腎前性 腎性 腎後性 糸球体性 尿細管性
腎前性タンパク 腎前の疾患によって大量に発生している蛋白質がオーバーフロー 溶血 ( ヘモグロビン ) 筋挫傷 筋肉を酷使する労働 運動 ( ミオグロビン ) 腫瘍性蛋白 ( ベンズジョーンズ蛋白 etc) 慢性炎症 ( 急性相反応蛋白 :α 1AG SAA) 糸球体に蛋白沈着 糸球体性タンパク 尿細管再吸収に対する過負荷 尿細管性タンパク
電気泳動 蛋白尿を電気泳動して蛋白の分 子量から病態が判断できるのではないか?
CA 膜尿蛋白電気泳動 A: 蛋白尿の構成パターン B:M 蛋白を認める例 坂爪実尿蛋白 アルブミン測定の臨床的有用性生物資料分析 2011
腎組織生検と尿蛋白分類の関係 尿蛋白の分類 腎組織生検糸球体混合尿細管 糸球体傷害 79 0 0 糸球体および尿細管傷害 3 11 5 尿細管傷害 0 0 2 Sakatsume M. Rapid and sensitive electrophoresis of urinary protein clearly reveals the pathophysiological feature of renal disease. Nephrology. 2007
まとめ CKD 悪化因子の1つに蛋白尿がある CKDの診断 治療にはUPCが重要である 蛋白尿には腎前性 腎性 腎後性がある 腎臓を保護のため蛋白尿は治療が必要 蛋白尿の更なる分析が今後期待される