センター勉強会会議室平成 22 年 1 月 12 日 ( 火 ) インクレチン関連薬は, 糖尿病治療に地震を起こすか 知って得する GLP-1 の魅力と謎 山崎浩則
ブドウ糖が攻めてきた! 最初のインパクトある迎撃こそ勝利への第一歩
インスリン濃度がピークに達する時間がどれほど重要かを証明した実験 膵全摘した犬ブドウ糖負荷試験 ( 門脈よりインスリンを投与して ) ブドウ糖投与と同時にインスリンを投与 ブドウ糖投与に 30 分遅れて ブドウ糖投与と 60 分遅れて インスリン曲線 血糖曲線 ブドウ糖投与 ブドウ糖投与
今日のお話し 1. インスリン分泌のおさらい 2.GLP-I と GIP の基本情報 ( インクレチンの twotop) 3.DPP-4 阻害薬の臨床データ 4.GLP-1 の耳寄りな話
ひとりの医学部医学科の女子学生 糖尿病家族歴なし,6 年生,BMI=21, 運動系部活に所属, よく働く 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 糖尿病の遺伝的素因がない血糖 (mg/dl) すなわちインスリン分泌障害がない 77 92 70 53 110 60 100 0 30 60 90 120 0 30 60 90 120 80 60 40 20 0 5 若い 67 72, 肥満でない, 活動性が高い 60. すなわちインスリン感受性が良い 38 インスリン (uu/ml) 時間 ( 分 ) 時間 ( 分 )
高血糖糖毒性 インスリン感受性低下と分泌障害 インスリン感受性 インスリン分泌 環境因子 糖毒性作イ用ン障ス害リン血糖が高いこと自体がよろしくない 糖尿病の発症 遺伝因子
β 細胞 ( インスリン ) α 細胞 ( グルカゴン )
ATP 依存性 K チャネル K + Ca 2+ 電位依存性 Ca チャネル ATP/ADP Ca 2+ ブドウ糖 ミトコンドリア インスリン開口放出 http://park12.wakwak.com/~pharma1/textbook2/diabetes/diabetes.html の図を改変
インスリン ( mu/l) 2 型糖尿病患者と非 2 型糖尿病患者におけるインクレチン効果 80 60 40 20 非糖尿病 (n=8) 0.6 インクレチン 0.5 効果 0.4 0.3 0.2 0.1 nmol/l インスリン ( mu/l) 80 60 40 20 2 型糖尿病 (n=14) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 nmol/l 0 0 0 0 0 60 120 180 0 60 120 180 時間 ( 分 ) 時間 ( 分 ) 経口グルコース負荷 静脈内 (IV) グルコース持続注入 NauckMetal.Diabetologia.1986;29:46 52.
INCRETIN Intestine Secretion Insulin 1932 年に命名
経口血糖降下薬の数 グルコバイ ( 93) グリミクロン ( 84) オイグルコン ( 71) メルビン ( 61) ベイスン ( 94) ノスカール ( 97) セイブル ( 06) グルファスト ( 04) アマリール ( 00) アクトス ( 99) ファスティック ( 99) ラスチノン ( 57)
腸管の柔毛
GIP (gastricinhibitorypolypeptide) GLP-1 (glucagon-likepeptide-1)
ブドウ糖 vs インクレチン GIP vs GLP-1 GLP-1 アナログ Exenatide Liragltide vs GLP-1* 分解酵素阻害薬 Sitagliptin Vildagliptin
GIP は上部小腸から GLP-1 は下部小腸から
豚とヒトの腸管を材料にして, GLP-1,GIP,PYY 産生細胞の 局在を明らかにした.
GIP 産生細胞 GLP-1 産生細胞 ブタ ラット ヒト
GLP-1 GIP 十二指腸 近位 中部 空腸 遠位 近位 回腸 遠位
栄養素栄養素小腸上部 K 細胞 GIP 小腸下部 L 細胞 GLP-1 GLP-1 受容体
2 型糖尿病では GLP-1 の分泌が 低下している 健常者 2 型糖尿病 Toft-NielsenMBetal.JClinEndocrinolMetab.86:3717 3723,2001.
2 型糖尿病における GIP と GLP-1 の血中濃度 100 (pmol/l) GIP (pmol/l) 20 15 * * * * GLP-1 * * * 10 50 5 * 0 0 0 60 120 180 240 0 60 120 180 240 時間 ( 分 ) 時間 ( 分 ) 非糖尿病 IGT 2 型糖尿病 2 型糖尿病患者 (n=54) IGT(n=15) および非糖尿病 (n=33) を対象に 糖尿病患者については 3 日間 糖尿病治療薬を休薬した上で 前夜より絶食した後に混合食を取り 食事開始時を 0 分とした ( 食事は 10~15 分間で食べ終えた ) 混合食 : 脂肪 炭水化物 タンパク質などから成る 2,250kJ 食 Toft-NielsenMBetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717 3723.
GLP-1 の持続静注 グルコース (mg/dl) 250 200 150 100 50 * * * * * * * インスリン ( U/ml) 40 30 20 10 * * * * * * * * 0 30 0 60 120 180 240 NauckMAetal.Diabetologia.36:741 744,1993.
GLP-1 受容体 ATP 依存性 K チャネル ATP camp インスリン開口放出 電位依存性 Ca チャネル
GLP-1 の持続静注 グルコース (mg/dl) インスリン ( U/ml) 250 200 150 100 50 40 30 20 10 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 20 15 10 5 0 グルカゴン (pm) 0 30 0 60 120 180 240 NauckMAetal.Diabetologia.36:741 744,1993.
空腹時血糖の調節 1 グリコーゲンの分解,2 アラニン, グリセオール, ピルビン酸を材料とした糖新生によって, 肝糖放出がなされる. この放出を促進しているホルモンは, グルカゴン, カテコールアミン, コルチゾール, 成長ホルモン. GLP-1 でグルカゴン分泌が抑制されるため, 空腹時血糖降下作用が期待できる.
GLP-1 の作用の特徴 ( 基礎 ) GLP-1 の信号の作用点は, 主として, インスリン開口放出である. GLP-1 の作用は, ブドウ糖の信号あっての作用で ある.
GLP-1 の役割 膵 β 細胞は, ブドウ糖濃度を感じているだけではない. 濃度上昇を予測している. この予測を可能にしているのが, インクレチン効果かもかもしれない.
ブドウ糖 vs インクレチン GIP vs GLP-1 GLP-1 アナログ Exenatide Liragltide vs GLP-1* 分解酵素阻害薬 Sitagliptin Vildagliptin
GLP-1 の最大の弱点 半減期が極めて短い
食事 GLP-1 分泌 活性型 GLP-1(7-36) DPP-4 NH 2 -aa-ala 不活性型 GLP-1 (9-36)
DPP-4 によるインクレチンの切断部位 GLP-1(glucagon-likepeptide-1) His Ala Glu Gly Thr 7 9 Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys 20 Glu Phe DPP-4 による切断部位 半減期 ~2min Leu Val Trp Ala Ile どちらも N 末端から 2 番目のアミノ酸残基が アラニンである Lys Gly Arg 36 Gly or 37 -NH 2 GIP(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide) Tyr Ala Glu Gly Thr 1 3 DPP-4 による切断部位 Phe 半減期 Ile Ser Asp Tyr 5~7min 10 Ser Ile Lys Ala Lys Asn Gly Met Asp Lys 30 Trp Asp Lys Ile His Gln Gln Gln Lys Ala His Leu Asn Leu Ile 40 Trp Asn Thr 20 Asp Gln 42 Phe Val DruckerDJetal. DiabetesCare2003;26:2929-2940.
D P P -4 ( ジペプチジル ペプチダーゼ 4) C 細胞膜 Cytosol DPP-4 はプロリルオリゴペプチダーゼファミリーのセリン プロテアーゼであり 2 つの状態で存在する 膜結合型 ( 幅広く発現している ) 可溶型 EvansDMIDrugs2002;5:577 585;DruckerDJExpertOpinInvestigDrugs2003;12:87 100; RasmussenHBetalNatStructBiol2003;10:19 25. より改変
食事 GLP-1 分泌 活性型 GLP-1(7-36) DPP-4 阻害薬 DPP-4 NH 2 -aa-ala 不活性型 GLP-1 (9-36)
Japanese12weekMonotherapy MonotherapyStudy 食事負荷試験結果 グルコース インスリン 320 プラセボ (n=31) シタグリプチン 100 mg (n=43) 70 60 プラセボ (n=31) シタグリプチン 100 mg (n=43) 血糖値 (mg/dl) 280 240 200 160 インスリン (µiu/ml) 50 40 30 20 ベースライン 12 週後 10 120 0 0.5 1.0 2.0 0 0.5 1.0 2.0 (12 週後の食後 2 時間値 ) 時間 (hr) 最小二乗平均の差 = -81.3 mg/dl; p<0.001 0 0 0.5 1.0 2.0 0 0.5 1.0 2.0 時間 (hr) 最小二乗平均の差 = 13.5 µu-h/dl; p<0.05 (12 週後の食後 2 時間値 ) NonakaKetal.DiabetesResClinPract.2008;79:291-298. より作図
わが国で行われた臨床試験 (sitagliptinvs プラセボ ) ( 週 )
(%) 変化量長期投与試験 ( 非対照, 非盲検試験 ) 0.2 0-0.2 平均 ± 標準偏差 n=138~175 0.4 HbA1c 値変化量の推移 第 Ⅲ 相臨床試験 -0.4 *** *** -0.6 *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** -0.8 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 *** 治療期 ( 週 ) ***:p<0.001(vs. 治療期 0 週 ) pairedttest 食事 / 運動療法にも関わらず十分な血糖コントロールが得られない 2 型糖尿病患者 177 例を対象として シタグリプチン 50mg または 100mg( 増量時 )1 日 1 回を 52 週間投与し安全性および忍容性を検討した 増量基準 : 治療期 12 週時以降の空腹時血糖値 140mg/dL 以上 または治療期 12 週時以降 HbA1c7.0% 以上の場合 次回規定来院 (4 週後 ) 時より 100mg に増量する ( 治療期 16 週時以降 40 週時まで )
空腹時血糖の調節 1 グリコーゲンの分解,2 アラニン, グリセオール, ピルビン酸を材料とした糖新生によって, 肝糖放出がなされる. この放出を促進しているホルモンは, グルカゴン, カテコールアミン, コルチゾール, 成長ホルモン. GLP-1 でグルカゴン分泌が抑制されるため, 空腹時血糖降下作用が期待できる.
Japanese12weekMonotherapyStudy 空腹時血糖の推移 (12 週 ) 180 175 空170 腹165 時血160 糖155 (mg/dl) 150 145 140 135 0 2 4 6 8 10 12 プラセボ 最小二乗平均の差 = -31.9 mg/dl (12 週後 ) 週シタグリプチン 100 mg NonakaKetal.DiabetesResClinPract.2008;79:291-298. より作図
DPP-4 阻害薬の有用性 DPP-4 阻害薬 vs プラセボ Sitagliptin vs プラセボ Vildagliptin vs プラセボ DPP-4 阻害薬 vs その他の OHA 研究の数 ( 参加者の数 ) 16 (4,190) 7 (2,404) 9 (1,786) 4 (2,899) HbA1c の変化 (95% 信頼区間 ) 有用 -0.74 (-0.85-0.62) DPP-4 阻害薬が -0.74 (-0.84-0.63) DPP-4 阻害薬が -0.73 (-0.94-0.52) DPP-4 阻害薬が 0.21 (0.02 0.39) 対照が
DPP-4 阻害薬 ( インクレチン enhancer) 1 ヂペプチジルペプチターゼ -4(DPP-4) は, 殆どすべての臓器の細胞表面に存在する 110kDa の糖蛋白. 血漿中にも 100kDa の可溶性循環体として存在する. 2 N 端末から 2 番目が, プロリンかアラニンであれば, そこまでを切断する. 3 小腸の血管内皮には,DPP-4 は特に多く存在する. 多くの GLP-1,GIP は循環血中に入る前に分解不活化される.
4 GIP や GLP-1 以外にも, ニューロペプチド Y, 胃ポリププチド, サブスタンス P,IGF-I, Rantes その他多数, も理論上,DPP-4 の基質となり得る. 副作用に注意. 5 DPP-4 阻害薬では, 体重増加をきたさない面白い理由 GIP 単独投与では, 体重増加をきたし,GLP-1 単独投与では, 体重減少する.GLP-1 と GIP の両方の濃度を上昇させる. よって 体重には変化なし となったと考えられている.
ブドウ糖 vs インクレチン GIP vs GLP-1 GLP-1 アナログ Exenatide Liragltide vs GLP-1* 分解酵素阻害薬 Sitagliptin Vildagliptin
GLP-1 もともと体の中にあるペプチド 糖尿病では低濃度, しかも寿命が短い 寿命を延ばす薬 DPP-4 阻害薬 ( 経口薬 ) 少し手を加えました GLP-1 誘導体 ( 注射剤 )
GLP-1 の話ではもれなく登場する毒トカゲ だ液の中に半減期の長い GLP- 1 がありました
半減期の長い (12 時間 ) exendin-4 の発見
Liraglutide アルブミンとの結合性を付与したもの
GLP-1 の作用の特徴 ( 臨床 ) 食後血糖制御に必要な, インス リン初期分泌を促進する. グルカゴン分泌抑制を通じて, 空腹時血糖の改善作用をもつ.
GLP-1 もともと体の中にあるペプチド 糖尿病では低濃度, しかも寿命が短い 寿命を延ばす薬 DPP-4 阻害薬 ( 経口薬 ) 少し手を加えました GLP-1 誘導体 ( 注射剤 )
DPP-4 阻害薬と GLP-1 受容体作動薬の違いインクレチン濃度の増加下痢悪心腹痛 胃排出 食欲 食物摂取量 = 体重減少 GLP-1 受容体作動薬 嘔吐 インスリン分泌 グルカゴン分泌 血糖値 DPP-4 阻害薬 10-10-OTH-09-J-M07-SS GLP-1 の作用 Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008; 14: 161-168.
DPP-4 阻害薬と GLP-1 受容体作動薬の違い DPP-4 阻害薬 経口で投与 内因性の活性型インクレチン濃度を増やす 血糖値を低下させるにもかかわらず体重は増加しない 低血糖が起こる可能性は低い 吐き気や嘔吐の副作用なし GLP-1 受容体作動薬 注射で投与 外因性に血中 GLP-1 濃度を高濃度にする 体重減少効果 特に SU 薬との併用で低血糖が起こる可能性が高まる 用量依存的に吐き気の副作用が増す 10-10-OTH-09-J-M07-SS 大杉満他糖尿病 2009;52(6):433-435.
GLP-1 の気になる 論文
GLP-1 は, ヒトのラ氏島の 3 次構造の崩壊を抑止した. C GLP-1(5nM) 1d 3d 5d Loredana.Endocrinology,2003
抗アポトーシス作用 apoptosis ブドウ糖応答性を増強する作用 bcl-2 caspase-3 Loredana.Endocrinology,2003
GLP-1 の気になる -1 分泌促進だけではない 抗アポトーシス インスリン合成増強
SU 薬を使用した臨床研究における HbA1c の変化 オイグルコン オイグルコン グリメピリド オイグルコン SU 薬 SU 薬 グリミクロン グリミクロン
チアゾリジン誘導体を使用した臨床 研究における HbA1c の変化 アクトス ロシグリタゾン アクトスロシグリタゾンアクトスアクトス アクトス
膵 β 細胞機能は進行性に低下する 糖尿病と診断
DPP-4 阻害剤の膵 β 細胞保護効果 (2 型糖尿病マウス ) 上図 膵島の免疫組織染色画像 緑色はインスリンの分布を, 赤色はグルカゴンの分布を示す Insulinsecretion (pg/islet/h) 350 300 250 200 150 100 50 0 * *:p<0.05vs.vehicle 方法 ストレプトゾトシン (STZ) と高脂肪食によりインスリン分泌能低下とインスリン抵抗性を誘発させたマウスにシタグリプチンまたはグリピザイド (SU 剤 ) を混合した高脂肪食を10 週間自由摂食させた 膵組織を摘出 免疫組織化学法により膵島細胞を染色し 画像解析でβ 細胞 / 膵島面積比を算出した Mu J. et al. Diabetes 2006; 55, 1695-1704.
膵切で誘導された膵 β 細胞の増殖能は, 年をとるごとに, 衰えていく 膵切 対照 2 8 12 14 19 ( 月 ) RankinMM.Diabetes,2009
低用量 STZ 投与,GLP-1 投与による β 細胞増殖作用は, 若いときに限定される 低用量 STZ 投与 2 ヵ月齢 15 ヵ月齢 GLP-1 投与 RankinMM.Diabetes,2009
膵切, 低 STZ,GLP-1 の 膵 β 細胞増殖作用は, 年取ると衰える RankinMM.Diabetes,2009
GLP-1 の気になる -2 β 細胞増殖.. ( 鉄は熱いうちに打て )
高度肥満に対する外科治療 (ROUX-ENGastricBypass)
GeoffreyS.NEJM,2005
6 症例の低血糖発作 SACI test GeoffreyS.NEJM,2005
肥満者の正常ラ氏島 肥大したラ氏島過形成した膵 β 細胞 患者 2 膵管から発生したインスリン産生細胞 GeoffreyS.NEJM,2005
GLP-1 の気になる -3 胃バイパス術に 隠された秘密
ブドウ糖 vs インクレチン GIP vs GLP-1 GLP-1 アナログ Exenatide Liragltide vs GLP-1* 分解酵素阻害薬 Sitagliptin Vildagliptin
DPP4 阻害薬 1 HbA1c の降下度は,SU 剤ほど強くない. 2 インスリン分泌促進薬という意味では, バランスのとれた薬剤. すなわち, 初期分泌の増加 食後高血糖の是正, グルカゴンの抑制 空腹時血糖の是正をもたらす薬剤.
DPP4 阻害薬 3 糖尿病の治療手段として, 求められること a) 今の病態に合った治療 b)β 細胞の予後を変える治療 4 GLP-1 関連薬の参入は, 薬剤選択の考え方にシフトをもたらすかも知れない. 進行性 β 細胞不全の防止
GLP-1 の謎 1 GLP-1 産生細胞は, どうして下 部小腸に存在するの? 2 2 型糖尿病で,GLP-1 濃度低いの はなぜ?
HbA1c10% で紹介された 2 型糖尿病 グリミクロン 40mg ファスティック 270mg ベイスン 0.6mg 食後血糖 189mg/ml 食後 C- ペプチド 3.2ng/ml
HbA1c12.7% で紹介された 2 型糖尿病 ノボラピッド 12 単位 1mg 0.5mg アマリール メルビン 750mg スタ シス 270mg 食後 C- ペプチド 2.5ng/ml
ご静聴ありがとうございました