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1 第 9 回糖尿病薬 薬連携セミナー 糖尿病 Q & A 金沢医科大学糖尿病 内分泌内科北田宗弘 2011 年 4 月 10 日

2 Q. HbA1c の基準 : 世界標準と日本の基準のずれについて知りたいです

3 HbA1c ( ヘモグロビン エー ワン シー ) 成人のヘモグロビン ( ヘモグロビン A) における β 鎖 N 末端のバリンとグルコースが非酵素的に結合したもの HbA1c の値は 赤血球が作られた時から現在までの血糖値に比例 赤血球の寿命は 120 日 HbA1c は過去 4 ヶ月の血糖値の動きを表す HbA1c 値の 50%: 過去 1 ヶ月間 約 25%: 過去 2 ヶ月 約 25%: 過去 3 4 ヶ月で作られる 通常は過去 1 2 ヶ月の平均血糖値の動きを見るために使用

4 新しい糖尿病診断基準と国際標準化 HbA1c 運用に関する声明 ( 抜粋 ) 新たな糖尿病の分類と診断基準を策定し 2010 年 7 月 1 日からの施行を決定した 1 糖尿病型の判定に新たに HbA1C の基準を設けた 2 血糖値と HbA1C 値の双方が糖尿病型であれば 1 回の検査で糖尿病と診断可能にした 3 現行の HbA1C (JDS 値 ) に 0.4% を加えた 国際標準化された新しい HbA1C を運用規定に則り使用する HbA1c( 国際標準値 )=HbA1c(JDS 値 )+0.4% 糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告 ( 日本糖尿病学会ホームページ )

5 空腹時血糖値 OGTT2 時間値と HbA1C(JDS 値 ) の関連 (%) 15 (%) 15 HbA1C(JDS 値 ) n=6,658 y = x r = (p<0.0001) (mg/dl) HbA1C(JDS 値 ) n=6,658 y = x r = (p<0.0001) (mg/dl) 空腹時血糖値 OGTT2 時間値 日本において 60 歳未満の OGTT 受診者 6,658 例を対象に 空腹時血糖値及び OGTT2 時間値と HbA1C の関連を検討した 糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告 ( 日本糖尿病学会ホームページ )

6 糖尿病診断基準 糖尿病 1~3 のいずれか +4 1 早朝空腹時血糖値 126mg/dL 以上 2 75gOGTT 2 時間値 200mg/dL 以上 3 随時血糖値 200mg/dL 以上 4 HbA1c(JDS 値 ) 6.1% 以上 (HbA1c( 国際標準値 ) 6.5% 以上 ) 正常型 1および2 1 早朝空腹時血糖値 110mg/dL 未満 2 75gOGTT 2 時間値 140mg/dL 未満 日本糖尿病学会編 : 糖尿病治療ガイド より

7 血糖コントロール指標と評価 JDS 値と国際標準値が併記された 指標優良 不十分 可 不良 不可 HbA1c(JDS 値 )(%) HbA1c( 国際標準値 )(%) 5.8 未満 6.2 未満 未満 未満 未満 未満 未満 未満 8.0 以上 8.4 以上 空腹時血糖値 (mg/dl) 未満 未満 未満 160 以上 食後 2 時間血糖値 (mg/dl) 未満 未満 未満 220 以上

8 Q. 糖尿病治療薬が多種類ある中 どれをどの様に選んで治療していますか? 検査値と治療の選択との関係について知りたい 各種原因別の治療方法の選択について知りたい

9 血糖空腹時高血糖高2 型糖尿病の病態 膵 β 細胞 遺伝因子 環境因子 インスリン分泌能低下 インスリン抵抗性増大 肝臓 骨格筋 脂肪 遺伝因子 環境因子 過食 運動不足ストレス 加齢 糖毒性 インスリン作用不足 糖毒性 食後高血糖

10 膵 β 細胞 内因性インスリン分泌能の評価 プロインスリン PC2, PC3 プロインスリンは変換酵素 (PC2,PC3) により C- ペプチドとインスリンに切断される C- ペプチド + インスリン C- ペプチドとインスリンは等モル比で生成 血中に分泌される インスリンは 肝臓などで分解されるが C- ペプチドは 生体内で代謝されない 血中に分泌された C- ペプチドの約 10% が尿中に排泄される

11 尿中 C- ペプチド (CPR) 値 健常人 :50-120μg/ 日 インスリン分泌不全 :20μg/ 日以下 ( インスリン依存状態 ) インスリン抵抗性状態では 異常高値になることあり

12 グルカゴン負荷試験 グルカゴン 1mg 静注後 (6 分 ) の血中 CPR<2.0ng/ml or 負荷前後の差 <1.0ng/ml インスリン治療が必要である可能性が高い グルカゴン 1mg 静注後 (6 分 ) の血中 CPR<1.0ng/ml or 負荷前後の差 <0.5ng/ml インスリン依存状態

13 HOMAβ HOMAβ= ( 空腹時 IRI 値 (μu/ml)x360) ( 空腹時血糖 (mg/dl)-63) 正常値 40-63%

14 Insulinogenic Index インスリン分泌 血中インスリン ブドウ糖 ブドウ糖 健常者 欧米に多い 2 型糖尿病 日本人に多い 2 型糖尿病 1 型糖尿病 2 型糖尿病 Insulinogenic Index= IRI/ BS(30 分 ) 0.4 以下 : 追加インスリン分泌不足 または 分泌遅延

15 インスリン抵抗性の評価 HOMA-IR= 空腹時インスリン値 空腹時血糖値 405 (μu/ml) (mg/dl) 1.6 未満 : 正常 2.5 以上 : インスリン抵抗性あり 空腹時血糖値 140mg/dl 未満の時に有用 空腹時インスリン値 : 15 以上 インスリン抵抗性あり (μu/ml)

16 経口糖尿病治療薬の種類と作用機序 インスリン抵抗性改善系 インスリン分泌促進系 食後血糖改善系 種類 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 DPP-4 阻害薬 スルホニル尿素薬 速効型インスリン分泌促進薬 α- グルコシダーゼ阻害薬 主な作用 肝臓での糖新生の抑制 骨格筋 肝臓でのインスリン感受性の改善 血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制 インスリン分泌の促進 より速やかなインスリン分泌の促進 食後高血糖の改善 炭水化物の吸収遅延 食後高血糖の改善 日本糖尿病協会. 糖尿病治療ガイド 2010 日本糖尿病学会編 : 糖尿病治療ガイド より 一部改変

17 2 型糖尿病の自然経過と治療薬の選択 前糖尿病 (IGT) 糖尿病と診断 食後血糖 空腹時血糖 α-gi ヒ ク アナイト チアソ リシ ンク リニト 薬 SU 薬 DPP-IV 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬インスリン インスリン抵抗性 インスリン非依存状態 インスリン依存状態 β- 細胞機能 インクレチン効果 インスリン値 年

18 経口糖尿病薬の使い分け STEP 1 低血糖を起こしにくい薬剤の単独処方第一選択薬群ビグアナイド薬 STEP 2 低血糖を起こしにくい薬剤の併用処方 第一選択薬群同士の併用 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 STEP 3 第一選択薬群の薬剤は少なくとも 1 剤残し 少量の分泌系薬から併用 ホ ク リホ ース チアゾリジン薬 追加 DPP-4 阻害薬 SU 薬 DPP-4 阻害薬 α-gi IGT DM グリニド薬 血管合併症の発症 進展抑制や患者さんの QOL 向上のために病態を改善する治療 低血糖を起こさない治療を行う 門脇孝 ; 月刊糖尿病 2010;Vol.2 No7: 4-15.( 一部改変 )

19 Q. 新しい薬 (DPP-4 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬 ) の位置づけは? 今のところどんな風に使用されていますか?

20 インクレチン効果 とは 血糖値 インスリン濃度 血糖値 (mg/dl) Insulin (mu/l) インクレチン効果 時間 ( 分 ) 時間 ( 分 ) グルコース静脈注射 ( 可変用量 ) グルコース経口摂取 (50 g/400 ml) 健康人 (n=8) 血糖値が同等であるにもかかわらず インスリン濃度はブドウ糖経口摂取群で高い = インクレチン効果 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46 52,

21 インクレチンとは 膵 β 細胞のインスリン分泌促進作用に関与する主要な消化管ホルモンの総称 栄養素の摂取に伴い消化管から分泌 代表的なインクレチンは GLP-1 と GIP の 2 種類 インスリン グルコースアミノ酸脂肪酸栄養素 GIP GIP 受容体 膵 β 細胞 K 細胞 GLP-1 受容体 GLP-1 GLP-1(glucagon-like peptide-1) GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide) 消化管 L 細胞

22 GLP-1 のさまざまな作用 Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006;368(9548):

23 インクレチン関連薬 DPP-4 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Val Ser Ser Glu Phe 36 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly ヒト GLP-1 インクレチンに基づく糖尿病治療薬 GLP-1 受容体作動薬 DPP-4 阻害薬 O F NH 2 O ヒト GLP-1 アナログ GLP-1 受容体アゴニスト F H N N N N N OH N NC CF F ビルダグリプチンシタグリプチン 3 ( 例 ) リラグルチド ( 例 ) エキセナチド アログリプチン

24 糖尿病治療薬としての GLP-1 受容体作動薬と DPP-IV 阻害薬 GLP-1 は血中に存在する DPP-4 により分解され 速やかに活性を失う GLP-1 受容体作動薬 体内由来 GLP-1 DPP-4 ( 分解酵素 ) DPP-4 阻害薬 DPP-4 の働きを阻害 膵 β 細胞 インスリン

25 2 型糖尿病患者では GLP-1 に対するインスリン分泌反応が低下している 健康成人 2 型糖尿病患者 血中インスリン (mu/l) * * * * * * * mean±se * * * mean±se 時間 ( 分 ) 時間 ( 分 ) グルコース経口摂取 (50 g/400ml) グルコース静脈投与 ( 可変用量 ) Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46 52

26 2 型糖尿病の自然経過と治療薬の選択 前糖尿病 (IGT) 糖尿病と診断 食後血糖 空腹時血糖 α-gi ヒ ク アナイト チアソ リシ ンク リニト 薬 SU 薬 DPP-IV 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬インスリン インスリン抵抗性 インスリン非依存状態 インスリン依存状態 β- 細胞機能 インクレチン効果 インスリン値 年

27 GLP-1 受容体作動薬と DPP-IV 阻害薬の違い 血中 GLP-1 濃度 インスリン分泌 グルカゴン分泌 食欲 食物摂取 GLP-1 受容体作動薬 DPP-IV 阻害剤 GLP-1 作用 Holst JJ et al, Trends Mol Med 14(4):161-8 (2008) Halimi S et al, Diabetes Metab. 34 Suppl 2:S91-5 (2008)

28 DPP-IV 阻害薬と GLP-1 受容体作動薬ではどちらが有効? 2 型糖尿病患者 665 人 ( 平均 HbA1c 8.5% メトホルミン 1500mg 以上 /3 か月以上服用 ) ビクトーザ 1.2mg ビクトーザ 1.8mg ジャヌビア 100mg 26 週間 HbA1c 1.24 % 減少 1.5 % 減少 0.9 % 減少 空腹時血糖値 33.7mg/d 低下 38.5mg/dl 低下 15mg/dl 低下 体重 2.86kg 低下 3.38kg 低下 0.96kg 低下 吐き気 21% 27% 5% The Lancet, Volume 375, Issue 9724, Pages , 24 April 2010

29 低血糖のリスク 体重への影響からみたインクレチン関連薬の位置づけ 各薬剤の単独療法における有効性 安全性のマトリックス HbA1c への効果 高い -1% 低い インスリン SU グリニド GLP-1 受容体作動薬 TZD BG DPP-4 阻害薬 α-gi HbA1c への効果 高い -1% 低い インスリン SU TZD BG グリニド DPP-4 阻害薬 α-gi GLP-1 受容体作動薬 リスクあり リスクなし 増加する 減少する 低血糖のリスク 体重への影響

30 Q. DPP-4 阻害薬は 経口薬を使っても今ひとつ効果が出ない患者 (SU 薬二次無効 ) にインスリンを投与する前の過渡的な併用といった使い方と考えてよいか?

31 2 型糖尿病の自然経過と治療薬の選択 前糖尿病 (IGT) 糖尿病と診断 食後血糖 空腹時血糖 α-gi ヒ ク アナイト チアソ リシ ンク リニト 薬 SU 薬 DPP-IV 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬インスリン インスリン抵抗性 インスリン非依存状態 インスリン依存状態 β- 細胞機能 インクレチン効果 インスリン値 年

32 SU 薬 インクレチンによるインスリン分泌機構 グルコース or SU 薬によるインスリン分泌作用 インクレチンによるインスリン分泌増強作用 グルコース SU 薬 Ca 2+ インクレチン SU 受容体 Kir6.2 代謝 Ca 2+ camp ATP PKA Epac2 インスリン分泌 SU 薬の二次無効かと思われる症例でも DPP-IV 阻害薬を併用することにより良好な血糖コントロールが得られ SU 薬を減量できる症例は存在する

33 Q. DPP-4 阻害薬は 3 剤ありますがそのように使い分けていますか? 併用できる糖尿病薬がそれぞれ異なりますが その他の視点から何かあれば教えてほしい

34 腎機能障害 ( 中等度 ) DPP-4 阻害薬 3 剤の比較 シダグリプチン ( ジャヌビア ) 慎重投与 1/2 量へ減量 ビルダグリプチン ( エクア ) 慎重投与使用経験が少なく 安全性が確立されていない アログリプチン ( ネシーナ ) 慎重投与 1/2 量へ減量 腎機能障害 ( 高度 - 末期 ( 透析中 )) 禁忌 慎重投与 慎重投与 1/4 量へ減量 慎重投与肝機能障害記載なし記載なしただし 重度は禁忌 心不全 (NYHA III-IV) 記載なし慎重投与慎重投与 糖尿病併用薬 SU 薬ビグアナイドチアゾリジン α GI 腎機能障害 ( 中等度 ):30 Ccr 50ml/min, 男性 :1.5<Cr 2.5, 女性 :1.3 <Cr 2.0mg/dl ( 高度 ): Ccr 30 未満, 男性 :Cr 2.5 mg/dl 以上, 女性 : Cr 2.0 mg/dl 以上

35 Q. ビクトーザの使用法について SU 剤だけではなくビグアナイドや α-gi などとの併用は有効と考えておられますか?

36 メトホルミンとインクレチン関連薬 DPP-IV 阻害薬とメトホルミンの併用で 血中活性型 GLP-1 濃度が上昇するとの報告がある メトホルミンが胆汁の再吸収を抑え 吸収されない胆汁が下部消管を刺激して GLP1 濃度を上げる また メトホルミンが DPP-IV 活性を抑制するという報告もある DPP-IV 阻害薬とメトホルミンとの併用は有用であるが GLP-1 受容体作動薬との併用は DPP-IV 阻害薬とメトホルミンとの併用のような相加 相乗的な効果はない

37 α-gi 未投与 α-gi とインクレチン関連薬 GIP GLP-1 炭水化物吸収 胃 小腸上部 (K 細胞 ) 小腸下部 (L 細胞 ) 大腸 α-gi 投与 GIP 分泌低下 GLP-1 分泌増加 成田琢磨 ( 秋田大学 ):Prog.Med 2008;28: α-gi の投与によって GLP-1 分泌は増加する DPP-IV 阻害薬と α-gi との併用は有用であるが GLP-1 受容体作動薬との併用は DPP-IV 阻害薬と α-gi との併用のような相加 相乗的な効果はない

38 Q. 内服 インスリンの切り替え あるいは 内服とインスリンの併用 逆にインスリン 内服への切り替えについて どの様に決められるのですか?

39 インスリン治療を考える HbA1c 値 (%) HbA1C もし自分が 2 型糖尿病 2 型糖尿病患者に 実際にインスリン治療 ならばインスリン治療 インスリン治療を を勧めた患者の平均 を開始する HbA1C 値 考慮する HbA1C 値 HbA1C 値 (n=132 Drs) (n=132 Drs) (n=87 Drs,230 Pts) DAWN Japan Study*:DAWN : Diabetes Attitudes, Wishes and Needs Iwamoto Y, et al. Diabetologia 2006;49(suppl 1):755

40 2 型糖尿病の治療 食事療法 運動療法 経口血糖降下薬 ( 単剤 ) BOT: Basal-supported Oral Therapy 経口血糖降下薬 ( 併用 ) インスリン導入 空腹時血糖値 150mg/dl 以上 and/or HbA1c 7.5% 以上のコントロール不良例 インスリン治療 経口血糖降下薬 + 基礎インスリン 追加インスリン 混合型インスリン 基礎インスリン + 追加インスリン ( 強化インスリン療法 ) 日本糖尿病学会編糖尿病治療ガイド 糖尿病専門医研修ガイドブック

41 治療法と基礎インスリン製剤の内訳 ( 新規導入時 ) インスリン処方患者数 (2 型 ) (n=144) Basal-Bolus 15.3% (n=22) BOT &Basal only 51.4%(n=74) Pre-Mix 22.9% (n=33) Bolus only 9.7% (n=14) Other 0.7% (n=1) レベミル 17.1% NPH 2.9% ランタス 80.0% 製剤内訳は 3 ヶ月内で処方変更された症例を除き算出 2 型糖尿病患者に対するインスリン処方状況調査 EPOCA Marketing 2009 年 1 月

42 インスリンと経口血糖降下薬の併用療法 経口血糖降下薬のみで治療目標値が達成できない場合 経口血糖降下薬とインスリン併用療法のメリット 確実な血糖降下作用 インスリン感受性の改善作用 インスリン単独使用時と比較したインスリン投与量の節約 末梢血の高インスリン血症を避けることができる 患者の抵抗感が少なく 導入しやすい 内因性のインスリン分泌があることで 血糖をコントロールしやすい *:SU 薬など

43 2 型糖尿病の段階的治療 Step1 BOT: Basal-supported Oral Therapy Step2 Step3 経口血糖降下薬 (1 剤 ) Step4 経口血糖降下薬 (2-3 剤 ) ライフスタイルの改善 + 基礎インスリン 基礎 + 追加インスリン BOTにてインスリンを導入し その後 追加インスリンを追加する段階的治療は 患者さんへの受け入れもよい Riddle M. Endo Metab Clin NA 1997; 26: 659 Riddle M. Am J Med 2004; 116: 35

44 インスリン 内服薬への切り替え 自己インスリン分泌能が保たれており 内服薬のみで良好な 血糖コントロールが得られる場合

45 Q. インスリンと DM 内服薬の良い組み合わせと その工夫は どうされていますか?

46 A. インスリンと以下の内服薬を併用することにより よりよい血糖コントロールが得られる場合があります インスリン + メトホルミン チアゾリジン α-gi グリニド薬 SU 薬 持続型インスリン + メトホルミン チアゾリジン α-gi SU 薬 / グリニド 強化インスリン + メトホルミン チアゾリジン α-gi 混合型インスリン + メトホルミン チアゾリジン α-gi (SU 薬 / グリニド )

47 Q. インスリンの投与量を自己調節されている患者さんがおいでます どのような基準でご指示をなさるのでしょうか?

48 A. BOT を導入した際に 空腹時血糖が下がるまで 2 単位ずつ自分で増量して頂くことはあります 1 型糖尿病や インスリン依存度が大きい 2 型糖尿病の方で 血糖変動が非常に大きい場合に 1-2 単位の調整を指示することはありますが 基本的には 固定単位数でのインスリン投与をしています

49 Q. 低血糖の身体に及ぼす影響について教えて下さい 血糖値に関して低血糖の値ですが 危険な値のくわしい情報がわかりません どの値でどの様な症状が出て どの様な対処が必要なのか教えて下さい

50 低血糖とその症状 交感神経症状頻脈 顔面蒼白 冷汗 手指振戦など 中枢神経症状 無気力 倦怠感 計算力減退 異常行動 意識障害 消失など 無自覚性低血糖 度々 低血糖を経験すると 警告症状が発現する血糖閾値 ( 通常 60 mg/dl くらい ) が 40 mg/dl くらいまで低下し 意識障害が起こる血糖レベル (50 mg/dl) を下回る そのため 警告症状なく 意識障害をきたす

51 低血糖の身体への影響 1) 中枢神経の後遺症を生じる可能性 2) 全死亡率の増加に関係している可能性 3) 網膜症悪化との関連

52 1) 中枢神経の後遺症 身体的に永続的な障害を生じる ( 綿田ら ) 低血糖遷延時間 : 第三者が 患者本人が健在であることを確認した最後の時間から 病院へ到着するまでの時間

53 2) 総死亡率の増加に関係している可能性 ACCORD ADVANCE VADT 人数観察期間平均年齢罹病期間前 HbA1c 目標 HbA1c 後 HbA1c 心血管病変 人 人 1791 人 3.5 年 5 年 6.3 年 62 歳 66 歳 60 歳 10 年 8 年 11.5 年 <6.0% 7-7.9% 6.5% 各国基準 <6.0% 8-9% 6.4% 7.5% 6.5% 7.3% 6.9% 8.4% 10% 減少傾向 6% 減少傾向 13% 減少傾向 有意差なし 細小血管症死亡率重篤低血糖 14% 減少傾向 変化なし 22% 増加 7% 減少傾向 7% 増加傾向 16.2% 5.1% 2.7% 1.5% 21.1% 9.7% 前体重 94kg 78kg 97kg ACCORD のみ有意差あり 体重変化 +3.5kg +0.4kg -0.1kg -1.0kg +8.2kg +4.1kg インスリン 77.3% 55.4% 40.5% 24.1% 85% 70% 糖尿病罹患歴が長く 体重の多い HbA1c 8-9% 台の比較的コントロール不良の糖尿病患者に対して 低血糖や体重増加を誘発し HbA1c 6.0% 以下を目指すような強化療法は 心血管病変は減少傾向になるかもしれないが 総死亡も増やしてしまう可能性がある

54 3) 網膜症悪化との関連 糖尿病治療開始後半年 ~1 年くらいの初期に一過性に網膜症が悪化する症例がある その危険因子 治療開始時の HbA 1c 高値 最初の 6 カ月での急激な HbA 1c 改善 すでに網膜症を有する症例 高血圧合併例など その機序網膜血流量の減少血管径の狭小化低酸素など 血小板凝集能の亢進 低血糖により 網膜出血が発症 増悪する頻度は 10-20% 血糖コントロールの悪い 網膜症症例には 低血糖を生じない ゆっくりとした血糖コントロールを行う 目安は HbA1c の低下 : 0.5 % / 月

55 低血糖とその対処法 1) 経口ブドウ糖摂取 10g ブドウ糖 ( グルコレスキューなども有用 ) を経口投与する 2) ブドウ糖液の静脈内投与 50% ブドウ糖液 20ml 以上を経静脈的に投与する 3) グルカゴン注射 1 バイアルを筋注 ( できない場合は皮下注 )

56 Q. 低血糖の頻度が多く 薬局でブドウ糖をお渡しすることが多い場合 血糖コントロールについて Dr と相談されているか心配に思うことがあります A. 低血糖を起こさないような血糖コントロールが重要です 診察の際に 低血糖を生じていないか また 低血糖の危険性などに関してお話をしていますが 十分でない可能性もあります 低血糖の頻度が多いことを主治医に相談しているかを聞いていただければと思います

57 Q. 過去にお薬をのんで 低血糖になったことがあり 自己判断で服薬調整される方がおいでになると思います どのように対応しましょうか? A. 低血糖が頻繁に生じる場合は 薬剤の調整が必要ですので いつ どのような症状が出現し ブドウ糖摂取で回復したか などを主治医に必ず報告してください

58 Q. HbA1c が 9~10% と高い患者に どの様に ( 例えば 0.5%/ 月ずつ ) 下げればいいのかの基準はありますか? A. 網膜症 ( 特に既に進行した ) が存在する場合は HbA1c 0.5%/ 月を目安に また 低血糖を生じないように血糖コントロールすることが重要です

59 Q. 血糖値に関して高血糖の値ですが 危険な値のくわしい情報がわかりません どの値でどの様な症状が出て どの様な対処が必要なのか教えて下さい

60 A. いくつの血糖値が 危険値であるという明確な数値はありません ( 低血糖のような ) ただし 血糖値の数値によらず 以下の場合は 速やかな治療が必要です 尿ケトン体が陽性の時 脱水症状が強い時 意識障害を伴う時 感染症などの他疾患を併発している時 ( シック デイ時 ) 原因検索と輸液 インスリン治療が必要です

61 Q. シック デイの時の内服薬服用について

62 シック デイ時の病態 インスリン抵抗性増悪 高血糖 誘因感染症ストレス疼痛 症状発熱下痢嘔吐食欲不振 水分喪失 Na+ 喪失 K+ 喪失 Cl- 喪失 H+ 喪失 HCO3- 喪失 補給不足血漿浸透圧上昇低ナトリウム血症 低カリウム血症 代謝性アルカローシス 代謝性アシドーシス 糖質摂取量の減少脂肪分解の増加ケトン体増加 インスリン注射経口血糖降下薬 低血糖

63 主治医に連絡すべき症状 1 嘔吐 または下痢がはげしく半日以上続くとき 2 食事摂取が不可能なとき 3 高血糖と尿ケトン体陽性が1 日以上持続するとき 4 高熱が2 日以上持続するとき 5 短期間で著しい体重減少がみられるとき 6 口渇 多飲 多尿などの症状 あるいは尿量の減少

64 シック デイ時の内服薬の調整 食事量通常量半分程度とれない SU 薬 ク リニト 薬の量通常通り 1/2 に減量内服中止 α-gi ヒ ク アナイト チアソ リシ ン 薬の量 通常通り 内服中止 内服中止

65 シック デイ時のインスリン ( 例 : 強化療法時 ) 超持続型インスリン ( 基礎インスリン ) 血糖値 (mg/dl) 食事摂取状況によらず 通常通り ( 血糖値 80mg/dl 以下では 30-50% の減量 ) 超速効型インスリン ( 追加インスリン ) 250 以下食事量 インスリン基本量 以上 食事量 インスリン基本量 + インスリン基本量の 30% 食事量 インスリン基本量 + インスリン基本量の 50% 医療機関受診

66 Q. 自覚症状がない もしくは HbA1c が高値でも 血糖が正常だから という理由で 服薬を拒否したがる人がいる 糖尿病の教育入院はどのような流れでおこなわれているのか?( 必要な患者様はどのような感じの方か 検査データ的なもので必要と判断するのか )

67 患者教育 糖尿病の患者教育は 治療の一部として重要である E.P. Joslin 糖尿病の患者教育は 治療の一部ではなく 治療そのものである Joslin 糖尿病センター

68 目標 糖尿病合併症の発症予防 すでに合併症のある場合は その重症化阻止 糖尿病をもちながらも 健やかで幸せな生活を送れるよう支援すること

69 教育の時期 糖尿病と診断されたときに系統的に教育することが理想 しかし 2 型糖尿病患者さんの場合 発病期は病識に乏しく 真剣味に欠けるため それに応じないことが多い 合併症が発症する前 少なくとも合併症が早期のうちに教育を行うべきである

70 教育の方法 パンフレットなどの資料による情報提供 糖尿病教室への参加 糖尿病教育入院 糖尿病とはどんな病気か? 糖尿病合併症 : 網膜症 腎症 神経障害 動脈硬化性疾患 治療 : 食事療法 運動療法 薬物療法など

71 チーム医療の重要性 看護師 理学療法士 医師 患者 家族 薬剤師 臨床検査技師 栄養士 糖尿病療養指導士 Steno 糖尿病センターでの専門医とコメディカルのチーム医療による強化療法 ( 生活習慣の改善 血糖 血圧 脂質代謝異常を厳格にコントロール ) で 4 年で細小血管合併症が 50% に低下 7.8 年で心血管イベントが 50% 低下 その後すべての患者はステノ糖尿病センターで同じ治療をうけたにもかかわらず 13.2 年の段階で 全死亡が強化療法群で従来療法群に比べ 50% 低下した N Engl J Med/348 巻,5 号,383-93:2003 年 N Engl J Med/358 巻,6 号,580-91:2008 年

72 Q. 薬はきちんと服用できているが 運動療法 食事療法が全くできていない患者様の対応 指導について 必要性を説明しても本人の理解して頂けない場合はどうしたらいいでしょうか?

73 自己管理はできているのか? 薬物療法を行う 継続して診察を受ける 自己測定を続ける 食事療法を行う 運動療法を行う 1 型糖尿病 2 型糖尿病 % 完全に守っている と答えた割合 (%) Dawn 2001 日本人 data

74 A. 薬がきちんと服用できていることは十分に評価し 食事療法 運動療法が併用できれば さらに血糖コントロールがよくなり 薬を減らせることがあります 患者さんの反応をみながら 繰り返し説明することが大切です

75 Q. 食事療法は重要な治療法の一つですが 患者さんはよくわかっていない方が多くいらっしゃいます 軽 ~ 重症の方までいますが 酒や間食といった他に どのようなことを特に注意して指導されていますか? 食事内容とライフスタイルの兼ね合い A. 栄養士さんの栄養指導を繰り返し行っています 腹 7-8 分目にするように 野菜サラダを1 日 2 回は食事にとり入れる 炭水化物 ( 米など ) は 食事の最後に食べるようにする 朝 昼 夕食をとり 夕食はできるだけ早めにとる など

76 Q. 朝食を食べない事が多いので朝食前の薬は服用しなくていい? A. 朝食を食べない場合は 薬は内服しなくていいが そもそも 朝食を抜かないこと

77 Second meal phenomenon 一般的に 朝食後に比べ 昼食後の血糖値が上がりにくい傾向があり 肥満のある 2 型糖尿病患者 朝食あり 朝食なし 昼食前後に 血糖値 FFA( 遊離脂肪酸 ) を測定 朝食ありに比べ 朝食なしで昼食をとった方が血糖上昇が著明 FFA は 朝食をとることにより昼食前は朝食前より低下していて そのために昼食後の血糖値が上がりにくい (FFA が高いとインスリン感受性が低下する ) Diabetes Care 2009; 32: 朝食なしでもアルギニンを静注し FFA を抑えておくと 昼食後の血糖値上昇が抑えられた 昼に比べ朝の血糖は上がりやすいので 食事療法で厳格な血糖コントロールを目指すためには 朝食を少なめにとることが必要

78 Q. 薬には副作用があるので 民間療法のほうがいいと言われた A. 何とか完治させたいと思う糖尿病患者の切なる心情を十分に理解し共感したうえで 民間療法のほとんどは 科学的 医学的評価が確定しておらず 有害作用の報告もあることを説明する

79 糖尿病に対する民間療法体験率 (n=5,221) 現在あり過去ありなし (%) 民間療法を行った動機 (n=2,205) 家族 知人の勧め新聞 雑誌 チラシテレビ ラジオ薬局 薬店その他 (%) ( 坪井修平ら 肥満と糖尿病 1(4): より )

80 Q. インスリン注射に抵抗がある人への対応はどうされていますか? インスリンが効きすぎて 血糖が激しく変動するからあまり好かない といわれました

81 インスリン導入に対する心理的障害 自己注射に関して 自己注射は痛い 自己注射は怖い 自己注射は面倒 一生打つのが嫌だ インスリン治療に関して 生活が制限されて活動が狭まる 低血糖が怖い 社会的対人的制約について 他人に知られるのは嫌だ 人前で打つのは恥ずかしい インスリンを打つことは今までやるべきことをちゃんとやっていなかったからだと思う Iwamoto Y, et al. Diabetologia 2006;49(suppl 1):755

82 4.8% 7.9% 38.1% 20.6% 28.6% 0% 10% 20% 30% 40% まだ早すぎたやや早かったちょうどよかった少し早い方がよかったもっと早くすべきだったインスリン導入後 どう思いました? 半数以上の方は もう少し早くインスリンを開始したらよかったと感じている DAWN Japan Study

83 Q. 80 代の男性の方で死んでもよい お酒をやめられないと言われた ただお話を聞くだけしか出来きません お元気な方ですが HbA1c も 8~9% 位ある様です どの様に接してよいのか教えて下さい HbA1c 等をお聞きしても 言いたくない と言われる患者さんへの服薬指導はどうしたらいいでしょうか? インスリン注射手技をお聞きしても きちんとしている と言われるだけで確認できない場合の指導をどうしたらいいでしょうか?

84 糖尿病治療における心理 行動介入 介入法 考えや感情を聞く情報提供 利益 障害を知りバランスを変える 段階的目標設定行動強化 逸脱 再発予防と対策 QOL 配慮ライフイベント対策 糖尿病教室 摂取エネルギー 維持期 準備期 行動期 熟考期 摂取エネルギー 前熟考期 6 か月 ( 石井均糖尿病マスター 7: )

85 糖尿病治療における心理 行動介入 1 まず 患者さんと話やすい雰囲気を作る 2 セルフケア行動の促進が優先されるのか 心理的適応が優先されるのか 3 心理的適応を援助するには 患者さんの感情や考え方を傾聴することが最も重要 この時期に知識や治療技術の伝達を急ぐことはよくない 4 セルフケア行動の変化を目標とする場合は まず目標を設定し その行動についての実行度と動機付けの状態を把握した上で それに適合した援助を行う

86 Q. 使い捨てタイプかカートリッジタイプかの患者さんによる使い分けの基準等があれば教えて下さい A. 特別な使い分けの基準はありませんが 使い捨てタイプは カートリッジの交換の手間が無く その分使用法は簡単で高齢者にも向いています 便利な分 値段はカートリッジより少し高くなります

87 Q. 高齢の糖尿病患者 ( インスリン療法が必要 ) で独り暮らしをしているが インスリンのデバイスを使いこなせない場合 どのような対応が考えられるか? A. 低血糖を生じないように また 低血糖を生じた時に適切に対処が困難な場合には 高齢者の方へのインスリン治療は難しい 家族の協力を得られるように相談する

88 Q. マイクロファインを 1 回に捨てずに 2 度使う患者さんに困っている いくら言っても聞いて頂けない A. 不潔である インスリン投与量が正確でなくなる可能性 情報の提供と繰り返しの声かけ

89 Q. 長年インスリン療法を行っている方も 定期的に手技の確認が出来ればよいと思うのですが そのタイミングあるいは 間隔はどの程度がよいのでしょうか? A. 注射経験年数が長い程 手技的エラーが多くなるとの報告があります 特に高齢の方に対しては 半年 ~1 年に 1 回くらいは 確認することが望ましいかもしれません 血糖が安定しない場合や 処方数と使用量があわない場合なども手技の確認を行います

90 Q. インスリンを打ったかどうかわからなくなって 2 度打った事がある高齢者の方ですが 本人も工夫している様ですが 何かよい方法はないでしょうか? A. 血糖測定の際にノートに数値とインスリンを打ったら チェックを入れるなど 御家族の協力を得る

91 Q. がん化学療法後の食欲低下時における血糖コントロールの対応はどうしたらいいですか? インスリン以外には何を用いてコントロールするのが適切ですか?

92 A. 内服にてコントロールしている時は シックデイの時のような対処をします 食欲不振が明らかな場合には 血糖測定をしながらのインスリン投与の方が 内服薬よりも調整がし易いと思います 内服薬でコントロールする場合 低血糖を生じないような薬剤選択が必要です また 肝機能 腎機能には十分配慮して QOL を考慮して 内服薬でのコントロールに努めますが やはり必要に応じて インスリンを使用します

93 Q. 最近よく肝疾患による糖尿病発症患者に対して 薬物療法の 1st Line がシタグリプチンである もしくは シタグリプチンへ変更する症例が多いのですが 肝に効くエビデンスというようなエビデンスはあるのでしょうか?

94 A. 肝疾患を合併する糖尿病の治療として シタ ク リフ チンが第一選択として用いられることはないと思います 脂肪肝に対しては 肝細胞の GLP-1 受容体を介して 直接的な作用として 脂肪肝を改善することも可能性はあります

95 国際標準化された新しい HbA1C 値に関する運用規定 ( 抜粋 ) 1) 英文論文や英文著書 国際学会の発表においては 新しい診断基準の施行日である2010 年 7 月 1 日を以って NGSP 値に相当する国際標準化された新しい HbA1C 値を使用する 2) 和文論文 ( 総説 抄録などを含む ) や和文著書 国内学会の発表においては 当面 現行のJDS 値と国際標準化されたHbA1C 値を明確に区別し表記する 3) 上記以外の場合 ( 日常臨床 検診 健康診断など ) においては 当面の間が JDS 値で表記されたHbA1C 値を継続して使用する 十分な広報活動を行った上で 本学会が別途告示する日時を以って 国際標準化された新しいHbA1C 値に全国一斉に変更する 4)2010 年 7 月 1 日以降 新しい診断基準に従って糖尿病の診断を行うが 本学会が別途告示する日時までは HbA1C については現行の JDS 値で表記された HbA1C(JDS) 値を用いる 5)HbA1C 値を用いた血糖コントロール指標と評価に関しては 当面本学会が発行する 科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン 糖尿病治療ガイド 等で示されている現行の JDS 値で表記された HbA1C(JDS 値 ) を用いた血糖コントロールの指標と評価を用いる 現在検討中の国際標準化された新しい HbA1C 値を用いた新しい血糖コントロールの指標と評価については 前記 (3) の別途告示する日時を以て 使用を開始する 糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告 ( 日本糖尿病学会ホームページ )

96 糖尿病の臨床診断のフローチャート 糖尿病型 ; 血糖値 ( 空腹時 126mg/dL OGTT2 時間 200mg/dL 随時 200mg/dL のいずれか ) HbA1C(JDS 値 ) 6.1% HbA1C( 国際標準値 ) 6.5% 血糖値と HbA1C ともに糖尿病型 血糖値のみ糖尿病型 HbA1C( 国際標準値 ) = HbA1C(JDS 値 )+0.4% HbA1C のみ糖尿病型 糖尿病 有り 糖尿病の典型的症状 確実な糖尿病網膜症のいずれか 無し 再検査 なるべく 1 ヵ月以内に 再検査 ( 血糖検査は必須 ) 血糖値と HbA1C ともに糖尿病型 血糖値のみ糖尿病型 HbA1C のみ糖尿病型 いずれも糖尿病型でない 血糖値と HbA1C ともに糖尿病型 血糖値のみ糖尿病型 HbA1C のみ糖尿病型 いずれも糖尿病型でない 糖尿病 糖尿病疑い 糖尿病 糖尿病疑い 3~6 ヶ月以内に血糖値 HbA1C を再検査 糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告 ( 日本糖尿病学会ホームページ )

97 ２型糖尿病の自然経過 前糖尿病 (IGT) 糖尿病と 診断 食後血糖 空腹時血糖 インスリン抵抗性 インスリン非依存状態 インスリン依存状態 インクレチン効果 インスリン値 β-細胞機能 糖尿病 発症 年

98 健常人のインスリン分泌機構 社内資料 グルコース GLP-1 GIP 不活化 DPP-4 不活化 糖輸送担体 (GLUT2) ATP 感受性 K チャネル 電位依存性 Ca チャネル GLP-1 受容体 GIP 受容体 脱分極 K + 細胞内 Ca 2+ camp camp ATP 惹起経路 増幅経路 インスリン分泌顆粒 膵 β 細胞 インスリン分泌 監修 : 清野裕 ( 関西電力病院 )

99 GLP-1 のインスリン分泌機序 ( 仮説 ) SU 薬 グルコース KATP チャネル 脱分極 GLUT2 ATP/ADP Ca 2+ 電位依存性カルシウムチャネル GLP 1 受容体 GLP-1 ATP アデニル酸シクラーゼ ミトコンドリア代謝 TCA 回路 PKA camp camp GEFⅡ インスリン camp-gefⅡ:camp-regulated nucleotide exchange factorⅡ 稲垣暢也. プラクティス 2009; 26(4):

100 EASD/ADA が推奨する糖尿病治療アルゴリズム 糖尿病診断時 ライフスタイル + メトフォルミン 1 ライフスタイル + メトフォルミン + 基礎インスリン ライフスタイル + メトフォルミン + SU 薬 ライフスタイル + メトフォルミン + 強化インスリン Step 1 Step 2 Step 3 2 ライフスタイル + メトフォルミン + ピオグリタゾン ライフスタイル + メトフォルミン + ピオグリタゾン + SU 薬 ライフスタイル + メトフォルミン + GLP-1 受容体作動薬 DPP-IV 阻害薬 ライフスタイル + メトフォルミン + 基礎インスリン

101 2) 心血管イベント 死亡率の増加に関係している可能性 ACCORD ADVANCE VADT 標準強化標準強化標準強化 N ( 人 ) 平均年齢 ( 歳 ) 男性 (%) 到達 HbA1c (%) HbA1c の低下 大血管障害既往 (%) 治療前 HbA1c(%) 目標 HbA1c(%) 治療前平均体重 (kg) 糖尿病既往歴 ( 年 ) < < 体重増加 (kg) 総死亡 (%) 心血管死亡 (%) 重症低血糖 (%/ 年 ) インスリン (%) SU 薬 (%) メトフォルミン (%)

102 2) 心血管死亡 総死亡率の増加に関係している可能性 ACCORD ADVANCE VADT 強化 標準 強化 標準 強化 標準 n ( 人 ) 平均年齢 ( 歳 ) 男性 (%) 大血管障害既往 (%) 治療前 HbA1c(%) 目標 HbA1c(%) < <6.0 到達 HbA1c (%) 体重増加 (kg) 総死亡 (%) 心血管死亡 (%) 重症低血糖 (%/ 年 ) 治療前平均体重 (kg) 糖尿病既往歴 ( 年 ) 糖尿病罹患歴が長く 体重の多い HbA1c 8-9% 台の比較的コントロール不良の糖尿病患者に対して 低血糖や体重増加を誘発し HbA1c 6.0% 以下を目指すような強化療法は 心血管死亡 総死亡も増やしてしまう可能性がある

103 抵抗性改善系ンスリンチアゾリジン薬イ分泌促進系ンスリンスルホニル尿素薬イ分泌抑制食後高血糖毒性空腹時高血糖糖改善系経口糖尿病治療薬の種類と作用機序 2 型糖尿病の病態 インスリン抵抗性増大 種類 ビグアナイド薬 経口血糖降下薬 主な作用 肝臓での糖新生の抑制 骨格筋 肝臓でのインスリン感受性の改善 インスリン分泌能低下 インスリン作用不足 高血糖食後高血糖 DPP-4 阻害薬 速効型インスリン分泌促進薬 α- グルコシダーゼ阻害薬 血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン インスリン分泌の促進 より速やかなインスリン分泌の促進 食後高血糖の改善 炭水化物の吸収遅延 食後高血糖の改善 日本糖尿病協会. 糖尿病治療ガイド 2010 日本糖尿病学会編 : 糖尿病治療ガイド より