Drug absorpion ---- wha is i? 1 s adminisraion Cp Subjec A Subjec B Cp Low bioavailabily? --- high clearance? --- low absorpion? --- low absorpion? --

第 1 回ファーマコメトリクス研究会教育講演 医薬品開発における in viro-in in vivo correlaion (IVIVC) の意義 Significance of In Viro-In Vivo Correlaion (IVIVC) for Drug Developmen 昭和大学薬学部薬物動態学教室佐藤均 Hioshi Sao, Ph.D. Deparmen of Clinical and Molecular Pharmacokineics/Pharmacodynamics, Faculy of Pharmaceuical Sciences, Showa Universiy, Tokyo, Japan

Drug absorpion ---- wha is i? 1 s adminisraion Cp Subjec A Subjec B Cp Low bioavailabily? --- high clearance? --- low absorpion? --- low absorpion? --- low GER? Time Time 2 nd adminisraion Cp Cp Time Time

薬物投与パターン 体内動態モデル 急速静注 Bolus injecion inpu rae D X Vd C kel 静脈内定速注入 投与速度 = k k 次速度 経口投与 inpu rae ime ime X 1 V 1 C k 12 k 21 X 2 (V 2 ) kel 血中濃度 C=???? 投与速度 = ka Xa 1 次速度 inpu rae kafde ka X 1 V 1 C kel ime X 3 (V 3 ) X 2 (V 2 )

薬物吸収評価のモデル非依存解析 : デコンボリューション法 θ θ θ d G F Cp ) ( ) ( ) ( 静脈内投与時の血漿中濃度推移を投与量で割って得た単位量パルス投与後の推移の関数を G() と表す ある吸収速度 F() で投与された時の血漿中濃度推移 Cp() は以下の式で表せる Cp(),G() が測定されているとき F() を算出することをデコンボリューションと呼ぶ Cp(),G() をそれぞれ出力関数 入力関数 F() を重み関数と呼ぶ 各関数 F, G, Cp のラプラス変換を f, g, c とすると次式が成り立つ g f c この性質を利用し 各種動態解析に応用できる Cp() の関数を Δ 毎に分割し F 値は ~ 1 間で F 1 1 ~ 2 間で F 2 i-1 ~ i 間で F i で表し 区間毎で一定とする i k k i k k k d G F Cp 1 1 ) ( θ θ F 値を AUC を用いて逐次計算していく 3 1 3 1 3 2 3 2 3 2 1 2 1 2 1 1 2 3 3 1 2 2 1 1 ) ( ) ( ) ( AUC F AUC F AUC F Cp AUC F AUC F Cp AUC F Cp

5 Cp( ) F( θ) G( θ ) dθ F AUCpo AUCiv 1 1 F F( ) d 4.8 血漿中濃度 3 2 1 静注 2 層錠速放錠 F.6.4.2 2 層錠速放 2 4 6 8 1 時間 デコンボリューション デコンボリューション解析例 吸収速度 2 1.5 1.5 2 4 6 8 1 時間 F() 2 層錠速放 2 層錠 :MAT=2.1h 速放錠 :MAT=.53h 2 4 6 8 1 時間 モーメント法では動態特性の全体像として取られるが デコンボリューション法では時間推移として捉えることができる

背景 FDA は 近年の Scale Up and Posapproval Changes (SUPAC) ガイダンスにおいて 限定した範囲では 溶出試験のみで製剤処方変更前後の製剤間の生物学的同等性試験を保証することができるとした 26 年 我が国では 一部の先発品の製剤処方変更時において臨床試験を行わずに溶出試験のみで同等性を評価することが可能となった しかし 後発品は製剤処方 条件が異なることから 溶出試験のみでの評価は認められていない

内容 現在 薬剤溶出データから実際の血中濃度推移を予測する方法論として In viro-in vivo 相関手法 (IVIVC) が提唱されている IVIVC が行える場合 生物学的同等性 (BE) 試験の成功確率が高まるため 後発医薬品の開発費の抑制につながると考えられる そこで本研究は 溶出試験変動が血中濃度に及ぼす影響を検討し どのような薬物で IVIVC を用いた薬物体内動態予測が可能かについて検討を行う

溶出試験

溶出試験

生物学的同等性試験に対する考え方 米国 日本 薬剤分類 現行ガイドライン ( 米国 ) 将来のガイドライン変更の可能性 ( 米国 ) 日本 要求事項 ヒト試験免除 要求事項 ヒト試験免除 ヒト試験免除 溶出性 - 高膜透過性 - 高 速溶出 可 速溶出性 可 不可 溶出性 - 低膜透過性 - 高 不可 速溶出性 (PH 6.8) 可 不可 溶出性 - 高膜透過性 - 低 不可 15 分で 85% 以上溶出 可 不可 溶出性 - 低膜透過性 - 低 不可 不可 不可 IVIVC 構築によるヒト動態試験の免除

試験製剤の溶出データからの血中濃度予測 標準製剤 血中濃度 (p.o) 及び溶出試験のデータを用いて In viro と In vivo のデータを相関させる 試験製剤 溶出試験のデータに対して標準製剤で得られた相関を適用することによって血中濃度を予測する

標準製剤の溶出データからの試験製剤の血中濃度予測 標準製剤 (Ref formulaion) 試験製剤 (Tes formulaion) 血中濃度 血中濃度パターン In vivo (i.v) viro 溶出率 血中濃度 溶出パターン In viro-in vivo correlaion In vivo (p.o) 溶出パターン 吸収率 In viro-in vivo correlaion 溶出率 IVIVC 吸収率 溶出率 IVIVC 血中濃度

IVIVC 構築に用いるモデル式 Fabs=AbsScale Diss(T) T=Tscale Tvivo Fabs: 累積吸収率 F viro=diss(t) AbsScale Tscale Fvivo=Fabs T

IVIVC 構築に用いるモデル式の検討 Tscale F viro=diss(t) AbsScale Fvivo=Fabs 既存のモデル式 A Fabs=AbsScale Diss(T) T=Tscale Tvivo Fabs: 累積吸収率 Tscale T F viro=diss(t) AbsScale Fvivo=Fabs T 新たに構築したモデル式 B Fabs=AbsScale Diss(T) T=Tscale Tvivo b b = 時間変換の非線形因子 モデル式 B の方が A よりも適している例が多い

IVIVC Tools: Levy Plo Takes wo ses of X,Y daa and plos X 1 vs. X 2 a maching values of Y 1 =Y 2 Rsq=.5371 slope=.8538 4.5 4. 3.5 3. 2.5 2. 1.5 1..5. 2% 4% 1% 1% 1% 2%3% 5% 3% 4% 2% 6% 1% 7% 5% 3% 8% 85% 4% 6% 2%.125.25.375.5.625.75.875 1 TViro(h) 7% 5% 3% 8% 85% 6% 85% 8% 7% 85% 8% 7% 6% 5% 4% %Abs vs %Diss Fas %Abs vs %Diss Med %Abs vs %Diss Med2 %Abs vs %Diss Slow Line of Uniy Regression

IVIVC が失敗する原因のひとつ溶出曲線の立ち上がりのポイント数が少ない B=siberan1 2 15 1 5 Obs erved Prediced.. 5 1. 1.5 2. 2.5 3. 3.5 4. Time 現在の溶出試験では 溶出率が 85% 以上となるポイントが重要であり それ以前のポイントや立ち上がりの溶出パターンは重要視されていない どの経路で 1% のポイントに至ったか分からない

薬物の吸収過程における律速性 - 溶出過程 or 膜透過過程 - Table or Capsule 溶出 可溶化 Liquid or emulsion 吸収 ( 膜透過 ) Sysemic blood PK 試験同等 PK 試験非同等 溶出試験 同等 予測可能 溶出条件不適 ( 過大溶出 or 過小溶出 ) PK の例数少なすぎ 溶出試験非同等 Class I, II : 溶出条件不適 Class III, IV : 膜透過律速 同方向の乖離 : 予測可能逆方向の乖離 : 溶出条件不適 ( 過大溶出 or 過小溶出 ) AUC の変化 吸収部位の問題? 従来の IVIVC 計算ソフトウェアで対応可能か?

SAAM II modelling for he membrane permeabiliy-limied absorpion, which is no sensiive o drug dissoluion

The case of a low-membrane permeabiliy and relaively high dissoluion, which is no sensiive o drug dissoluion ka=.4 kd=.8 ka=.4 kd=1.6 IVIVC predicion of a es drug which shows faser in viro dissoluion AUC is prediced o be higher han a reference drug, bu i is no he realiy!

薬物の吸収過程における律速性 - 溶出過程 or 膜透過過程 - Table or Capsule 溶出 可溶化 Liquid or emulsion 吸収 ( 膜透過 ) Sysemic blood PK 試験同等 PK 試験非同等 溶出試験 同等 予測可能 溶出条件不適 ( 過大溶出 or 過小溶出 ) PK の例数少なすぎ 溶出試験非同等 Class I, II : 溶出条件不適 Class III, IV : 膜透過律速 同方向の乖離 : 予測可能逆方向の乖離 : 溶出条件不適 ( 過大溶出 or 過小溶出 ) AUC の変化 吸収部位の問題?

方法 データ収集 標準製剤および試験製剤の溶出試験データ 標準製剤および試験製剤の平均血中濃度データ WinNonlin-IVIVC Toolki を用いた deconvoluion & convoluion analysis SAAMⅡ を用いた model-based simulaion & opimizaion

溶出試験データ 溶出率 (%) 1 8 6 4 2 2 4 6 8 1 12 14 時間 ( 分 ) 標準製剤試験製剤 (Cap1) カプセル 1 では 試験製剤の方が MDT が約 3 倍大きい ph 6.8 +.1%PS, 毎分 5 回転の試験製剤および標準製剤の溶出率 時間曲線 溶出率 (%) 1 8 6 4 2 2 4 6 8 1 12 14 時間 ( 分 ) 標準製剤試験製剤 (Cap2) カプセル 2 では 試験製剤の方が MDT が約 1.3 倍大きい ph 6.8 +.1%PS, 毎分 5 回転の試験製剤および標準製剤の溶出率 時間曲線

平均血中濃度データ Tile Tile 7 6 6 5 濃度 (ng/ml) 5 4 3 2 標準製剤試験製剤 濃度 (ng/ml) 4 3 2 標準製剤試験製剤 1 1 2 4 6 8 1 時間 (hours) 2 4 6 8 1 時間 (hours) (Cap1 絶食予試験 ) (Cap2 絶食予試験 ) Tile Tile 8 7 7 6 濃度 (ng/ml) 6 5 4 3 2 標準製剤試験製剤 濃度 (ng/ml) 5 4 3 2 標準製剤試験製剤 1 1 2 4 6 8 1 12 14 時間 (hours) 2 4 6 8 1 12 14 時間 (hours) (Cap2 食後予試験 ) (Cap2 食後本試験 )

血中薬物濃度推移に及ぼす食餌の影響 1. 胃内容排出時間 (GET) が延長する 吸収のラグタイムが生じる 2. 食餌成分と薬剤との相互作用が起こり得る 3. 食事成分および分泌された胆汁酸により溶解されにくい薬の溶解が促進する 4. 食事成分により胃内のpHが上昇して 溶解性が増加する

Predicion of plasma concenraion profiles using he convenional IVIVC mehod of deconvoluion & convoluion 45 35 4 35 標準製剤 ( 実測値 ) 3 標準製剤 ( 実測値 ) 3 試験製剤 ( 実測値 ) 25 試験製剤 ( 実測値 ) Cp(ng/ml) 25 2 標準製剤 (IVIVC) 試験製剤 (IVIVC) Cp(ng/ml) 2 15 標準製剤 (IVIVC) 試験製剤 (IVIVC) 15 1 1 5 5 5 1 15 2 25 3 35 時間 (hr) 5 1 15 2 25 3 35 時間 (hr) (Cap1 絶食予試験 ) (Cap2 食後本試験 )

IVIVC モデルの構築に影響する要因 吸収の時間遅れ 消化管液の体積 粘度 攪拌状態 膜透過性律速の吸収 吸収過程の非線形性 特定の吸収部位 腸管循環 胆汁酸 ( 界面活性剤 ) の影響 トランスポーターの影響 バイオアベイラビリティ Mechanism based-modeling の必要性!

薬物の溶出過程を表す数式またはモデル 時間の陽関数として Hill equaion y( ) Finf MDT b b b Weibull equaion y( ) Finf (1 exp( / MDT ) b ) 微分方程式の数値解として 1-order, insaneous dissuluion model solid kd liquid 1-order, ransfer dissoluion model solid k k k liquid

Simulaion of an In Viro Drug Dissoluion 1 In Viro Dissoluion (%) 8 6 4 2 C (Hill) C (1order) Cs obs C (Weibull) C (ransfer) 1 2 3 4 5 6 7 Time (hr)

Simulaion of an In Viro Drug Dissoluion 1 In Viro Dissoluion (%) 8 6 4 2.5 1 1.5 2 Time (hr) C (Hill) C (1order) Cs obs C (Weibull) C (ransfer)

(www.nihs.go.jp/drug/secion1/gneric27yomoa.pdf 国立衛研 四方田先生作成 )

薬剤の吸収過程 Duodenum loop Jejunum loop Ileum loop Colon loop

薬物溶出 吸収モデル somach inesines Dose kg1 Delay kg2 kg2 solid Transfer kd1 delay dissoluion delay kd2 delay kd2 delay kd2 model kg1 Delay kg2 kg2 liquid Cp ka1 ka2 sampling ka3 ke

Plasma concenraion profiles and simulaion using he opimized parameer ses in a dissoluion-absorpion model 45 35 Cp(ng/ml) 4 35 3 25 2 15 1 Ref formulaion (observed) Tes formulaion (observed) Ref formulaion (prediced) Tes formulaion (prediced) Cp(ng/ml) 3 25 2 15 1 Ref formulaion (observed) Tes formulaion (observed) Ref formulaion (prediced) Tes formulaion (prediced) 5 5 5 1 15 2 25 3 35 時間 (hr) 5 1 15 2 25 3 35 時間 (hr) (Cap1 絶食予試験 ) (Cap2 食後本試験 )

Conclusion When here is a complexiy of predicing he oral drug-concenraion profile, we need o implemen a mechanism-based model which incorporaes gasric empying rae, sie- dependen ph difference, sie-limied absorpion, bile acid-enhanced absorpion, permeabiliy-limied limied absorpion, ec.