あすか製薬株式会社勉強会 (2016/7/6)in 広島 ART における黄体ホルモン補充 ~ 黄体ホルモン の基礎から臨床 ~ 医療法人 院長 絹谷産婦人科 絹谷正之
本日の講演内容 1. 黄体ホルモン とは? 2. 黄体ホルモン製剤 とは? 3. 黄体機能不全 とは? 4. ART( 新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期 ) の変遷 5. ARTにおける黄体ホルモン補充療法 6. 当院の黄体ホルモン補充法スケジュール+ 臨床研究
1. 黄体ホルモン とは? 黄体から分泌 : 黄体ホルモン ( プロゲステロン P4) 妊娠成立に不可欠 機能的黄体化卵ー卵丘細胞複合体の膨化顆粒膜細胞の黄体化卵胞破裂 P4 プロゲステロン受容体 (progesterone receptor, PR) を介して作用を発現
月経周期と女性ホルモン 脳下垂体から 黄体化 卵胞から E2 P4 ( 卵胞ホルモン ) ( 黄体ホルモン )
2. 黄体ホルモン製剤 とは? 黄体ホルモン製剤天然型 : 1 筋注 : プロゲステロン負荷試験 ART における黄体賦活 (luteal support) 2 経口投与 : 初回通過効果 (first pass effect) ほとんどが腸管から吸収され 門脈を介して肝臓で速やかに代謝され不活化される 微粒子化 (micronized) し 経口投与しても肝通過量を抑制し 血中濃度を高めて不活化されにくい工夫もされている?( 日本では未認可 ) 合成型 : 肝臓で代謝されない 1 単剤 2 エストロゲンとの合剤 ( 低用量経口避妊薬 :OC, 低用量エストロゲン プロゲスチン配合薬 :LEP) 用途 : 無月経 機能性子宮出血 黄体機能不全 経口避妊薬 ホルモン補充療法 月経困難症治療薬
プロゲスチンの種類 プロゲスチン C-21 プロゲスチン C-19 ノルテストステロン 17a- スピノロクラトン プレグナンエストランゴナン ドロスピレノン ヤーズ 酢酸メドロキシプロゲステロン プロベラ 酢酸メゲストレル酢酸シプロテロン ドロスピレノン デュファストン ノルエチステロン ソフィア A, ルナベル LD/ULD 酢酸ノルエチステロン 2 酢酸エチノジオールリネストレノールノルエチノドレル ジエノゲスト ディナゲスト ノルゲストレル レボノルゲストレル ノルゲスチメート プラノバール アンジュ / トリキュラー, ミレーナ デゾゲストレルマーベロン ゲストデン 産科と婦人科 第 82 巻 7 号, 734 頁
各種黄体ホルモンの作用スペクトル プロゲスチン 黄体ホルモン作用 抗ゴナドトロピン作用 抗エストロゲン作用 エストロゲン作用 アンドロゲン作用 抗アンドロゲン作用 グルココルチコイド作用 抗ミネラルコルチコイド作用 プロゲステロン ( ルテウム プロゲホルモン ) ドロスピレノン ( ヤーズが含有 ) ジドロゲステロン ( デュファストン ) 酢酸クロルマジノン ( ルトラール プロスタール ) 酢酸メドロキシプロゲステロン (MPA, プロべラ ヒスロン ) ノルエチステロン ( ノアルテン ) + + + - - ± + + + + + - - + - + + - + - - ± - ± + + + - - + + - + + + - ± - + - + + + + + - - - レボノルゲストレル ( ノルレボ ミレーナ ) + + + - + - - 3- ケトデソゲストレル + + + - + - - - ジエノゲスト ( ディナゲスト ) + + ± ± - + - - - +: 作用あり,±: 弱い作用あり,-: 作用なし 産科と婦人科 第 82 巻 7 号, 735 頁
プロゲスチン製剤の種類 プロゲステロン 一般名商品名剤形 ( mg ) カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン ルテウム注 10,25 プロゲホルモン注 10,25 ルテウムデポー注 125 プロゲデポー注 65,125 ジドロゲステロンデュファストン錠 5 酢酸クロルマジノン 酢酸メドロキシプロゲステロン (M PA) ノルエチステロン ( ノルエシンドロン ) レボノルゲストレル ルトラール プロスタール プロスタット 錠 2 プロベラ錠 2.5,5 ヒスロン錠 5 ノアルテン錠 5 プリモルト N 錠 5 ノルレボ錠 0.75 ミレーナ ジエノゲストディナゲスト錠 1 子宮内システム 産科と婦人科 第 82 巻 7 号, 735 頁
プロゲスチン エストロゲン合剤 プロゲスチン剤 ( mg ) エストロゲン剤 ( mg ) 商品名剤形 カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン 50 ジプロピオン酸エストラジオール 1 E.P. ホルモンデポー 注 カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン 125 安息香酸エストラジオール 10 ルテスデポー 注 酢酸クロルマジノン 2 メストラノール 0.05 ルテジオン錠 ノルエチステロン 2 メストラノール 0.1 ソフィア C 錠 ノルエチステロン 1 メストラノール 0.05 ソフィア A 錠 ノルゲストレル 0.5 エチニルエストラジオール 0.05 プラノバール 錠 レボノルゲストレル 0.04 エストラジオール 1 ウエールナラ錠 酢酸ノルエチステロン 2.7 エストラジオール 0.62 メノエイドコンビパッチ 貼付剤 産科と婦人科 第 82 巻 7 号, 736 頁
3. 黄体機能不全 とは? 黄体機能不全定義 : 黄体からのプロゲステロンとエストロゲンの分泌不全により 子宮内膜の分泌性変化が完全に起こらないもの 日本産科婦人科学会用語集 : 黄体機能不全とは子宮内膜の分泌期変化が正常に起こらないもので 基礎体温 黄体期の性ステロイドホルモンの測定および子宮内膜組織診により診断される ステロイドホルモンの分泌は保たれているが 子宮内膜の応答不全がある場合は本症と区別して考えるべきである 英語名 : luteal insufficiency, luteal phase defect, luteal phase deficiency, inadequate corpus luteum, luteal phase inadequancy
頻度 : 不妊症患者の 10-30% 反復流産患者の 25-60% 原因 :( 次スライド ) 診断 : 基礎体温血中プロゲステロン濃度子宮内膜日付診 ( 黄体期 7 日目頃 ) その他 : 基礎体温における高温期面積指数インヒビン A 子宮内膜厚
黄体機能不全の原因として推定される病態 1 神経内分泌学的要因 2 卵巣要因 3 子宮要因 4その他 LH パルスの頻度の異常 卵胞期 FSH の分泌不全 不十分な LH サージ 卵胞期の LH/FSH 比の異常 高プロラクチン血症 黄体期の LH 分泌不全 原子卵胞の減少 黄体退行の加速 卵胞の発育障害 活性酸素の増加 血流障害 不十分な子宮内膜のステロイドレセプター ( 特にプロゲステロン ) の発現 子宮内膜炎 血流障害 サイトカイン, 接着因子の異常 生理的要因 ( 初経後, 分娩後, 閉経前 ) 慢性的低酸素 薬剤性 ( クロミフェン,hMG など ) 慢性全身性疾患 ( 腎不全, 肝不全など ) 甲状腺疾患 肥満ややせ 運動, ストレス 生殖補助医療操作によるもの 産科と婦人科 第 82 巻 7 号, 747 頁
挙児希望がある場合の黄体機能不全の治療 黄体機能不全 高プロラクチン血症 高プロラクチン血症を伴わない場合 原因検索排卵誘発黄体賦活治療法黄体ホルモンドパミン作動薬補充療法クロミフェン療法 hcg 療法カベルゴリン ( カバサール ) ゴナドトロピン療法テルグリド ( テルロン ) ( 隔日 低用量漸増 ) ブロモクリプチン ( パーロデル ) 産科と婦人科 第 82 巻 7 号, 749 頁
ART(Assisted Reproductive Technology): 高度生殖医療の流れ 体外受精 - 胚移植の流れ In V itro F ertilization E- mbryo T ransfer (IVF-ET ) 子宮 卵管 1 卵巣刺激 2 採卵 3 媒精体外受精 4 胚移植 5 黄体期管理 卵胞 卵巣 卵子 胚移植 採卵 D1 媒精 培養 D0 とする 初期胚 (D2-3) 胚盤胞 (D5 以降 ) 分割卵 受精を確認受精卵 卵子と精子
胚移植の方法 新鮮胚移植 採卵の周期に胚移植を行う方法 排卵誘発剤を使用しているためホルモンのバランスが崩れており 妊娠率がやや低い 卵巣の腫れ 黄体機能不全 卵巣過剰刺激症候群のリスクがある 凍結融解胚移植 ( 自然周期下 ホルモン補充周期下 ) 採卵で得られた受精卵 ( 胚 ) を一旦凍結保存し 子宮環境を整えてから移植する方法 デメリットとしては 凍結 融解のコストがかかる 凍結 融解の過程で胚が変性する恐れがある 妊娠できる時期が遅れるなど
周期数 新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移 ( 全国 ) 200,000 150,000 新鮮胚移植凍結融解胚移植採卵 背景 : 日産婦学会からの移植胚数に関する会告(2008 年 ) 胚盤胞培養技術の進歩 胚凍結技術の進歩 112,459 136,094 127,081 153,788 169,169 202,396 119,089 100,000 50,000 0 92,102 95,764 83,284 85,859 83,770 82,108 73,143 73,927 67,672 67,714 71,422 60,115 60,360 63,083 55,701 44,778 53,873 59,148 31,334 32,676 34,953 38,575 41,619 42,822 42,171 45,478 35,069 30,287 24,459 11,653 13,034 15,887 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 [ 年 ] 1. 平成 25 年度倫理委員会登録 調査小委員会報告 (2012 年分の体外受精 胚移植等の臨床実施成績および 2014 年 7 月における登録施設名 ). 日産婦誌 66 巻 9 号 : 2445-2481, 2014 2. http://plaza.umin.ac.jp/~jsog-art/2012data.pdf
周期数 新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移 ( 絹谷産婦人科 ) 800 700 600 500 400 300 200 100 0 周期数 新鮮胚移植凍結融解胚移植採卵 603 678 614 583 527 471 456 416 366 374 334 319 289 306 260 266 265 237 234 231 245 250 263 196 208 223 196 207 221 237 200 211 166 164 157 132 96 101 108 116 50 66 73 28 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 790 [ 年 ] ~2014.12 プロゲステロン自家製剤 ~2015.1 Lutinus
月経周期と女性ホルモン 脳下垂体から 黄体化 卵胞から E2 P4 ( 卵胞ホルモン ) ( 黄体ホルモン ) 凍結融解胚移植では排卵がないため E2,P4 を補充する必要がある ( 自然周期は別 )
ART における黄体補充として使用可能な黄体ホルモン製剤の種類と特徴 黄体ホルモン体内で作用するときの構造妊娠中の取り扱い ( 添付文書 ) 1 Progesterone 筋注剤 progesterone 禁忌 ( 切迫流産早産に適応あり ) 2 micronized progesterone 膣剤 progesterone 一部の薬剤は使用が認められている 3 micronized progesterone 経口剤 progesterone 国内にはないので添付文書はない 4 自家製 progesterone 膣剤 progesterone 実験用試薬なので添付文書はない 5 hydroxyprogesterone caproate 筋注剤 ( ルテウムデポー プロゲデポー ) hydroxyprogesterone caproate 禁忌 ( 切迫流産早産に適応あり ) 6 chlormadinone acetate 経口剤 ( ルトラール プロスタール プロスタット ) chlormadinone 妊娠中の取扱いの記載なし 7 dydrogesterone ン ) 経口剤 ( デュファスト dydrogesterone 切迫流産に適応あり 8 エステル型 medroxyprogesterone 経口剤 ( プロベラ ヒスロン ) medroxyprogesterone 切迫流産に適応あり 卵胞ホルモン + 黄体ホルモンの合剤 9 避妊用ピル経口剤 norgestrel( ピルの一部 ) など禁忌 産科と婦人科 第 82 巻 7 号, 754 頁
薬物動態の基本 経口 胃 小腸で吸収 肝臓で代謝 大静脈系から心臓へ還流全身循環へ 筋肉注射 毛細血管 ( 静脈 ) で吸収 末梢血中濃度 直腸 標的臓器 ( 子宮内膜 ) へ 末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例 20
世界における黄体補充法 (2012 年 in ART) 5% 17% 94% で膣剤使用 77% 膣剤のみ 筋注のみ hcg のみ 膣剤 + 経口 or 筋注 経口のみ その他
経腟投与 子宮内膜へ直接移行する 4 つのルート 経腟投与 静脈 リンパ管で吸収 組織越しに子宮内膜へ 大静脈系から心臓へ還流全身循環へ 末梢血中濃度 末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴! 子宮頸管から子宮内膜へ 子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ 標的臓器 ( 子宮内膜 ) へ Cicinelli E 1, de Ziegler D. Hum Reprod Update. 1999 Jul-Aug;5(4):365-72. 22
子宮初回通過効果 First uterine pass effect プロゲステロン製剤の経口 筋肉内投与プロゲステロンの子宮内膜組織内濃度 < 血中濃度 プロゲステロン経腟投与 プロゲステロンの 子宮内膜組織内濃度 > 血中濃度
子宮初回通過効果 First uterine pass effect * 対向流交換条件 : 静脈と動脈が隣接 並走静脈の物質濃度が動脈濃度より高い血流が逆方向 膣粘膜から子宮静脈に取り込まれたプロゲステロンは対向流交換により子宮動脈に移行し 全身循環を経由せずに子宮内膜に到達 * リンパ管からの移行単純拡散 ( 経子宮頸管 経子宮筋層等 ) Cicinelli et al. Hum reprod Update 1999;5(4)365-372
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度 子宮内膜組織内濃度 血中 P 4 濃度 閉経女性 32 名にプロゲステロンとして経腟ゲル 50mg or 筋肉注射 50mg を投与 Gynecol Endocrinol. 2004 May;18(5):240-3.Ficicioglu 膣剤の特徴 1 内膜に効果的にプロゲステロンを届けることが可能 25
膣剤の特徴 2 患者自身で投与できることから 通院回数も減り 注射部位疼痛もない 患者の負担軽減 日本では 販売許可がおりておらず プロゲステロン注射剤 ( 筋肉内投与 ) を適応外で使用 あるいは院内生成した膣座薬 個人輸入に頼る状況であった
プロゲステロン自家製剤 (200 mg/ 個 )( 絹谷産婦人科 ) 組成 1. ポリエチレングリコール 6,000 2. マクロゴール 400 3. プロゲステロン 98 g 145 ml 60.75 g 丸石製薬 HP より 調整法 1. ポリエチレングリコール 98 g をビーカーに入れ 湯せんにかけて完全に溶解する 2. プロゲステロン 60.75 g とマクロゴール 145 ml をビーカーに入れて撹拌する 3. 1 のポリエチレングリコールに 2 のプロゲステロン / マクロゴールを加え 60-65 まで加熱して混和する 4. 3 のビーカーにスターラーを入れ ホットスターラーで 55-65 に温度を維持しながら 3 ml シリンジで座薬コンテナー 1 個あたり 1 ml を分注する 5. 室温で放置し 座薬が固まれば シーラーで座薬コンテナーをシールし 4 で保管する
日本でも 2014 年 12 月 : ルティナス 腟錠 2016 年 2 月 : ウトロゲスタン 腟錠 4 月 : ルテウム 腟錠 7 月?: クリノンゲル ( 膣剤 ) いずれの薬剤も海外では使用経験が長く 安全性 有効性 ( 妊娠率 ) は証明されている 海外では新鮮胚移植が多く 凍結融解胚移植のデータが少ない 日本でルティナス発売後 凍結融解胚移植の報告が増えてきた
2002 年 7 月発売 2014 年 9 月承認 ( 日本 ) ルティナス 腟錠 100mg の製剤コンセプト 剤形 発泡性の腟錠 1,2) 速やかな崩壊 速やかな吸収 速やかな血中濃度の安定 不快感の軽減に寄与 利便性 専用アプリケータ 3,4) 腟奥への挿入が容易 有効成分の吸収をサポート 挿入直後の薬剤漏出の予防 手指の挿入に比べ衛生的 1. Blake E.J et al. Fertil Steril. 2010 ;94(4):1296-301 2. Check JH et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5(4):403-7 3. Cicinelli E. et al. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(1):55-8 4. フェリング株式会社社内資料 EASE survey in US, 2008
ルテウム膣用座薬 400mg(1 日量 800mg) ウトロゲスタン膣錠 200mg(1 日量 600mg)
新鮮胚移植における黄体ホルモン補充法 ( 絹谷産婦人科 ) ピル ( プラノバール ) 消退出血 < 新鮮胚移植スケジュール > E GnRH アゴニスト / アンタゴニスト P プロゲステロン補充 ~7, 8w D2/D3 D5 4w2d HMG/FSH 開始 採卵日当日夜 ~ プロゲステロン膣錠開始 1 自家製剤 : 400 mg/ 日 2 ルティナス : 300 mg/ 日 妊娠判定 新鮮胚移植 (D2/D3または 00 D5) 血中 P 4 濃度測定
凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法 ( 絹谷産婦人科 ) < 凍結融解胚移植 (HRT 周期 ) スケジュール > ピル ( プラノバール ) 消退出血 エストロゲン補充 E GnRH アゴニスト P プロゲステロン補充 ~10w D2/D3 D5 4w2d エストラーナ貼付開始 プロゲステロン膣錠開始 子宮内膜厚測定 1 自家製剤 : 400 mg/ 日 2 ルティナス : 300 mg/ 日 妊娠判定 融解胚移植 (D2/D3またはD5) 血中 P 4 濃度測定 1 自家製剤群 : 血中 P 4 濃度測定せず 400 mg/ 日投与継続 2ルティナス群 : 血中 P 4 濃度測定 00 P 4 濃度 <10.0 ng/ml P 4 濃度 10.0 ng/ml ルティナス 100 mg/ 日追加補充 ルティナス追加補充なし
臨床研究 ウトロゲスタン膣錠 R (600mg/day), ルティナス膣錠 R (300mg/day), ルテウム膣錠 R (800mg/day) の血中プロゲステロン値と臨床的妊娠率に関する探索的試験 ウトロゲスタン膣錠 (600mg/day), ルティナス膣 (300mg/day), ルテウム膣錠 (800mg/day) では プロゲステロンの 1 日投与量 投与回数 使用方法が異なる 血中 P4 濃度 使用感に差がある? 凍結融解胚移植の黄体補充法として 3 剤いずれかを妊娠判定日まで使用し, 血中 P4 値 ( 移植日と妊娠判定日 ) と妊娠率に関連があるかどうかを調べることを目的とした 血中 P4 値に関わらず薬剤の増減はしない 検討の結果 P4 値と妊娠率に関連がない場合は 今後採血を省略することができ 患者の負担軽減につながる 3 剤で妊娠率に差が無ければ 使用感 ( 患者満足度 ) が重要となる もし差が有れば その原因 ( 組織内濃度? など ) を検討する必要がある
今回の当院臨床試験プロトコール 月経エストロゲン補充 GnRHアゴニストで卵胞発育をおさえる D0 プロゲステロン補充 ~10w E P D2/D3 D5 4w2d エストロゲンテープ開始 プロゲステロン膣剤開始 1 ウトロゲスタン膣錠 (600mg/day) 2 ルティナス膣錠 (300mg/day) 3 ルテウム膣錠 (800mg/day) < 測定項目 > 子宮内膜厚 妊娠判定 < 測定項目 > 血中 E2 P4 血中 hcg 3 剤の血中 P4 値 ( 移植日, 妊娠判定日 ) と臨床的妊娠率の違いを検討 融解胚移植 (D2/D3 または D5) < 測定項目 > 血中 E2 P4 子宮内膜厚 3 剤の 患者使用感 ( アンケート調査 ) の違いを検討
日米通算 200 勝へ 頑張れ黒田!