パーキンソン病の治療 ー治療ガイドライン 2011 ー 2012/9/25 南風病院 1
Parkinson's disease normal midbrain Lewy body Parkinson's disease normal midbrain Lewy body Ubiquitin staining 2
黒質細胞数 加齢による黒質細胞数の減少 黒質細胞数 パーキンソン病におけるる黒質細胞数の減少 時間経過 時間経過 3
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パーキンソン病の治療はいつ開始すべきか? 症状の程度 日常生活の不自由さ 職業を 勘案して開始する 薬物治療を遅らせることの利点はない 5
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Levodopa/Dopa 脱炭酸酵素阻害薬 Levodopa Carbidopa DDCX Dopamine 3-OMD COMT Levodopa DDC Dopamine 脳血液関門 末梢 ( 腸 血管 ) 脳 8
L-dopa + carbidopa L-dopa + benzarizide 9
パーキンソン病患者 (64 才 : 男性 )) における血中ドパ ドパミン濃度 10
パーキンソン病患者における髄液中ドパミン濃度 11
L-dopa/ 末梢性脱炭酸酵素阻害薬 (DCI) 配合剤 早期及び進行期パーキンソン病の運動機能改善に対して最も強力な効果を示す パーキンソン病進行抑制効果は不明 早期導入により, on 時の運動機能は改善状態が維持される L-dopa 投与量 投与期間に依存して運動合併症の出現率が上昇する 十分な運動機能改善を図りつつ 可能な範囲で L-dopa 量を 抑える 過度の抑制は運動機能の増悪につながる 12
レボドパの吸収 消化管の ph を上げる薬 プロトンポンプインヒビター ( タケプロン オメプラール ) H2 ブロッカー ( ガスター ザンタック etc) L-dopa の吸収を促す方法 小腸で吸収される消化管の ph がアルカリになると吸収は悪くなる 同時に服用すると吸収が低下する可能性がある 併用しない 2-3 時間投与間隔を空ける 錠剤を粉末化して飲む 牛乳は薬服用前には飲まない 空腹時に飲む レモン水 30ml を一緒に飲む グレープフルーツ 酢のものを食べる ナウゼリンなどを併用し 胃蠕動を促進させる 13
タンパク質の加水分解によって生じた L- アミノ酸は主に小腸粘膜上皮細胞膜に存在する能動輸送酵素で吸収される レボドパは中性アミノ酸トランスポーターで能動的に吸収されるため 高タンパク食で生じた L- アミノ酸が 本輸送酵素をレボドパと競合し レボドパの吸収量を低下させる レボドパ服用中の患者が多量のタンパク質を摂取した場合には 消化管吸収低下に起因する薬効減弱でパーキンソン症状が悪化することがある 14
禁忌閉塞隅角緑内障の患者 [ 眼圧上昇を起こし 症状が悪化するおそれがある ] 15
右眼視力 0.15 ( 矯正 0.9) 左眼視力 0.2 ( 矯正 1.2) 両眼の閉塞隅角で 両眼の白内障があります 本日 レーザー虹彩切開を希望され 右眼を行いました 明日 左眼も行います 貴院再診時から 薬剤投与可能と考えます X 眼科 16
運動症状の日内変動 (motor fluctuation) Wearing off On-off Non on Delayed on 抗パーキンソン病薬の効果持続時間が短縮し 薬物濃度の変動とともに症状が変動する現象 スイッチを入れたり切ったりするように急激に症状が変動する現象 薬を服用しても効果発現が見られない現象 効果発現に時間を要する現象 17
Wearing off off ( 擦り減った ) 抗パーキンソン病薬の効果持続時間の短縮し 薬物濃度の変動とともに症状が変動する現象 L-dopa 製剤を 1 日 3 回服用してもなお 次の薬剤を服用する前に効果の消退を自覚する 18
L-dopa 誘発性ジスキネジア Peak dose ジスキネジア L-dopa 血中濃度が高い時に出現する顔 舌 頚部 四肢 体幹の不随意運動 Diphasic ジスキネジア L-dopa 血中濃度の上昇期と下降期に出現 19
ドパミンアゴニスト選択基準 運動合併症のリスクは L-dopaより少ない 50 歳以下で発症した場合 ドパミンアゴニストで治療開始する 副作用 : 日中過眠 幻覚 心臓弁膜症 浮腫 自動車運転者 機械操作 高所作業者には推奨されない 高齢者 認知障害がある場合は 幻覚 妄想に注意 20
L-dopa とドパミンアゴニストの比較 運動症状の改善効果 認知障害 精神症状が ない場合の安全性 高齢者 認知機能障害が ある場合の安全性 将来の運動合併症のリスク ( 日内変動 ジスキネジア ) L-dopa 優れている同等かやや優れている優れている相対的に高い ドパミンアゴニストやや劣る同等かやや劣るやや劣る相対的に低い 21
麦角系ドパミンアゴニストの副作用 : 心臓弁膜症 カベルゴリン > ペルゴリド > ブロモクリプチンは心臓弁膜症を来たすことがあり 第 1 選択薬としない 心臓弁膜症 心肺後腹膜線維症の可能性 使用前に身体所見 心電図 胸部 X 線 心エコー 定期的に検査する (6 ヶ月 -12 ヶ月 ) カベルゴリン ( カバサール ) ペルゴリド ( ペルゴリド ) パーロデル ( ブロモクリプチン ) 22
非麦角系ドーパミンアゴニスト ビ シフロール レキップ ドミン 23
ビ シフロール ( プラミペキソール ) プラミペキソールで開始しても L-dopaで開始しても L-dopa 開始後のジスキネジアの発症率に差はない 早期及び進行期パーキンソン病に対する効果は L-dopa と同等 早期パーキンソン病 進行期パーキンソン病 副作用 腎障害 高齢者 有効 Off 時間の短縮 軽症化 L-dopa の減量 突発性睡眠 衝動性行動障害 強迫性障害 低用量から開始 24
レキップ ( ロピニロール ) 早期パーキンソン病に対し有効で wearing offやジスキネジアの発現を予防出来る 使用量が多くUPDRS スコアが高い例では wearing offは生じえる 進行期パーキンソン病の運動機能 ADL 改善に有用副作用 : 突発性睡眠 衝動性行動障害 強迫性障害 25
診断 日常生活に支障あり 日常生活に支障なし 高齢 認知障害 精神症状のいずれかを合併 当面の症状改善を優先する特別の理由があるか 定期的診察 教育 リハビリ L- L-ドーパ ドパミンアゴニスト 改善が不十分 ドパミンアゴニスト増量 L- L-ドーパ併用 L- L-ドーパ 改善が不十分 L- L-ドーパ増量 ドパミンアゴニスト追加 26
モノアミン酸化酵素 B(MAOB) 阻害薬 脳内ドーパミン濃度を 40-50% 上昇させる 27
モノアミン酸化酵素 B(MAOB) 阻害薬 : エフピー L-dopa 剤と併用することにより L-dopa 服用量を抑制出来る 初期から併用しても ジスキネジア予防効果はない Wearing off, dyskinesia, dystoniaを改善し L-dopa 作用時間の延長効果がある 1 日 1 回 2.5mgを朝食後服用から開始 2 週ごとに 1 日量として 2.5mgずつ増量, 標準維持量 1 日 7.5mg 5.0mg 以上の場合は朝食及び昼食後に分服 7.5mgの場合は朝食後 5.0mg 昼食後 2.5mgを服用 1 日 10mgを超えない 28
カテコール -O-メチル基転移酵素 (COMT) 阻害薬早期パーキンソン病に対する効果 L-Dopa/DCI 配合剤単独 VS エンタカポン併用 運動症状の改善 運動合併症の発生に有意差なし ジスキネジア発現時期が早く 発現率も高い進行期パーキンソン病に対する効果 Wearing offに対して on 時間の延長効果あり 29
1 2 3 振戦 (tremor) の治療 筋固縮 無動を伴う場合は L-dopa またはドパミンアゴニストで治療 効果が不十分な場合 若年者ならアーテン追加 (6mg/day まで ) 振戦のみの場合 : 若年者ならアーテン ( 最大量 6mg/day) まで増量 30
Wearing off off L-dopa を 1 日 3-4 3-4 回投与 または DA DAを開始 増量 変更 Dyskinesia があるか? No Yes エンタカポンセレギリンゾニサミド併用 L-dopa1 回量を減量しエンタカポン併用またはゾニサミド併用 L-dopa 頻回投与及び及びDA 増量 変更 手術手術 31
Non on on または Delayed on on L-dopa 内服タイミングと運動症状から判断する Delayed on の場合 Non on の場合 L-dopa 内服を食前に変更 胃排泄時間の短縮 ( モサプリド ドンペリドン ) L-dopa 懸濁液で内服 吸収障害の有無を検討 1 回内服量を増やす 32
Off-period ジストニアの治療 1 2 3 4 5 ドパミンアゴニストを追加または増量する L-dopa 投与回数を増やす コムタン エフピー トレリーフを追加する 早朝のジストニアには睡眠前にドパミンアゴニストを追加 起床前に L-dopa を服用する 薬物治療が無効の場合 DBS が有効 33
症状 : 発熱 筋硬直 悪性症候群の予防 治療 原因 : 抗パーキンソン病薬の中断 急速な減量 脱水 感染症 著明な wearing off 治療 : 早期発見 輸液 冷却 薬物 ( ダントローレン ブロモクリプチン ) 34
悪性症候群 輸液による脱水 電解質異常の是正全身冷却 抗パーキンソン病薬投与ブロモクリプチン (15-22.5mg/day 分 3) 3) L-dopa 静注 (L-dopa 合剤 100mg に対しドパストン 50mg で開始し 効果が足りなければ 75-100mg で換算する 1 回量を 1 時間で点滴静注 1 日 3-4 回 L-Dopa/DCI 合剤 ( 経口 経管 ) ダントロレーン点滴 1-2mg/kg を 6 時間毎に静注 経口可能なら 100-200mg/day ヘパリン 1-1.5 万単位持続点滴 35
幻覚 妄想 生活に支障があるか 経過観察 直近に加えた薬物中止 抗コリン薬中止 アマンタジン中止セレギリン中止ドーパミンアゴニスト減量 中止エンタカポン中止ゾニサミド中止 コリンエステラーゼ阻害薬 L- L- ドーパ減量 非定型抗精神病薬 定型抗精神病薬 36
生活の支障となる peak-dose dyskinesia セレギリン中止 エンタカポン中止 L-dopa1 回量を減量し 頻回投与 L-dopa1 日総量を減らし 不足分を DAで補充 アマンタジン追加 手術療法 37
ジスキネジアの治療 Peak dose dyskinesia 併用したエフピー コムタンを減量 中止する L-dopaの1 回量を減量して投与回数を増やす L-dopaの1 日量を減量し 不足分をドパミンアゴニストを追加 増量 シンメトレル投与 増量 視床下核刺激術 Diphasic dyskinesia 併用していたコムタンを中止する L-dopaの1 回量を減量して投与回数を増やす L-dopaの1 回量を増やし 投与回数を減らしジスキネジアの出現時期を予測しやすくする シンメトレル投与 増量 視床下核刺激術 38
すくみ足の治療 すくみ足以外の運動徴候が残っている場合 抗パーキンソン病薬の用量調整を行う Wearing off 時のすくみ足には wearing off 対策を行う ドパミン作動薬に抵抗性の場合は ドロキシドーパ ( ドプス ) を投与する リズミカルな感覚性キューや補助的用具の使用 39
すくみ足 低薬用量の場合 Off Off 時のすくみ On On 時のすくみまたは薬効と無関係のすくみ 抗パ剤増量 Wearing off off 対策に準じた薬剤調節 ドロキシドパ追加 (600-900mg) Wearing off offに対する手術療法 視覚のキュー : 床にテープ聴覚キュー :2 :2 拍子リズム 40
姿勢異常の治療腰曲がり (camptocormia) 斜め徴候 (Pisa 徴候 ) 頚下がり (dropped head) 41
嚥下障害 流涎 構音障害 嚥下訓練 食事形態の工夫 ( とろみ食 ) 胃ろう造設 抗コリン薬 ( アトロピン スプレー 耳下腺へのボツリヌス治療 ) 言語療法 42