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たみえあきます
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日本臨床研究支援ユニット理事長 NPO 日本メディカルライター協会理事長東京大学医学系研究科生物統計学 / 疫学予防保健学 ( 社 ) 日本臨床研究会代表理事大橋靖雄問 1 心筋梗塞による死亡はどう扱われますか? イベント? 打ち切り? それでは交通事故は? 問 2 起点はどこですか? 治療開始日? 手術日? 登録割り付け日?

1 2010AUG07 CSPOR CRC セミナーはじめにがん臨床試験のエンドポイント特徴的なエンドポイント解説エンドポイント? 評価のための変数 ( 通常は有効性 ) 必ずしも時点を意味しない CSPOR-BC の初めての術後補助療法 (adjuvant) 試験 NSAS-BC02 のプライマリエンドポイントは DFS(Disease Free Survival) ( 財 ) パブリックヘルスリサーチセンター乳がん臨床研究支援事業 (CSPOR-BC) 運営委員長スタットコム ( 株 ) 取締役会長 NPO 日本臨床研究支援ユニット理事長 NPO 日本メディカルライター協会理事長東京大学医学系研究科生物統計学 / 疫学予防保健学 ( 社 ) 日本臨床研究会代表理事大橋靖雄問 1 心筋梗塞による死亡はどう扱われますか? イベント? 打ち切り? それでは交通事故は? 問 2 起点はどこですか? 治療開始日? 手術日? 登録割り付け日? 内容臨床研究 ( 試験 ) のエンドポイントに求められる性質エンドポイントの要件抗がん剤承認に用いられてきたエンドポイント Time-to- 代替エンドポイントさらに QALY 妥当性信頼性再現性評価者内信頼性評価者間信頼性感度実施可能性 Validity Reliability Reproducibility Intra-rater reliability Inter-rater reliability Sensitivity Feasibility 前立腺肥大の判定スケール IPSS 前立腺肥大の判定スケール IPSS: 問 2 κ=0.08 κ=0.54 吉村, 新美他. 日本泌尿器科学会誌 1997;88: 使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 1

2 前立腺肥大の判定スケール IPSS: 問 7 DCCT 研究 ( 血糖コントロールと網膜症 ) DCCT 研究 ( 血糖コントロールと網膜症 ) 網膜症の判定は信頼できるか? 網膜症の判定は信頼できるか? 網膜症の判定は信頼できるか? Provided by Dr. John Lachin 使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 2

3 死亡は valid なエンドポイントか? 内容進行がんでは OS(Overall Survival) が従来はプライマリエンドポイントであったが後治療の影響 QOL の考慮は? 極端な事例 :ALS ではソフトなエンドポイントエンドポイントの要件抗がん剤承認に用いられてきたエンドポイント Time-to- PFS か OS か FDA の最近の承認事例 Bevacizumab(Avastin) の波紋 PFS では差しかし OS では差なし代替エンドポイントさらに QALY 参考 :USA FDA. Guidance for industry clinical trial endpoints for the approval of cancer drugs and biologics. 2007May Time-to-event 型のエンドポイント定義 ( 通常の ) 定義イベント進行再発癌 OS Overall Survival すべての死亡 TTP Time to Progression 最初のPD PDのない死亡はセンサー PFS Progression Free Survival 最初のPDか死亡 TTF Time to Treatment Failure すべての理由による治療打ち切り補助療法 DFS Disease Free Survival 通常は再発すべての死亡 2 次がん RFS Recurrence Free Survival 通常は再発すべての死亡 RFI Recurrence Free Interval 通常は再発当該のがん死 PFS と OS 治験でも研究者主導研究でも PFS が採用される例が増加 FDA が PFS に基づいて最近承認した事例 gemcitabine in ovarian cancer sorafenib in advanced renal cancer bevacizumab in metastatic breast cancer rituximab in Non-Hodgkin s lymphoma Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics, May Increasing Acceptance of PFS as a Basis for FDA Approval Docetaxel Bevacizumab Pemetrexed Approval based on OS (NSCLC) (NSCLC) (NSCLC) Erlotinib Ixabepilone Approval based on PFS/TTP (NSCLC) (Breast) Lapatinib (Breast) Trastuzumab Bevacizumab (Breast) (Breast) Irinotecan Bevacizumab Sorafenib (CRC) (CRC) (HCC) Oxaliplatin Panitumumab (CRC) (CRC) Sorafenib Everolimus (RCC) (RCC) Sunitinib (RCC) Gemcitabine Erlotinib Bevacizumab (Pancreatic) (Pancreatic) (RCC) Bortezomib Bortezomib (MCL) (MM) Gemcitabine (Ovarian) 17 Trial E2100 1,2 (n=722) Placebo controlled Chemo Dose of Avastin Primary Endpoint IRF* review AVADO 3 (n=736) RIBBON-1 4 Cape cohort (n=615) RIBBON-1 4 A/T cohort (n=622) No Yes Yes Yes weekly Paclitaxel 10mg/kg q2w *IRF:Independent Review Facility Avastin in 1st line setting for MBC Q3w Docetaxel 7.5 or 15mg/kg q3w Capecitabine Anthracycline or Taxane 15mg/kg q3w 15mg/kg q3w PFS PFS PFS PFS Retrospective Yes Yes Yes 1 Robert Gray et al. J Clin Oncol 2009; 27: Kathy Miller et al. N Engl J Med 2007; 357: Miles D et al. SABCS2009 abstr# N. J. Robert et al. ASCO2009 abstr#1005. 使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 3

試験 E2100 1,2 (n=722) arm PFS (m) HR Avastin in 1st line setting for MBC <Efficacy>

Cape cohort (n=615) Cape + PL Cape + BV RIBBON-1 4 A/Tcohort (n=622) 5.8 11.3 8.2 10.

0001 A/T + BV ASCO2010 LBA1( 卵巣がんに対する GOG 研究 ) RR 22% 49% 46% 64% 24% 35% 38% 51%

2 (m) HR 0.88 1.03 0.85 1.03 *Bevacizumab15mg/kg q3w 1 Robert Gray et al.

N Engl J Med 2007; 357:2666-76 3 Miles D et al. SABCS2009 abstr#41. 19 4 N. J. Robert et al.

4 試験 E2100 1,2 (n=722) arm PFS (m) HR Avastin in 1st line setting for MBC <Efficacy> Paclitaxel Paclitaxel + BV AVADO 3 (n=736) Docetaxel + PL Docetaxel + BV* RIBBON-1 4 Cape cohort (n=615) Cape + PL Cape + BV RIBBON-1 4 A/Tcohort (n=622) P< P= P= A/T + PL 0.64 P< A/T + BV ASCO2010 LBA1( 卵巣がんに対する GOG 研究 ) RR 22% 49% 46% 64% 24% 35% 38% 51% P< P= P= P= OS (m) HR *Bevacizumab15mg/kg q3w 1 Robert Gray et al. J Clin Oncol 2009; 27: Kathy Miller et al. N Engl J Med 2007; 357: Miles D et al. SABCS2009 abstr# N. J. Robert et al. ASCO2009 abstr# r y p e r i t o n e a l c a n c e r LBA1 LBA1 ( P P C ), o LBA1 LBA 使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 4

LBA1 LBA1:Discussion Bevacizumab では PFS と OS の相関低い 25 26 LBA1:Discussion それでは PFS(Progresson Free Survival) は reliabile か? 進行再発の乳癌卵巣癌 NSCLC 大腸癌 * では次第に PFS がプライマリエンドポイントになりつつあるがどこを時点とするのか?

進行大腸癌に対する薬物療法の目的は治癒患者負担の軽減症状の安定化と進行の抑制であり単なる生存の延長は二義的な意味しか持たないよって PFS は OS の代替エンドポイントというよりそれ自体で臨床的意義を有するプライマリエンドポイントになりうる OS の測定は明確かつ信頼性は高いもののセカンダリー以降の治療の影響を被る一方 PFS の測定には画像評価の時期設定と判定など

JCO 2009; 27: 5958-64 PFS に曖昧さが伴うことは避けられないデータの取り扱いを何通りかに変更し結論の robustness を検討解析方法についてはプロトコルあるいは解析計画書に規定 PFS に差がないという仮定のもとで判定時期の違いがどう影響するかシミュレーションを行う両群を対等に扱う試験群は保守的に対照群は liberal に扱う予定していない判定時期

5 LBA1 LBA1:Discussion Bevacizumab では PFS と OS の相関低い LBA1:Discussion それでは PFS(Progresson Free Survival) は reliabile か? 進行再発の乳癌卵巣癌 NSCLC 大腸癌 * では次第に PFS がプライマリエンドポイントになりつつあるがどこを時点とするのか? 検査オーダー日診断日? 測定間隔はどう設定するか? 測定手段はどこまでを必須とするか? 臨床症状は? 予定していない ( 患者の訴え等による ) 検査の扱いは? 主治医判定と中央判定判定の QC は? 27 *Yothers JCO 2007; 25: 進行大腸癌に対する薬物療法の目的は治癒患者負担の軽減症状の安定化と進行の抑制であり単なる生存の延長は二義的な意味しか持たないよって PFS は OS の代替エンドポイントというよりそれ自体で臨床的意義を有するプライマリエンドポイントになりうる OS の測定は明確かつ信頼性は高いもののセカンダリー以降の治療の影響を被る一方 PFS の測定には画像評価の時期設定と判定などバイアスや誤差の入りうる余地が OS より大きいその一方で ( 同じ時点で比較すれば ) 情報量は多くかつセカンダリー以降の治療の影響を受けることはない今後 PFS をプライマリエンドポイントに採用する試験が増えることを予想 PFS に対する感度解析 Sensitivity analysis Bhattacharya et al. JCO 2009; 27: PFS に曖昧さが伴うことは避けられないデータの取り扱いを何通りかに変更し結論の robustness を検討解析方法についてはプロトコルあるいは解析計画書に規定 PFS に差がないという仮定のもとで判定時期の違いがどう影響するかシミュレーションを行う両群を対等に扱う試験群は保守的に対照群は liberal に扱う予定していない判定時期不完全情報なら遡らせる臨床情報に基づく PD 判定を除く中央委員会で確認されなかった PD 判定を打ち切り扱い 29 盲検化されていない場合の PFS 測定の問題と提案 Freidlin et al. JCO 2007; 25: 報告バイアス評価を行う医師が患者を試験治療にスイッチしたいと思う気持ちから画像評価を過大に行い対照群でより早く PFS を宣言してしまう ( 主観による評価バイアス ) 試験治療を受けたいと思う患者が対照治療群でより早く症状の進行を医師に報告しその確認のための画像評価が早めになされてしまいその結果早めに PFS が報告されることもありうる ( 評価時期のバイアス ) 逆に毒性の強い試験治療で来院と画像評価が早めになり試験治療群で早めに PFS が報告されることも起こりうる患者脱落 attrition バイアス対照治療に割り付けられた患者に新しい治療を受けたいという希望から脱落が多くなりこれがバイアスを引き起こす正式の評価時点を 2 回に! 対照 ( 標準 ) 治療でのメディアンPFSとその2 倍途中でのPD 判定はその後の正式な時点で検出力はすべての時点を用いる方法と比べそれほど低下しない負担の軽減とバイアスの軽減使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 5

PFS のブラインド下での中央判定は必要か? Dodd et al. JCO 2008; 3791-6 31 PFSのブラインド下での中央判定は必要か?

informative censoringバイアスとのバランスを考慮すべき BICRを最終的な解析手法として推奨しないものの施設判定のバイアスをチェック (audit) する仕組みとしては有効であり臨床的有効性の観点からはぎりぎりの試験結果の信憑性を高めることにはつながるそもそもPFSをエンドポイントとする臨床試験は臨床的にも重要な意義のある大きな治療効果を目指すべきである

6 PFS のブラインド下での中央判定は必要か? Dodd et al. JCO 2008; PFSのブラインド下での中央判定は必要か? 結論 PFS が望ましいエンドポイントである場合 2 重盲検試験がバイアス最小化のための最良の方法これが不可能な場合バイアス軽減の一般的な戦略としてはブラインド中央判定を推奨できない施設での進行判定後の追加画像撮影はinformative censoringの問題を軽減する点で推奨できるが実装は難しいであろう BICRを測定バラツキ軽減の手段とすることも考えられるが informative censoringバイアスとのバランスを考慮すべき BICRを最終的な解析手法として推奨しないものの施設判定のバイアスをチェック (audit) する仕組みとしては有効であり臨床的有効性の観点からはぎりぎりの試験結果の信憑性を高めることにはつながるそもそもPFSをエンドポイントとする臨床試験は臨床的にも重要な意義のある大きな治療効果を目指すべきであるこのような状況下では本稿で議論したようなバイアスに対し結論は頑健であろう Informative censoring: ローカルで進行と判断され中央で進行せずとされた例を打ち切り扱いにすると生存率を上げる方にバイアス 32 Overall survival (%) Overall survival (All randomized) HR = 0.68 [ ] p = (stratified log-rank test) Median follow-up : 3 yrs 3-year OS - S % - Surgery alone 70.1% Time-to-event 型のエンドポイントをどう統計的に処理するか? ( 累積 ) 生存関数を Kaplan-Meier 法で推定稀にハザード ( イベント発生率 ) を直接推定要約統計量としては * 年発生率 ( 非発生率 ) 中央値ハザード比 (2 群比較 ) 5 年生存率など MST(Median Survival Time) 比例ハザード性が前提 (years) No. at risk S Surgery alone Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI), Jan , 2007, Orlando, FL Kaplan-Meier 法 :product-limit 法打ち切りなければ何人生存しているかと同じ打ち切り death1 death1 censor1 death 表在性膀胱癌の再発 Hinotsu, Akaza, Ohashi and Kotake(1999), Cancer 86: 複数モードの再発経尿道手術による播種時間空間的に独立な発生術後の抗がん剤注入では Late-phase には効果無しアンソラサイクリン膀胱内注入観察のみカーネル関数で平滑化 1 1 (1-1/10) 1 (1-1/10) (1-1/9) 1 (1-1/10) (1-1/9) (1-1/7) 使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 6

症状緩和と臨床検査値複合エンドポイント QOL 腫瘍マーカー通常承認されたエンドポイントの集計結果 (Johnson et al.

7 FDA 承認にみる抗がん剤評価のエンドポイント (Johnson et al. JCO 21: , 年 1 月から 2002 年 11 月 ) 最近の71 適用の現審査官によるレビュー日本での申請の遅れと柔軟性の欠如 FDAは生存データを必ずしも要求しない生存時間の延長 QOLの向上あるいは確立されたエンドポイント加速承認制度 (1992 年 ) エンドポイントの分類と認可薬剤奏効率 RRとTTP DFS TTF 症状緩和と臨床検査値複合エンドポイント QOL 腫瘍マーカー通常承認されたエンドポイントの集計結果 (Johnson et al. JCO 21: , 年 1 月から2002 年 11 月 ) 合計 57 生存 18 RR 26 RRのみ 10 RR+ がん特異的な症状緩和 9 RR+TTP 7 症状緩和 4 DFS 2 TTP 1 悪性胸水再発予防 2 乳癌予防 2 腎毒性軽減 (CCR) 1 口内乾燥症軽減 1 生存 RR 以外で通常承認されたエンドポイント (Johnson et al. JCO 21: , 年 1 月から 2002 年 11 月 ) 症状緩和 : 骨転移症状 SRE( ビスホスホン酸 3 適用 Pamidronate,Zoledronate) ホルモン不応前立腺癌の痛み (Mitoxantrone*) DFS: CMLに対する幹細胞移植後 (Busulfan) 乳癌リンパ節転移陰性の術後補助療法 (Tamoxifen) TTP: 乳癌セカンドライン (Paclitaxel) 悪性胸水再発予防 : Bleomycin Talc* 乳癌予防 : ハイリスク者 1 次予防 (Tamoxifen*) DCIS 後の予防 (Tamoxifen) CDDP 腎毒性軽減放射線療法口内乾燥症軽減 :Amifostine* Time-to-event 型のエンドポイント実は進行癌では OS から PFS 補助療法では DFS が標準ではあるが細かなところでバリエーション標準化の必要性と提案新しい問題の発生より患者の立場にたったエンドポイント柔軟な態度乳癌補助療法 Hudis et al. JCO 2007; 25: 乳癌補助療法 Hudis et al. JCO 2007; 25: 試験による定義の違いとくに DCIS 対側乳癌の扱い試験間の比較統合解析はしばしば困難専門家パネルによる標準的な定義の提案使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 7

大腸癌補助療法 Punt et al. JNCI 2007; 99:998-1003 大腸癌補助療法 Punt et al.

JCO 2007; 25: 3572-5 Time to Failure of Strategy?

治療ストラテジーに含まれている薬剤投与中の進行治療ストラテジーの ( 一部 ) 中断中の進行で 1 ヶ月以内に治療ストラテジーが再開されない場合治療再開によって病勢のコントロールが可能となった場合にはこれを進行とみなさない TFS は探索的なエンドポイントであり検証結果によっては将来プライマリエンドポイント?

8 大腸癌補助療法 Punt et al. JNCI 2007; 99: 大腸癌補助療法 Punt et al. JNCI 2007; 99: の補助療法試験の論文のレビュー OS 以外に 8 個のエンドポイントが採用定義だけではなく時間の測定開始時点も論文毎に異なる専門家パネルのコンセンサスランダム化時点を起点再発と全ての死亡をエンドポイントとする DFS が最も情報量が多く臨床的に意義のあるエンドポイント進行再発大腸癌評価の新たな問題 Allegra et al. JCO 2007; 25: Time to Failure of Strategy? 内容 Oxaliplatin の神経毒性に対処するために生ずる一過性進行を薬剤評価時にどう評価するかが問題大腸癌臨床試験では世界的に著名な研究者パネルによるレビューと提案 PFS に替わる Tme to Failure of Strategy(TFS) の提案イベントは死亡もともとの治療ストラテジーに含まれていない薬剤の ( 患者による ) 投与希望治療ストラテジーに含まれている薬剤投与中の進行治療ストラテジーの ( 一部 ) 中断中の進行で 1 ヶ月以内に治療ストラテジーが再開されない場合治療再開によって病勢のコントロールが可能となった場合にはこれを進行とみなさない TFS は探索的なエンドポイントであり検証結果によっては将来プライマリエンドポイント? エンドポイントの要件抗がん剤承認に用いられてきたエンドポイント Time-to- 代替エンドポイント PFS の OS に対する代替性大腸癌の事例進行癌では OS から PFS に補助療法では 3 年 DFS にさらに QALY 代替エンドポイント surrogate endpoint PFS の OS に対する代替性乳癌ではすでに弱くそろそろ大腸癌でも弱く Broglio and Berry, JNCI 2009; 101: 本来のエンドポイントの測定には長期間必要より早く評価できるかつ後治療の影響を受けないエンドポイントをそれ自体の意義 (QOL を考慮した場合には OS より PFS) 代替性をいかに統計的に評価するか * 進行癌では OS から PFS へ ( ただし測定の信頼性とバイアスの問題 ) 補助療法では OS から短期時点での DFS へ ( 大腸癌そして胃癌?) 前立腺癌の PSA *Buyse らの提案 Burzykowski et al. Evaluation of Surrogate Endpoints, Springer, 使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 8

9 PFS の OS に対する代替性 Broglio and Berry, JNCI 2009; 101: CONTEXT AND CAVEATS Prior knowledge It is still controversial as to whether progression-free survival (PFS) or overall survival (OS) is the most appropriate endpoint in clinical trials of metastatic cancer. まだまだ議論の余地あり Study design Clinical trials with two arms having respective medians for PFS of 6 and 9 months were simulated. OS was the sum of PFS and survival postprogression (SPP). Probabilities of a benefit in OS were determined for various median SPP, by assuming no treatment related difference in SPP, and for observed P values for PFS. Sample sizes required for various PFS and OS values were determined. 進行後の生存 (SPP) 49 PFS の OS に対する代替性 Broglio and Berry, JNCI 2009; 101: CONTEXT AND CAVEATS Contribution OS was a reasonable primary endpoint when median SPP was short but was too high a bar when median SPP was long (eg, longer than 12 months). Implications As therapies for metastatic cancer improve, SPP would be expected to increase, which may decrease the utility of OS as a clinical endpoint. Limitations Simulations considered a specific difference in median PFS, accrual rate, and follow-up time. PFS and SPP were assumed to follow exponential distributions. The assumption that there was no difference in SPP may not be correct in a particular circumstance. SPPが短い場合にはOSは妥当なエンドポイントしかしこれが長くなると ( メディアンで12 月以上 ) ハードルが高くなりすぎる進行癌に対する治療が改善するほどSPPは長くなりエンドポイントとしてのOSの有効性は減少するだろう 50 SPP(survival postprogression)=0 median PFS= 2:3 OS=PFS+SPP 6months 12months 18months median PFS= 2:3 OS=PFS+SPP Ex.1 Ex.2 Ex.3 SPP 大ほど OS の KM 曲線重なる SPP(survival postprogression) が大きくなると必要サンプルサイズが増加 N=280 ( 検出力 80%) N=350(SPP=2), 2440(SPP=24) Prostate cancer endpoints workshop FDA July 21, 2004 Three Month Change in PSA as a Surrogate Endpoint for Mortality in Advanced Hormone-Refractory Prostate Cancer: Data From Southwest Oncology Group Study Daniel P. Petrylak, M.D. 1, Donna Ankerst, Catherine M. Tangen, Dr.PH. 2, Maha A. Hussain, M.D. 3, Primo N. Lara Jr., M.D. 4, Jeffrey A. Jones, M.D. 5, Mary Ellen Taplin, M.D. 6, Patrick A. Burch, M.D. 7, Graham F. Greene, M.D. 8, Mitchell C. Benson, M.D., 1 Eric J. Small, M.D. 9, Derek Raghavan, M.D., Ph.D, 10 E. David Crawford, M.D. 11 1Columbia University, New York, NY 2 Southwest Oncology Group Statistical Center, Seattle, WA 3 University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI 4 University of California, Davis, Sacramento, CA 5 Baylor College of Medicine, Houston, TX 6 University of Massachusetts Medical Center, Worcester, MA 7 Mayo Clinic, Rochester, MN 8 University of Arkansas for Medical Science, Little Rock, AR 9 University of California San Francisco Cancer Center, San Francisco, CA 10 Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH 11 University of Colorado Health Science Center, Denver, CO R Schema D/E* Docetaxel 60 mg/m 2 IV D2 every 21 days Estramustine 280 mg po TID, D1-5 Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1 M/P Mitoxantrone 12 mg/m 2 IV every 21 days Prednisone 5 mg po BID continuously *Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m 2 and 14 mg/m 2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1 使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 9

Criterion 1a: Survival by Treatment Criterion 1b: Survival by Surrogate 100% 80% Median At Risk Deaths in Months D + E 261 162 18 M + P 268 182 16 P =.

0001 Deaths 214 130 Median in Months 14 21 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0 12 24 36 48 Months After Registration 0% 0 12 24 36 48 Months After Registration Criterion 1c: Survival by Treatment and

0001 Deaths 71 91 143 39 Median in Months 15 21 14 21 40% 20% 0% 0 12 24 36 48 Months After Registration ハザード比について OS を説明変数 PFS を説明変数としたときの回帰係数は 0.54 (0.34-0.

大腸癌補助療法 (18 試験の個票メタアナリシス ) Sargent et al. JCO 2007; 25: 4569-74. OS のハザード比を PFS のハザード比で予測対数ハザード比の相関は 0.99(0.94-1.00) 二つの影響の強い臨床試験を除いても 0.74(0.44-1.

10 Criterion 1a: Survival by Treatment Criterion 1b: Survival by Surrogate 100% 80% Median At Risk Deaths in Months D + E M + P P = % 80% no 50% dec 50% dec At Risk P <.0001 Deaths Median in Months % 60% 40% 40% 20% 20% 0% Months After Registration 0% Months After Registration Criterion 1c: Survival by Treatment and Surrogate 転移性大腸癌 1 次治療 (39 試験の文献メタアナリシス ) Tang et al. JCO 2007; 25: % 80% 60% D + E, no 50% dec D + E, 50% dec M + P, no 50% dec M + P, 50% dec At Risk P <.0001 Deaths Median in Months % 20% 0% Months After Registration ハザード比について OS を説明変数 PFS を説明変数としたときの回帰係数は 0.54 ( ) すなわち PFS のリスク減少が 20% みられたときの OS のリスク減少は 11%(7-15%) であり PFS と OS との相関は高い転移性大腸癌 1 次治療 (10 試験の個票メタアナリシスから新しい 3 試験結果を予測 ) Buyse et al. JCO 2007; 25: 大腸癌補助療法 (18 試験の個票メタアナリシス ) Sargent et al. JCO 2007; 25: OS のハザード比を PFS のハザード比で予測対数ハザード比の相関は 0.99( ) 二つの影響の強い臨床試験を除いても 0.74( ) PFS については 6 ヶ月 OS については 12 ヶ月に限定して解析しても相関は 0.94 ( ) と高い 3 試験のいずれにおいても予測の信頼区間の中に実測値が含まれた 6 ヶ月時点での PFS イベント数は全症例数の 57% 12 ヶ月時点での OS に対しては 52% とほぼ同等補助療法において 3 年無再発生存 (DFS) が 5 年生存の良い代替エンドポイントであることを立証した Sargent et al.(jco 2005) の再解析 18 の臨床試験が個票に基づいてメタアナリシスされ (20898 患者 ) メディアンあるいは最短追跡 3 年時点の DFS だけではなくメディアン追跡 2 年時点の DFS も 5 年生存のよい代替エンドポイントであること 3 年メディアン追跡の DFS と 5 年 OS のハザード比の相関はステージ III では 0.92( ), ステージ II では 0.70 ( ) と前者がより強いことも示されている使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 10

11 内容 AZT の AIDS 発症予防効果 Volberding, et al. NEJM 1990;322:941-9 エンドポイントの要件抗がん剤承認に用いられてきたエンドポイント Time-to- 代替エンドポイントさらに QALY Time to clinical AIDS では有意な抑制効果 AZT は患者にとって有益か :QOL からの検討 Lenderking, et al. NEJM 1994;330: QOL adjusted-life year QALY しかし QOL 考慮すると実薬の有意性は疑わしい QALY によれば AZT は必ずしも有益ではない患者の希望をどう治療選択に反映させるか高騰する抗がん剤費用 : 誰が誰のために支払うのか? 1 年の余命延長を米国万人のがん死患者 (1 年あたり ) に一人 80 万ドルで提供すれば1 年に4400 億ドル必要 66 使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 11

12 まとめ有効性のエンドポイントに望まれる性質信頼性と妥当性実施可能性感度 Time-to-event 型のエンドポイント Kaplan-Meierプロットの見方進行癌のOSとPFS OSからPFSへの動きしかし議論は続く PFSに伴う種々の問題 ( ホットな問題 ) そもそもの定義 ( 臨床症状 ) 測定時期間隔の違いによるバイアス予定しない検査中央判定は必要か感度解析の必要性補助療法のDFS 定義の微妙な違いプロトコルでの規定誰のためのエンドポイントか QOLと経済評価使用目的を研究者の自己学習用に限りその他への転用を禁ずる 12

IPSS DCCT DCCT Provided by Dr. John Lachin 2

IPSS DCCT DCCT Provided by Dr. John Lachin 2 2008Mar09 CSPOR CRC NSAS-BC02 DFS Disease Free Survival CSPOR-BC NPO NPO / Validity Time-to- Reliability Reproducibility QALY Intra-rater reliability Inter-rater reliability Sensitivity Feasibility IPSS