はじめに脳の灌流を評価する手法として 血管から組織への移行を示す拡散性トレーサーである放射性同位元素による脳血流シンチグラフィが以前から発達して 数多くの知見が集積されている MRIを用いた脳灌流の評価は 通常のMR 画像と一緒に行うことができるなどのメリットも多く 一般的に行われるようになっている

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1 特 集 CT/MRI での灌流評価 A to Z 2.MRI での perfusion imaging の現状 田岡俊昭, 長縄慎二 名古屋大学 放射線科 State of the Art in Perfusion Imaging by MRI Toshiaki Taoka, Shinji Naganawa Department of Radiology, Nagoya University Hospital NICHIDOKU-IHO Vol.60 No (2015) Summary Several methods have been developed to examine brain perfusion by MRI, including the dynamic susceptibility contrast (DSC) method, dynamic contrast enhanced (DCE) method, and arterial spin labeling (ASL) method. Since each of the methods has its own advantages and disadvantages, the choice of the method is critical for obtaining information about the pathophysiology in individual cases. The DSC method entails injection of gadolinium-based contrast medium rapidly as a nondiffusible tracer, and observing the first-pass time-course with signal drop in the tissues on T2*-weighted images. There are several algorithms for calculating parameters such as the cerebral blood flow (CBF), cerebral blood volume (CBV) and mean transit time (MTT), and optimization is required. At present, the algorithm of choice is block-circulant singular value decomposition. The DSC method is mainly used in clinics for evaluating ischemic brain disorder and brain tumor. This method can be only be applied in brain conditions in which the blood brain barrier is intact and the contrast agent is used as a non-diffusible tracer. The DCE method also involves the use of gadolinium-based contrast medium. This method is mainly used for evaluating the permeability of the capillaries in brain tissue. In contrast to the DSC method, the contrast medium is used as a diffusible tracer in DCE method, and the time-course of the T1-weighted images is observed for several minutes. Several methods are also available to analyze the data acquired by the DCE method. Although qualitative or semi-quantitative evaluation is still clinically useful for analyzing the data obtained using the DCE method, quantitative analysis using pharmacokinetic methods is becoming more and more popular. Information obtained by the DCE method is used for evaluation of tumors of the brain, breast or prostate. Although several models have been proposed to analyze the pharmacokinetics, none of the models can represent complicated tissue permeability perfectly. In the ASL method, arterial blood is used as an endogenous diffusible tracer. Arterial blood is labeled magnetically, usually by using inversion pulse, and flows into the imaging plane after a post labeling delay (PLD) causing the tagged spins to enter the imaging plane. The signal decrease by labeling is proportional to the amount of blood delivered to the slice during PLD, and therefore reflects the CBF. Thus, ASL images are acquired by subtraction of the control unlabeled images from the labeled images. The ASL method is non-invasive, does not involve the use of a contrast agent, and is repeatable. Selection of the PLD length is critical for evaluation of the CBF, especially when there is arterial stenosis and generate delay or dispersion of the arterial blood flow. Inadequate selection of PLD will lead to under- or overestimation of the local CBF. All of the three methods have their own unique features. By clearly understanding the characteristics of each and choosing the correct method depending on the clinical status and/or the required information, clinically useful physiological information can be obtained. 20(146) 日獨医報第 60 巻第 2 号 20-32(2015)

2 はじめに脳の灌流を評価する手法として 血管から組織への移行を示す拡散性トレーサーである放射性同位元素による脳血流シンチグラフィが以前から発達して 数多くの知見が集積されている MRIを用いた脳灌流の評価は 通常のMR 画像と一緒に行うことができるなどのメリットも多く 一般的に行われるようになっている MRIによる脳灌流の評価法は大別して2 種類ある 1つは ガドリニウム造影剤を血管外に漏出することのない非拡散性トレーサーとして解析するdynamic susceptibility contrast(dsc) 法の脳灌流画像であり 1.5T 装置でも比較的容易に行うことができることから普及している もう 1つは 血液のスピンを内因性の拡散性トレーサーとして用いるarterial spin labeling(asl) 法であり 3T 装置の普及とともに広く使われるようになっている また 組織の血流状態のみでなく 血管から組織への物質の移行の評価もされるようになってきており 主な手法としてガドリニウム造影剤による組織の濃染を経時的に撮像するdynamic contrast enhanced(dce) 法が用いられる DCE 法の解析は DSC 法とは異なり ガドリニウム造影剤を拡散性トレーサーと考え 薬物動態を評価する手法が一般的である MRIでの灌流画像に関してはこれまでに多数の研究がなされてきており PubMedなどで検索される論文には 厳密な科学のレベルの研究から 現実的な臨床レベルの報告までが混在している 日常臨床は科学の実験ではないので 投入できる時間や労力に限りがあるし 侵襲性にも配慮が必要である 臨床に灌流画像の情報を生かそうとする観点からは 正確な評価を念頭に置きつつ 必ずしも厳密な 正解 を導けるわけではないが 比較的短い時間 少ない労力 少ない苦痛で ある程度のレベルで正解に近い解を得ることができる方法 つまりヒューリスティックな手法を探っていく必要がある DSC 法脳灌流画像 1. 技術的事項 DSC 法では 血管内に非拡散性トレーサーとしてのガドリニウム造影剤を急速注入し T2 * 短縮効果を持つ造影剤が脳組織内に流入して生じる信号低下の経過をindi- cator dilution theory 1 2) に基づいて解析することで 脳 血液量 (cerebral blood volume: CBV) や脳血流量 (cerebral blood flow: CBF) を算出する 拡散性トレーサーでは観測することのできないCBVを評価することができるのが DSC 法の利点の1つともいえる また MRI 装置を使って灌流を評価することのメリットとしては T1 強調像やT2 強調像などの形態画像や拡散強調像など, 他のMR 画像と同時に撮像ができ 必要に応じて画像を重ね合わせることにより 相互の情報を容易に統合 比較することができる点が挙げられる 一方 DSC 法では 拡散性トレーサーを用いる手法とは異なり 組織灌流ではなく 血管内の灌流を観測することになることに気をつける必要がある DSC 法での脳血流パラメータの算出には様々な手法が用いられてきた 最も単純な半定量法として 時間信号曲線の時間軸のみを評価する手法がある 造影剤の投与後に時間信号曲線がピークに至るまでの時間であるtime to peak (TTP) や 時間信号曲線が立ち上がるまでの時間であるbolus arrival time (BAT) が代表的であり ともに循環遅延を表す指標となる たとえばTTPは 最近の研究でも非常にシンプルではあるが臨床上は有用な ヒューリスティックな指標として評価されている 3) ただし これらの指標は主幹動脈の強い狭窄に加えて側副血行が発達していた場合など 組織レベルではCBFの減少を来していない部分でも遅延を示すことがあり 画像の評価には十分な注意を要する 一次モーメント法によるCBF CBV 平均通過時間 (mean transit time: MTT) の算出は CBV=CBF MTTという関係 (central volume theorem) を用いて 組織の時間信号曲線からの算出を行う まず T2 * の緩和比 R2 * の変化分 ΔR2 * は造影剤濃度に比例することから 時間信号曲線から時間濃度曲線への変換を行う CBVは時間濃度曲線のカーブ下面積 (area under curve: AUC) で求めることができ また MTTはカーブ下部分の重心までの時間として求めることができ CBFはその CBVをMTTで除したものとなる また カーブの立ち上がりの角度からCBFを算出する方法もある 解析手法が単純で処理時間が短いことから コンピュータの処理能力が低かった時代には多く用いられた しかし この一次モーメント法はトレーサーの運搬に関しての評価が含まれておらず 測定値が組織に流入する造影剤のボーラス性に影響されることになる Deconvolution( 逆重畳積分 ) 法は DSC 法での脳血 21(147)

3 A B C D 図 1 悪性神経膠腫でのDSC 法脳灌流画像 70 代, 男性. 多形膠芽腫術後. 摘出腔に隣接して対側半球に腫瘤が出現 ( ). 造影 MRI(A) で強い増強を示した. 漏出補正前のDSC 法 rcbv 画像 ( B) では CBVの上昇が見られなかった. 6) Boxermanらの手法による漏出補正 rcbv 画像 ( C) では, 腫瘤に一致したCBVの上昇が示された. DSC 法から算出されたKtrans 画像 ( D) では, 同部での強い血管漏出が示された.( 画像処理には Olea 社 Sphere v.2.3を使用 ) 流パラメータの算出法として現時点で最も妥当なものとされている この手法は組織に流入するトレーサーが ある時間の後に組織に残っている率を表す残余関数を設定し 組織での時間濃度曲線は そこに流入する動脈の時間濃度曲線と残余関数の重畳積分となることから 両者の逆重畳積分を行うことで CBV CBF MTTを算出する手法である この逆重畳積分は各種のノイズが存在するような状態では慎重な扱いを要し 様々なアルゴリズムが提唱されてきたが 最近では組織への造影剤の到達遅延による影響を受けないブロック型巡回行列を用いた特異値分解という手法 (block-circulant singular value decomposition: SVD) 4) が一般的となっている DSC 法の灌流画像を脳腫瘍などの組織に関して行う場合に問題となるのは 血管から組織への造影剤の漏出である DSC 法でのCBF 算出の大前提である トレーサーは非拡散性であって血管内に限局する という条件が崩 れることになる 造影剤の間質腔への漏出がある領域では 血管内と間質腔の磁化率の差が小さくなること および造影剤によるT1 緩和時間の短縮を来すことから 時間信号曲線および時間濃度曲線は本来よりも変化が過小評価されることになり CBVも過小評価される この問題の解決には2 通りの解決方法が提唱されている 1つは造影剤の前投与を行う方法であり あらかじめ総投与量の半分程度の造影剤を投与してしばらく経過してから 急速静注によるDSC 法の撮像を行う手法 (preload leakage correction) である 5) これにより組織と血管内の磁化率の差の縮小 T1 緩和時間の差が前投薬により抑えられた状態で撮像が行われるので CBVの過小評価は軽減される もう1つは 時間濃度曲線を数学的に補正する方法である 造影剤漏出により変化したT1 成分を算出し それを除外することによって本来の時間濃度曲線を得て 補正されたCBVを算出することになる ( 図 1) 6) 22(148)

4 2. 臨床応用現時点で 中枢神経系疾患の臨床の現場でDSC 法の灌流画像が活躍している領域は 虚血性疾患に関連した CBFの評価と 腫瘍に関連したCBVの評価であろう 虚血性疾患の臨床で灌流画像が用いられる目的は 虚血コアとペナンブラの鑑別にある Diffusion-perfusion mismatchという概念が提唱され 7 8) 拡散強調像での高信号で示されると考えられる虚血コアと 灌流画像で示される灌流低下域の一致しない部分がペナンブラとされ 血栓溶解療法などによる早期介入の有用な症例の鑑別に用いるべく様々な研究 報告がなされてきた 脳腫瘍に対しては DSC 法の特長の1つであるCBVの測定により 腫瘍の血管床の評価が可能であり 腫瘍の悪性度を評価することができる 9) 低悪性度の腫瘍では局所 CBVは小さく均一であるのに対して 悪性度の高い腫瘍では局所 CBVは大きく その分布が不均一である傾向を示す また 放射線治療後の放射線壊死と 腫瘍の再発を鑑別する手段としても局所 CBVの評価は有用であり 再発部分での局所 CBVの増大を判断の根拠とすることができる 10) また 放射線治療後の組織では 腫瘍の再発と放射線壊死の鑑別が重要であるが これは通常画像では鑑別は不可能である 鑑別にはPETによる局所の糖代謝の評価が有用とされるが MRIでの灌流画像を行うことで 局所の血液量の増加を再発の指標として診断することが可能である 11) 神経膠腫に対して放射線治療とテモゾロミドが併用されたときに多く見られ 腫瘍が画像上いったん増大したように振る舞うpseudo- progressionと呼ばれる現象がある ( 図 2) それに関連して DSC 法でのCBVの増大が顕著である場合は本当の腫瘍増大が示唆され 軽度である場合にはpseudo-pro- gressionとする報告があるが 12) この鑑別については実際にはかなり難しく 今後の検討が期待される 3.DSC 法脳灌流画像のこれから後述のDCE 法やASL 法と比較しても 方法論的にかなり成熟しており 適切な撮像シーケンスを選び block circulant SVDなどの適切なアルゴリズムによる解析であれば おおむね妥当なCBV CBFが得られる その点では臨床での使用 研究での使用ともに安心して用いることのできる手法となっている ただし 現時点で提供されているDSC 法の解析ソフトが採用しているアルゴリズムは様々であり たとえば一次モーメント法で 得られる測定値は逆重畳積分によるものとは異なったものとなるので 異なった解析ソフト間での測定値の比較は行うべきではない 13) また 組織への造影剤の到達に関して そのボーラス幅が広がることによるエラーを回避するには局所的な動脈入力関数の設定が必要となるが その動脈の選択により 算出される測定値も異なったものとなる したがって 動脈の選択を客観的に行う自動設定もソフトウェアに求められる要件となる 以前はこのような要件を満たすソフトウェアは少なかったが 最近のソフトウェアの多くはこれらの要件を満たすようになってきている フリーソフトとしてはASSIT JapanによるPMA 14) が挙げられるほか 装置メーカー以外の有料ソフトとして Olea SphereやNordic ICEがある 造影剤の組織への漏出が見られる組織 つまり造影剤投与により濃染を示すような腫瘍などの組織での使用に関しても 最近はMRI 装置のコンソールのDSC 法の解析アプリケーションにも漏出補正のアルゴリズムが実装されるようになっている また 脳腫瘍の悪性度の評価には 腫瘍全体のCBVの平均の評価では腫瘍の一部での悪性化の評価が困難であり ヒストグラム解析が望ましいが 15) ヒストグラム解析を容易に行うことのできるソフトウェアも市販されるようになっている DCE 法脳灌流画像 1. 技術的事項 DCE 法は ガドリニウム造影剤による組織の濃染を経時的に撮像する手法である CTでのダイナミック撮影に準じた文脈で考えることができ MRI 用ガドリニウム造影剤が使用できるようになった初期から様々な臓器 疾患に対して行われ 臨床上の有用な情報をもたらしてきた 肝細胞癌ではCTのダイナミック造影が非常に有用だが MRIでもガドリニウム造影剤による組織の 16) 血流動態の評価がなされ 早期濃染と早期の洗い出しが肝細胞癌に特徴的な濃染パターンとされた そのほか 下垂体腺腫の濃染が 正常下垂体組織と比較して遅れる 17) ことを利用した下垂体の微小腺腫の検出 あるいは乳 18) 癌の評価も典型的な応用例である これらの評価はおおむね定性的 ~ 半定量的に行われてきたが 日常臨床では非常に有用な情報をもたらすヒューリスティックな手法として定着している 半定量的な評価法としては 時間信号曲線の傾き 造影剤投与後の最大信号変化 信号 23(149)

5 日獨医報 第60巻 第 2 号 2015 RT 60Gy/30 TMZ 11/14 12/27 X年10/16 X年12/13 X年12/25 X 1年2/19 X 1年4/9 X 1年5/26 X 1年7/30 X 1年10/7 X 2年2/12 Pseudo-progression 図２ 悪性神経膠腫の放射線治療+テモゾロミド治療後のpseudo-progression 80 代 女性 退形成性星細胞腫 悪性神経膠腫に対して 放射線治療 + テモゾロミド治療が行われている 図は造影 MRI に DSC 法による rcbv 画像 を重ねたものである 治療終了後約 2 4ヵ月の期間では造影 MRI での異常増強の領域は拡大している しかし CBV の上昇はほとんど見られない その後 異常増強域は縮小に転じており pseudo-progression であったことがあきらかになった 変化の時間積分である AUC TTP が挙げられる これ る 19 らの半定量的な指標は 血管から組織への移行のみでな DCE 法で得られた造影剤投与後の組織の信号変化を薬 く 灌流の成分も混在した形での評価となるが 後述の 物動態から解析し 組織の血管透過性を定量的に評価し 薬物動態的指標と比較してノイズに強く 臨床上もおお ようとする手法が血管透過性画像 permeability imag- むね同等の評価をもたらすことができるとされてい ing であり 解析法として様々なモデルが提唱されてい

6 る 多くは生体を薬物が分布する1つまたは複数の 箱 と考えて評価するコンパートメントモデルでの解析が用いられる 核医学領域で コンパートメントモデルとして以前からよく用いられてきたpatlak plot 法や 20) Toftsらによるコンパートメント解析のモデルが知られているほか 21 22) two-compartment exchange model 23) adiabatic approximation to the tissue homogeneity model 24) などが報告されている 最近の報告で多く 21) 用いられているのは いわゆるconventional Tofts 法 22) extended Tofts 法 Patlak plot 法の3つである 25) これらの薬物動態解析では ガドリニウム造影剤を非拡散性トレーサーであると仮定するDSC 法とは異なり 拡散性トレーサーとして解析することになる Patlak plot 法は 組織血流が十分に多いと仮定し 血管から組織への移行の一方向のみを評価するモデルであり シンプルな解析が可能である 1991 年に報告された いわゆるcon- ventional Tofts 法モデルは 組織から血管への移行も考慮したモデルであるが 毛細血管床内の造影剤を無視しているので 厳密には血管床の小さい組織でしか適用できない 1999 年に報告されたextended Tofts 法では 組織血流の大小により 血管から間質への移行に血流が制限要因になる場合と 透過性が制限要因になる場合の両極端を考慮したモデルとなっており 最近では広く支持されている この解析で得られるパラメータは 血管から間質への移行係数であるK trans (min -1 ) 間質から血管への移行係数 K ep (min -1 ) および間質腔の体積の分画 Veの3つである この三者にはK ep =K trans /Veという関係が成り立つ 薬物動態解析のモデルの選択には 対象とする組織や撮像法も考慮に入れる必要がある たとえば観察期間が短く ( first passのみなど ) 脳血液関門の漏出が小さいと考えられる組織に対しては extended Tofts 法のように逆方向の移行を考慮したモデルではエラーが大きくなり むしろPatlak plot 法のようなシンプルな一方向の解析のモデルが適している 現時点ではこのように いずれのモデルもなにがしかの限界を抱えており 評価法として確立されたものではないことに注意が必要である 逆に このような現状では臨床的に有用な情報を得ることができるのであれば デリケートな薬物動態解析による定量的手法と比較して堅牢でヒューリスティックな 前項に挙げた半定量的手法の使用も選択肢に入ることになる 2. 臨床応用 DCE 法は乳腺や前立腺の腫瘍の評価に関して確立された手法として臨床応用がなされている たとえば乳腺の MRIでは比較的粗い時間分解能のDCE 法での定性的な評価が標準的に行われており 造影剤投与後 2 分以内の造影後早期相と それ以降の中期 ~ 後期造影について時間信号曲線が評価される 26) 乳癌は早期の急速な濃染と中期 ~ 後期での速やかな洗い出しのパターンをとることが多く 良性腫瘍は中期 ~ 後期で徐々に濃染し続ける この領域においても 薬物動態解析によりK trans などを定量する手法が 治療への反応の評価などに用いられるようになっている 27) 神経放射線領域での腫瘍の悪性度の評価としては DSC 法でのCBVの評価が後処理も含めて安定的で標準的な手法であり 臨床の場で当てにすることができる それと比べると後処理が複雑で技術的な困難さは伴うものの DCE 法で得られるK trans も腫瘍の悪性度の評価として用いられるようになっている ( 図 3) たとえば神経膠腫の悪性度の評価において CBVとK trans は相補的に用いることができるという報告があり CBVではGrade Ⅱの神経膠腫とGradeⅢ 以上の神経膠腫の間に有意差があったのに対して K trans はGradeⅢとGradeⅣの間に有意差があったとしている 28) 一方 CBVと血管透過性による神経膠腫の悪性度の鑑別能は同等であったとする報告もある 29) また 神経膠腫と比較して転移性脳腫瘍では血管透過性が有意に低いという報告があるほか 30) 通常の髄膜腫と異形髄膜腫に関して CBVでは双方で有意差がないのに対して K trans は異形髄膜腫で有意に高値を示すことから 両者の鑑別が可能であるとする報告があり 31) 腫瘍の組織性状の把握にDCE 法による血管透過性の評価が普及しつつある 3.DCE 法脳灌流画像のこれから DCE 法は造影剤投与後の時間経過を 分 の単位で追う手法であり 高速撮像法が発達していなかったころから用いられてきた手法である しかし 近年の検査件数の増大により 臨床の現場では 検査全体として時間のかかるDCE 法は行いづらくなってきている 逆説的ではあるが DCE 法を用いずに 短い時間で撮像することのできるDSC 法で DCE 法により得られる情報を取得しようとする試みがある 1つはDSC 法での時間信号曲線からDCE 法で得られるものと同じK trans を算出するもの 25(151)

7 日獨医報 第60巻 第 2 号 2015 図３ 神経膠腫の血管透過性画像 permeability imaging A D 60代 女性 退形成性星細胞腫 GradeⅢ A B C D E H 70代 女性 多形膠芽腫 GradeⅣ E F G H Grade Ⅲ症例では T2 強調像 A で高信号 造影 MRI B では一部に濃染 が見られ DSC 法による rcbv 画像 DCE 法による Ktrans 画像 D では血管漏出はほとんど見られない C では広範な CBV の上昇が見られる Grade Ⅳ症例では T2 強調像 E で不均一な信号 造影 MRI F では実質部分 に強く不均一な濃染が見られ DSC 法による rcbv 画像 G では実 に不均一な CBV の上昇が見られる DCE 法による Ktrans 画像 H では実質部分 の血管漏出が目立つ 質部分 である 通常の DSC 法の撮像からの算出のみでなく トメントモデルは ほかの灌流画像の解析法と比較する dual-echo EPI echo planar imaging 法を用いたもの と複雑なものであるが 組織の複雑性を考慮すると そ や れでも単純化しすぎといえる 組織には秒単位あるいは スピンエコー法とグラディエントエコー法を組み 32 など複数の手法が報告さ 分単位で解析できる流れのみではなく もっとゆっくり れている また いくつかの市販のソフトでも DSC 法か とした流れが存在することが判ってきている アミロイ らの K trans の算出アルゴリズムが実装されている もう 1 ドβなど脳内の老廃物を洗い流し排出する機能がそれで つは同様に DSC を行うが K trans ではなく 漏出補正の あり 脳内のリンパ系ともいえるこの機能は glymphatic 際 に 用 い ら れ る K2 と い う 係 数 を 使 用 す る も の で あ システムと呼ばれる 35 このシステムは脳組織内に脳脊 る K2 は K trans などの移行係数とは異なり 移行の 髄液が流入することで脳の洗浄を行うというものであ 程度の目安としての使用になるが 定量という点では取 り 睡眠時にはグリア細胞が約 60 収縮することで脳脊 り扱いに慎重を要する しかし 使ってみた印象として 髄液の流入を促進し 組織の洗浄を効率的に行うことが は 複数の症例で比較的安定した値を示し エラーに強 知られている DCE 法がこのような複雑な組織内の流れ いように思う の解明に寄与できるかどうかは定かではないが 組織内 合わせた EPI 法を用いたもの 33 DCE 法の解析に用いられる Tofts 法などの 2 コンパー の流れを考えるときに その途方もない複雑性を念頭に

8 置くことは重要と思われる ASL 法 1. 技術的事項 ASL 法は血磁化状態を変化させた血液のスピンを 脳血液関門を越える拡散性の内因性トレーサーとして用いる手法である 撮像領域の近位側に反転パルスを印加し それによりラベリングされた血液が撮像領域に達するまでの時間 (post labeling delay: PLD) をおいてから撮像を行い ラベル画像を取得する 同じ撮像領域について このような反転パルスを印加していないコントロール画像を取得し ラベル画像からコントロール画像を差分することで 組織の灌流を反映した画像を得る 解析にはシングルコンパートメントの比較的単純なモデル (tracer clearance theory) を用いる 36) 造影剤を用いない点で非侵襲的であり 何度も繰り返して撮像を行うことができる点が最大の利点の1つである 反転パルスでラベリングすることから ラベルの寿命はT1 緩和時間に依存することになる 1.5T 装置では血液のT1 緩和時間が短く また信号も弱いため多数の加算が必要で 撮像に時間がかかったが 3.0T 装置では 血液への反転パルスによるラベルが長時間持続し 信号も十分であるため 臨床上現実的な時間での撮像が可能となった ASL 法では上述のように血液を拡散性トレーサーとして用いる点で 脳血流シンチグラフィと同様に組織血流の評価が可能である しかし ASL 法でのトレーサーの寿命はT1 緩和時間に依存し 秒単位の短いものであることから ラベリング後の短い時間でのサンプリングが必要となる その時点では 当然太い血管内のラベルは残っていることになる 通常はこれに対して流速に応じたクラッシャーパルスが適用されるが 比較的低い流速の血管内のラベルは残ることになるので注意が必要である ASL 法での血液のラベリングの方法には大別して2 種類ある 励起のためのラジオ波を連続して印加するcon- tinuous ASL(CASL) 法と パルス状に印加するpulsed ASL(PASL) 法である パルス状の印加を行うPASL 法の場合には ラベルされた血液が撮像断面に到達するまでの通過時間の影響が大きくなり PLDの設定によって観測される血流値は大きく変化する ( 図 4) PLDは1.5~ 2 秒の間に設定されることが多いが 特に動脈狭窄性の病変があった場合には 血流の到達が遅延するため 血 流値が過小評価されることになる 血流の到達遅延によるこのようなエラーを軽減するために ボーラスの末尾をカットする手法 (quantitative imaging of perfusion using a single subtractionⅡ: QUIPSSⅡ) などが適用されている 37) 一方 CASL 法は 血流の通過時間の影響が少なく また PASL 法よりもS/N 比が高いことも知られているが 連続して反転パルスを印加することから 比吸収率 (specific absorption rate: SAR) が高くなってしまうことや ラベルに要する時間によって撮像時間が長くなる欠点がある 最近用いられるようになった pulsedo-continuous ASL(pCASL) という方法は CASL 法のような連続波ではなくPASL 法と同様の短い励起時間の矩形波を一定間隔で繰り返すことにより CASL 法と同様の持続した血液信号の励起を行うものであり 高いラベル効率を保ちつつ SARを低減することができる 38) 2. 臨床応用 ASL 法は 造影剤を用いずに繰り返し行うことができるなど 使いやすい印象を受けるが 十分なS/N 比の画像を得るには 多数回の加算が必要であり 撮像時間が延長し 体動にも弱い また 上述のようにラベルの遅延や分散の問題があり 虚血症例で動脈の狭窄性病変がある場合 あるいはバイパス法などで血流の到達が遅延する場合には 評価が難しくなる また 腫瘍の評価に関しては CBVの算出ができない点で ASL 法の使用は望ましくない たとえば 当初は脳血流の評価を予定しておらず単純 MRIが予定されていた症例で急遽脳血流の評価を行いたい あるいは検査料金を抑えたいという目的には好適であるものの ラベルの遅延や分散を考慮した慎重な解釈が必要である ASL 法の使用法として望ましいのは ラベルの遅延や分散を来すような動脈狭窄がないような病態の評価となる 心 大血管に関連したものとして 心筋の血流の評 39) 40) 価や肺の灌流の評価が以前からなされている 中枢神経系では たとえばアルツハイマー病や前頭側頭型認知症 皮質基底核変性症のような変性疾患での脳内の局所血流の評価にはASL 法が有用となる 41 42) 同様の理由で 発作時のてんかん焦点の評価の目的でもASL 法は有用であり 側頭葉てんかんでの発作時に発作焦点に一致した血流上昇が報告されている 43) かつては 発作時の脳血流評価はてんかん誘発した状態でテクネシウム製 27(153)

9 Signal % PLD= msec CBF 41.4mL/100g/min t 968ms A B C TI ms 図 4 バイパス症例 :PLD(post labeling delay) によるASL 法でのCBF 測定値の変化とgeneral kinetic modelによるasl 解析 10 代, 女性. もやもや病に対して両側の浅側頭動脈 - 中大脳動脈吻合術後.MRA(A) では両側内頸動脈頂部から中大脳動脈の脱落が見られ, 両側ともに吻合術が行われている.PASL 法の1つであるQ2TIPS 法によるCBF 画像をDに示す.PLDの選択により,CBFの測定値, 分布がかなり異なることがわかる.Bで示すROIのうち, 1 については, 短いPLDでは周囲よりも血流が低く評価されている.PLDとCBF 値の関連を示すプロットでは ( C), 部位によってCBFがピークとなるPLDが異なることがわかる. 各ボクセルに関してgeneral kinetic modelによるfittingおよびcbfの算出を行った (E). General kinetic modelによるcbf 画像をFに示す. バイパスにより遅延があるものの, 十分な灌流があると思われる 1 の領域の血流が高く算出されている. E D F 剤などを投与した後 てんかんを頓挫させてから脳血流シンチグラフィの測定を行うという手法が広く用いられていたが てんかん誘発が行われなくなってからは それに代わる手法がない状況であった ASL 法では 市販のテクネシウム製剤によるSPECTのような事前の準備が不用であり てんかん発作が起こった時点ですぐに撮像を開始することができ 繰り返して検査可能であることから非発作時との比較もできる 3.ASL 法のこれから ASL 法の弱点の1つが長い撮像時間である しかし パラレルイメージングの手法をスライス方向に適用して複数のスライスを同時に撮像することのできるマルチバンド法や 圧縮センシングなどによる高速化によって 撮像時間の短縮 あるいは撮像できる範囲の拡大が可能となると思われる ほかの撮像法にはないASL 法の特徴として 信号がその組織の上流の血流に依存する点がある このことを利用すればASL 法では血液の流入する方向 あるいは流入 28(154)

10 A B D C E 図 5 ASL 法による動脈灌流域の分布の評価 B,C 50 代, 男性. 内頸動脈 後交通動脈分岐部動脈瘤例. D,E 40 代, 男性. 中大脳動脈水平部狭窄例. Aに示すような, 内頸動脈頂部を通って10 外側に傾けた撮像面に対して, 内側からラベリングをした画像と外側からラベリングした画像により,ASL 画像 ( STAR-HASTE: C,E) を作成した. 血管造影像をB,Dに示す. 内側つまり前大脳動脈からの灌流をオレンジ色, 外側つまり中大脳動脈からの灌流を青色で表示している. 中大脳動脈狭窄のない上段の症例では, 前大脳動脈からの灌流と中大脳動脈からの灌流が拮抗しており (C), この部分が両者の分水嶺域であることがわかる. 中大脳動脈狭窄 ( ) のある下段の症例では, 前大脳動脈からの灌流が優勢になっており (E), 側副路の発達が示唆される. する元の動脈に関する情報を評価することができる これは核医学的手法 あるいはDSC 法も含めたMRIのほかの手法では得られない情報である たとえば もやもや病で中大脳動脈の高度狭窄を来した場合の側副路の発達の程度を 中大脳動脈と前大脳動脈の灌流域を分けて描出することで評価することもできる 44) ( 図 5) このよ うに本来の状態からなんらかの修飾を受けた灌流域の情報を評価できるほか 頭蓋内の血流の灌流域を左右の内頸動脈 椎骨 脳底動脈領域で分けて描出し 評価することもできる 45) ASL 法の撮像設定で避けて通れない問題がPLDとなる反転時間の選択である 上述したような血流の遅延 29(155)

11 表 1 灌流画像の各手法の特徴 DSC 法 DCE 法 ASL 法 トレーサー外因性 ( ガドリニウム造影剤 ) 非拡散型として評価解析モデル一次モーメント法逆重畳積分 外因性 ( ガドリニウム造影剤 ) 拡散型として評価 Patlak plot 法 Tofts モデル Extended tofts モデル S/N 比 高い 中等度 低い 撮像範囲 広い 中等度 中等度 撮像時間 短い 長い 中等度 評価されるパラメータ定性的 半定量的 定量的 脳での主な用途 脳以外での主な用途 その他の特徴 TTP BAT CBF CBV MTT 虚血 (CBF) 腫瘍 (CBV) 治療評価不可 ( 脳血液関門がないため ) 現時点での標準的手法最新のソフトでは安定した解析 TTP AUC K trans K ep Ve 腫瘍治療評価 乳腺前立腺 組織性状の評価法の 1 つとして期待解析モデルはいずれも一長一短 内因性 ( 血液 ) 拡散型 Tracer clearance theory CBF 虚血変性疾患てんかん焦点の発作時評価心筋肺非侵襲的単一のPLDでは測定エラーの恐れ General kinetic modelに期待 あるいはラベルの遅延や分散の存在により 対象とする症例でのラベルのボーラス性は個々に大きく異なり したがって至適な反転時間は異なる 反転時間の選択によっては 本来周囲より血流の低下した領域の血流が周囲よりも高いように描出されることもある その解決法の 1つが 複数の反転時間に関しての測定を行い その信号経過を動態解析する手法 (general kinetic model) である 46) ( 図 4) 撮像時間は当然延びるが 短い反転時間の画像では信号が大きいことから加算回数を少なくする あるいは上述のようにマルチバンド法 圧縮センシングの適用などの工夫で 現実的な撮像時間での評価が可能になると思われる 灌流画像の手法の使い分け MRIで組織灌流を評価する主な手法について述べた それぞれの手法に長短があり 臓器 組織 疾患の種類に応じて使い分けしていくことになる 表 1に各手法の特徴 問題点 主な臨床応用に関してまとめた これらの灌流に関しての情報が加わることで 通常のMRI では不可能であった虚血性疾患や腫瘍の病態に関しての生理学的な評価が可能となる また 拡散画像やMRSな どのほかの手法と組み合わせて multi-parametricな評価を行うことでさらに正確なものとなることが期待される 各手法の特徴を把握した上での使い分け および組み合わせが必要である 謝辞 ASL 法でのgeneral kinetic modelによる血液解析ソフトを作成頂いたmarta Varela 先生 ( University College London, Medical Physics & Biomedical Engineering) に深く感謝いたします 参考文献 1) Grodins FS: Basic concepts in the determination of vascular volumes by indicator-dilution methods. Circ Res 10: , ) Hackländer T, Hofer M, Reichenbach JR, et al: Cerebral blood volume maps with dynamic contrast-enhanced T1-weighted FLASH imaging: normal values and preliminary clinical results. J Comput Assist Tomogr 20: , ) Zaro-Weber O, Moeller-Hartmann W, Heiss WD, et al: Maps of time to maximum and time to peak for mismatch definition in clinical stroke studies validated 30(156)

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