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あきたけみねむら
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子宮頸がん治療の現状とがん検診子宮 ( 頸部体部 ) 卵巣体部広島大学産婦人科工藤美樹

1 子宮頸がん治療の現状とがん検診子宮 ( 頸部体部 ) 卵巣体部広島大学産婦人科工藤美樹頸部部位別がん罹患率と死亡率 ( 日本人女性全体 ) 広島県 (25): 発症数 : 頚がん 466 体がん 245 死亡数 :119 婦人科がん子宮頚がん体がん子宮頚がん death/new cases 137 new cases, 371 death 35.8% 子宮体がん 488 new cases, 731 death 17.9% 卵巣がん 2222 new cases, 1621 death 73.% 頚がん体がん頚がん / 子宮がん 1976 年人人 82% 1998 年 4.16 人人 6% 25 年 4.85 人人 53% 25, in USA, Jemal et al (Ⅰ~Ⅳ 期 ) 1

子宮頸がんの背景日本における 2~39 歳の女性 1 万人当たりの各種がんの発症率推移子宮頸がんの罹患率死亡率は先進国では減少傾向にあるが依然として世界的には女性のがんで第 2 位 (27 万人以上死亡 ) 日本では最も多い婦人科がんである日本では年間約 15, 人が子宮頸がん ( 上皮内がん含む

( 日本人女性 ) 年間約 11, 人が罹患し約 3,5 人が死亡子宮頚がん罹患率期 Ⅰ~Ⅳ 期期の割合死亡率 1976 年 1.46 人 5.236 人 21.8% 1998 年 2.937 人 4.16 人 41.

2 子宮頸がんの背景日本における 2~39 歳の女性 1 万人当たりの各種がんの発症率推移子宮頸がんの罹患率死亡率は先進国では減少傾向にあるが依然として世界的には女性のがんで第 2 位 (27 万人以上死亡 ) 日本では最も多い婦人科がんである日本では年間約 15, 人が子宮頸がん ( 上皮内がん含む ) と診断され約 3,5 人が死亡している若年者の子宮頚部腫瘍が増加し妊孕性を温存する治療法の検討が必要である疫学的にヒト乳頭腫ウイルス (human papilloma virus: HPV) の発癌過程や病態への関与が明らかとなり最近では分子生物学的な検索もすすんだ子宮頸がんの罹患率と死亡率 ( 日本人女性 ) 年間約 11, 人が罹患し約 3,5 人が死亡子宮頚がん罹患率期 Ⅰ~Ⅳ 期期の割合死亡率 1976 年 1.46 人人 21.8% 1998 年人 4.16 人 41.7% 頚部腫瘍上皮内腫瘍 (cervical intraepithelial neoplasia: CIN) 前癌病変軽度異形成 : 下層 1/3 に限局中等度異形成 : 下層 2/3 にある高度異形成 : 表層 1/3 におよぶ上皮内癌 : 癌の特徴をもつ細胞が全層におよぶ浸潤癌子宮頸がんー症状ー早期がんは無症状のことが多い不正性器出血疼痛下腹部痛腰痛血尿下血その他 2

3 子宮頸がんー診断ーコルポスコープ検査 3 才症状なし頚がん期腟鏡診内診直腸診細胞診コルポスコープ下生検円錐切除画像診断 (CT, MRI, PET) 腫瘍マーカー (SCC, CA19-9, CEA など ) 3 才細胞診 : classⅣ 組織診 : CIS 子宮頸がんー治療ー手術円錐切除子宮摘出 ( 単純準広汎広汎 ) リンパ節郭清放射線療法化学療法子宮頚部円錐切除術広汎性準広汎性子宮全摘術の概念頚癌期症例目的基靭帯周囲組織の広汎な切除腟壁の十分な切除 3

広汎子宮全摘出術子宮頸がん放射線治療放射線治療の有害反応外部照射週 5 回 1.8-2.Gy/ 日 1.

: 下血下痢直腸腟ろう小腸障害 : イレウス穿孔性腹膜炎膀胱炎 : 血尿子宮頚がん治療早期頚部病変の発見比率が高まり子宮頸癌全体の死亡率は低下しているしかし進行子宮頸癌の予後はこの

4 広汎子宮全摘出術子宮頸がん放射線治療放射線治療の有害反応外部照射週 5 回 Gy/ 日 1.Gy/ 週程度腔内照射子宮内線源 ( タンデム ) 腟内線源 ( オボイド ) 病巣線量は A 点線量を基準にする急性期宿酔食欲不振悪心嘔吐脱水骨髄抑制膀胱刺激症状下痢晩期直腸炎 : 下血下痢直腸腟ろう小腸障害 : イレウス穿孔性腹膜炎膀胱炎 : 血尿子宮頚がん治療早期頚部病変の発見比率が高まり子宮頸癌全体の死亡率は低下しているしかし進行子宮頸癌の予後はこの 3 年間ほとんど改善がみられていない標準治療法である手術療法と放射線療法の限界が示されている子宮頸癌の治療方法 1) 手術療法 ope + RT + CCRT + CHT JGOG167 ( 仮称 ) NAC+ope JGOG165 2) 放射線療法 RT CCRT JGOG 166 4

化学放射線療法 (Concurrent chemoradiation) 子宮頚癌に対する化学療法同時併用放射線療法 Concurrent chemoradiation CDDP 併用 concurrent chemoradiation は放射線単独治療に比較し再発や死亡の危険性を低下させる National Cancer Institute 子宮頚癌で放射線治療を要する場合には

5 化学放射線療法 (Concurrent chemoradiation) 子宮頚癌に対する化学療法同時併用放射線療法 Concurrent chemoradiation CDDP 併用 concurrent chemoradiation は放射線単独治療に比較し再発や死亡の危険性を低下させる National Cancer Institute 子宮頚癌で放射線治療を要する場合には concurrent chemoradiation を強く考慮する必要がある National Cancer Institute:Clinical Announcement. Bethesda,MD, United States Department of Health and Human Services,Public Health Service,February 1999 ハラルトツアハウゼン博士が 28 年ノーベル生理学医学賞を受賞子宮頸がんを引き起こすヒトパピローマウイルス (HPV) の発見が高く評価ヒトパピロ - マウイルスと子宮頸がん女性特有の癌の中で 2 番目に多い子宮頸癌の主要原因が特定のタイプのヒトパピローマウイルス (HPV) であるとするウイルス説を早くから唱える 1983 年に子宮頸癌組織から HPV 16 型および 18 型を分離し彼の学説が立証されたこの基礎研究の成果は子宮頸癌の治療そして予防ワクチンの開発へと研究の道を拓いた人類を脅かす致死的な病気の原因を特定し子宮頸癌予防ワクチンの道を広げたハラルトツアハウゼン博士 (72 歳 ) 1936 年 3 月生まれ独デュッセルドルフ大などを経てヘルムホルツ協会傘下のドイツ癌研究センター (DKFZ) 所長を 2 年間務め 23 年の定年退官後もドイツ自然科学者アカデミーレオポルディナの副会長その他の要職にある 1975 年コッホ賞受賞 198 年尖圭コンジローマから HPV 6 11 型を分離 * 年子宮頸がん組織から HPV 16 *2 型を分離 1984 年子宮頸がん組織から HPV 18* 3 型を分離 *1 Proc.Natl.Acad.Sci.USA8,56-563(1983) *2 Proc.Natl.Acad.Sci.USA8, ) *3 EMBOJournal3,5, (1984) ヒト乳頭腫ウイルス Human papillomavirus (HPV) 2 本鎖 DNA を有するウイルスでヒトの皮膚粘膜に感染する約 13 のサブタイプのうち 25 型が女性性器に感染そのうち 13 型が子宮頸がん関連 HPV(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) 子宮頸がん 9-1% 肛門癌 85% 外陰癌腟癌陰茎癌 5% 咽頭癌喉頭癌食道癌 1-2% に関与 5

ヒトパピローマウイルスと子宮頸がん日本人の子宮頸がんに関連する発がん性 HPV の約 6 割を HPV 16 型

3% 日本人子宮頸がん患者における HPV-16/18 の年齢別検出率 1% 2% 2.4% 8% 検出率 1% 9.

3% 検出率 6% 4% 2% % 2 代 3 代 4 代 5 代 6 代 7 代 8 代 (n 数 ) 275

(n=44) 年齢 5-59 (n=25) 6- (n=32) 対象 :1994 年 ~1995

HPV が検出された場合を HPV(+) とした Maehama T:Infect Dis Obst Gynecol.

6 ヒトパピローマウイルスと子宮頸がん日本人の子宮頸がんに関連する発がん性 HPV の約 6 割を HPV 16 型 18 型が占めています日本の子宮頸がんに比較的多く検出される日本人の健康女性における発がん性 HPV の検出率 3% 日本人子宮頸がん患者における HPV-16/18 の年齢別検出率 1% 2% 2.4% 8% 検出率 1% 9.% 9.1% 1.% 1.9% 1.1% 13.3% 検出率 6% 4% 2% % 2 代 3 代 4 代 5 代 6 代 7 代 8 代 (n 数 ) ,39 1, 年齢群 % 2-29 (n=1) 3-39 (n=29) 4-49 (n=44) 年齢 5-59 (n=25) 6- (n=32) 対象 :1994 年 ~1995 年に沖縄県で子宮頸がん検診を受診した一般女性 4,78 例検出方法 :PCR 法により少なくとも 1 つの発がん性 HPV が検出された場合を HPV(+) とした Maehama T:Infect Dis Obst Gynecol. 13, 77-8, 25 Onuki M et al.:cancer Sci. 1, , 29 より作図発がん性 HPV の感染はほとんどが一過性ですが何度でも感染を繰り返します 6

子宮頸がんは早期発見が可能先進国の子宮頸がん検診受診率子宮頸がんは早期発見と予防が可能

7 子宮頸がんは早期発見が可能先進国の子宮頸がん検診受診率子宮頸がんは早期発見と予防が可能子宮頸がん検診の年代別受診状況子宮頸がん予防ワクチン 35% HPVの感染予防 32.7% 28.7% 3% 28.1% 24.9% 25% 正常な細胞 2.3% 2% HPVが感染した状態この状態で見つければがんにならない 16.3% 15% 8.6% 1% 異形成がんになる前の状態 5.6% 5% % 歳以上年齢厚生労働省平成19年国民生活基礎調査早期発見には検診が効果的がん細胞 HPVワクチンの開発と臨床試験 7

GSK子宮頸がん予防ワクチンの組成ウイルス粒子に酷似したVLPの構造外観構造はHPVとほぼ同じ中は空でDNAを含まないため感染力は全くなく発癌性タンパクも発現しない VLP HPV & HPV-16 L1 VLP 効果的な抗原 HPV-18 L1 VLP

225μg 少なくとも自然感染レベルの 8倍以上の抗体価 1 L1-HPV6 L1-HPV11 L1-HPV16 L1-HPV18 2μg 4μg 4μg 2μg 蛋白発現系酵母自然感染 1 1 7 12 18 25 32 33 38 39 44 45 5 51

: Vaccine 27, 581-578, 29 血清抗体価と子宮頸部粘膜内の抗体価比較抗体が子宮頸部に移行しHPV感染を予防する 15-55歳女性ワクチン接種24ヵ月後中和抗体 HPV Anti-HPV-16 子宮頸管部 Anti-HPV-18 子宮頸部上皮

8 GSK子宮頸がん予防ワクチンの組成ウイルス粒子に酷似したVLPの構造外観構造はHPVとほぼ同じ中は空でDNAを含まないため感染力は全くなく発癌性タンパクも発現しない VLP HPV & HPV-16 L1 VLP 効果的な抗原 HPV-18 L1 VLP 強力で持続的な免疫抗原 + L1タンパク HPV DNA DNAゲノムを含む感染性粒子 AS4 DNAゲノムがない非感染性強力な免疫増強作用 = MPL + Al(OH)3 アジュバント GSK独自開発のアジュバント Stanley M, et al. Vaccine 26; 24(Suppl 3):S16 S113. 子宮頸がん予防ワクチングラクソスミスクライン年齢群別抗体価の比較 1, メルク万有 HPV 歳有効性試験結果感染前がん病変の発症の予防歳歳歳歳 1, 1接種分の用量.5mL 1接種分の用量.5mL アジュバント免疫増強剤 AS4 GSK独自開発アジュバント免疫増強剤 L1-HPV16 L1-HPV18 蛋白発現系 5μg 5μg 2μg 2μg バキュロウイルスHi-5細胞 ELU/ml - Al(OH)3 - MPL 1, アルミニウム塩 225μg 少なくとも自然感染レベルの 8倍以上の抗体価 1 L1-HPV6 L1-HPV11 L1-HPV16 L1-HPV18 2μg 4μg 4μg 2μg 蛋白発現系酵母自然感染 Months follow up time Harper DM et al. Lancet 26;367: Schwarz TF et al.: Vaccine 27, , 29 血清抗体価と子宮頸部粘膜内の抗体価比較抗体が子宮頸部に移行しHPV感染を予防する 15-55歳女性ワクチン接種24ヵ月後中和抗体 HPV Anti-HPV-16 子宮頸管部 Anti-HPV-18 子宮頸部上皮血管上皮にできた傷基底膜 years R= years R= years R= Log ratio (anti-hpv-18/total IgG) in CVS Log ratio (anti-hpv-16/total IgG) in CVS Log ratio (anti-hpv-16/total IgG) in serum years R = years R = years R = Log ratio (anti-hpv-18/total IgG) in serum Schwarz TF et al.: Vaccine 27, , 29 8

HPV16/18に関連する感染病変予防効果ワクチン接種後7日以内に発現した主な有害事象 HPV 1/7試験 6.4年間における検討カテゴリワクチン群 n=41 評価項目* プラセボ群 n=372 症状ワクチンの有効性注射部位の症状疼痛腫脹 n n % 95% CI 一時感染 4 7 95 87.4-98.7 倦怠感 6ヶ月持続感染 34 1 9.

3-1 全身症状発赤そう痒感発疹発熱 *ATP analysis for virologic endpoints; ITT analysis for cytologic and CIN endpoints ワクチン群 n=531 % プラセボ群 n=538 % 93.4 34.3 35.6 58. 33.5 62.3 24.5 11.3 16.6 87.2 21. 24.3 53.

9 HPV16/18に関連する感染病変予防効果ワクチン接種後7日以内に発現した主な有害事象 HPV 1/7試験 6.4年間における検討カテゴリワクチン群 n=41 評価項目* プラセボ群 n=372 症状ワクチンの有効性注射部位の症状疼痛腫脹 n n % 95% CI 一時感染倦怠感 6ヶ月持続感染胃腸症状 12ヶ月持続感染頭痛 CIN CIN 全身症状発赤そう痒感発疹発熱 *ATP analysis for virologic endpoints; ITT analysis for cytologic and CIN endpoints ワクチン群 n=531 % プラセボ群 n=538 % p-value <.1 <.1 < ATP analysis Harper D et al. Lancet. 24; 364: Presentation on the 1th of March at SGO, 28 子宮頸がん日本の現状の問題点検診の受診率が低い従来の方法の細胞診で診断している HPV予防ワクチンの接種が遅れている子宮頸がん検診ベセスダシステムの導入液状化検体細胞診の導入 HPV併用検診の導入 HPV予防ワクチンの積極的な推奨の再開受診率の向上受診者数と要精検率昭和58年老人保健法による老人福祉事業平成1年一般財源化平成16年検診対象年齢の引き下げ平成21年無料クポン配布子宮頸がん集団検診昭和3年に開始成人病予防協会昭和42年健康福祉センタ平成2年地域保健医療推進機構平成23年 46年間昭和42年平成24年 1,256,854名の検診要精検者 9,46件がん 1,29件異形成 1,914件受診者数昭和61年度 43,134 平成24年度 13,627 要精検者率昭和42年度 454/12,771 (3.55%) 平成24年度 17/13,627 (1.25%) 9

年齢階級別受診者数がん異形成発見率 ① がん検診が老人保健法による老人保健事業 ② サイトブラシを導入 ③

液状検体処理法に変更昭和5年度に約9%を占めていた59歳以下の受診者は平成24年度には5%以下

事業所検診では4歳代が多い 29歳以下で要精検者率3.11% 3歳代で異形成発見率1.55% がん発見率.

25%) 精密検査を136名が受診受診回数とがん発見率平成24年度 3歳代までは初回受診が多い

10 年齢階級別受診者数がん異形成発見率 ① がん検診が老人保健法による老人保健事業 ② サイトブラシを導入 ③ 検診費用が一般財源化 ④ 検診対象年齢が2歳に引き下げ検診期間が2年 ⑤ 無料クポン配布 ⑥ 液状検体処理法に変更昭和5年度に約9%を占めていた59歳以下の受診者は平成24年度には5%以下 29歳以下の受診者が増加している年齢階級別要精検率がん異形成発見率平成24年度市町検診では6歳代事業所検診では4歳代が多い 29歳以下で要精検者率3.11% 3歳代で異形成発見率1.55% がん発見率.41% 細胞診結果平成24年度要精検者 17/13,627 (1.25%) 精密検査を136名が受診受診回数とがん発見率平成24年度 3歳代までは初回受診が多いがん発見率はいずれの年代においても初回受診者で高い 3歳代では初回受診者で.48% 非初回受診者で.31% 精密検査結果異形成 66件上皮内がん 13件頸がん 2件その他のがん体がん 1件肺がん転移 1件 1

11 細胞診結果平成24年度 ASC-USのHPV検査後の精密検査要精検者 17/13,627 (1.25%) 精密検査を136名が受診 HPV検査陽性 16 軽度異形成 7 中等度異形成 1 HPV検査陰性 12 異形成なし ASCUS HPV検査または6ヶ月後の細胞診 ASC-USの精密検査 HPV検査なし細胞診のみの精密検査は1件 12件の異形成が発見されている細胞診 HPV検査併用検診の感度特異度細胞診 HPV検査の感度特異度 CIN2以上細胞診単独ではCIN2以上の発見感度は低い細胞診とHPV検査併用による子宮頸がん検診 9% 3% 2% 3% 2% 検査の併用により感度が上がり CIN2 CIN3 がんが見逃されることはほとんどなくなる 11

5倍市町村の検診助成費用が3%削減子宮頸がん日本の現状の問題点女性の健康と健やかな次世代のために検診の受診率が低い

12 上皮内がんと浸潤がんの推移島根県がん登録細胞診とHPV検査併用による子宮頸がん検診 27年から細胞診/HPV併用検診 CIN2以上の発見率が2.2倍発見されたがんのうち浸潤がんが減少若年層の受診率が1.5倍市町村の検診助成費用が3%削減子宮頸がん日本の現状の問題点女性の健康と健やかな次世代のために検診の受診率が低い従来の方法の細胞診で診断している HPV予防ワクチンの接種が遅れているベセスダシステムの導入液状化検体細胞診の導入 HPV併用検診の導入 HPV予防ワクチンの積極的な推奨の再開受診率の向上細胞診結果平成24年度 12

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション愛知県がんセンター婦人科部中央病院水野美香部長近藤紳司森正彦清水裕介宇野あす香けいテーマ~ 子宮頸がん~ 1 病態 : 子宮頸がんって? : 若い女性にも多い珍しい病気じゃない 2 原因 : ウィルスが原因誰がなる? 3 進行期 4 治療法 : 治療法について妊娠はできる? 5 早期発見 : 検診について 6 新しい取り組みは? はじめに我々の使命はそれぞれの患者さんに最善の治療を行うことです