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1 ACOG PRACTICE BULLETIN Human Papillomavirus CLINICAL MANAGEMENT GUIDELINES FOR OBSTETRICIAN-GYNECOLOGISTS NUMBER61,APRIL 2005

2 はじめに 15 年以上前より HPV と子宮頸癌との関連が明らかとなった 以来 ウイルスについての理解が深まるにつれ 感染様式 感染危険因子 ウイルス型による発癌性の違い 発癌機序 無症候性キャリアから尖圭コンジロームや前癌病変 頸癌への進行 といった重要な研究が行なわれてきた

3 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

4 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

5 - 疫学 1- HPV 感染の臨床疫学 HPV 感染の大部分は臨床的に無症候性である 女性生殖器の HPV 可視病変としては尖圭コンジロームが最多 典型的病変は 境界明瞭で多発性であり 膣入口部や 外陰 会陰部 肛門 子宮頸部まで広がる乳頭状増殖を示す

6 - 疫学 2- 尖圭コンジロームの疫学 米国での尖圭コンジローム推定症例数 (CDCP) 1966 年 70,000 例 1987 年 360,000 例 1997 年 150,000 例 婦人科検診受診者の尖圭コンジローム ( ) 歳 ;0.8% 歳 ;0.6% STD clinicでの尖圭コンジローム ( 1986 ) 男性 ;13% 女性 ;9%

7 - 疫学 3- HPV の疫学 HPV 感染は細胞学的診断が可能 頸部細胞診での細胞異形検出率 ( 米国 ) low-grade squamous lesion 2.9% high-grade squamous lesion 0.8% squamous cancer <0.1% total 3.8% college-aged women における HPV 感染検出率 cytologic abnormalities 1-3.6% cervical HPV DNA 28-35%

8 - 疫学 4- 子宮頚癌の疫学 頸部浸潤癌症例 ( 米国,2004) 新規患者数 10,520 例 生涯罹患危険率 0.78% 死亡患者数 3,900 例 頸癌で死亡する生涯危険率 0.26%

9 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

10 -HPV 感染 1- HPV 感染率に影響を与える因子 母集団の統計的性質 行動学的性質 * 長期的研究では点感染率よりも高い結果となる * 年齢が若いほど感染率は高い 診断法 ( 点感染率に14~35% の幅が存在 ) * clinically ( 尖圭コンジローム ) * cytologically (PAP test) * virologically (DNA detection)

11 -HPV 感染 2- HPV の感染 HPV 感染は性感染症のひとつである * 尖圭コンジロームに暴露された 75% が尖圭コンジロームを発症する HPV 感染の危険因子 1. パートナー数 2. 若年であること (20~24 歳が21% で最多 ) 3. パートナー男性の性的ふるまい 歳 35 歳 50 歳 high-risk HPV 感染の危険因子 ( 持続感染 ) * 若年であること * 生涯のパートナー数 low-risk HPV 感染の危険因子 ( 一時感染 ) * 子宮頸部の物理的保護 ( 避妊具の使用 ) を行わない * 過去 4~12 か月のパートナー数

12 -HPV 感染 3- 児への感染 母体 HPV の新生児への感染率は高くない (?) * ただし, 研究によって異なる * 母親が HPV 感染者であるときの 児の HPV 感染率 ;<1.5% * 新生児, 乳幼児の HPV DNA 感染率 HPV 感染母 HPV 非感染母 32~72% 5~29%

13 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

14 HPV 自然史 HPV 感染の多くは一過性のようである ( PCR, 核酸検出法 ) HPV 感染の陰転化に関与すると思われる因子 * 年齢 : 24 歳以下 ;2/3 30 歳以上 ;1/3 * 時間 : 次回検査までの間隔 12 か月 ;50% 18 か月 ;75% * HPV 型 : low-risk 型 ;75% high-risk 型 ;50% HPV DNA 陽性症例 50% が陰転化に要する期間 * low-risk 型 ;4.8 か月 high-risk 型 ;8.1 か月

15 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

16 環状二本鎖 DNA ウイルス HPV とは? 塩基配列の相同により約 100 型に分類され 約 40 型が子宮頸部と膣から検出される 臨床分類は DNA 配列によって決定される cancer causing noncancer causing cutaneous mucosal 頸癌発生に必要ではあるが 十分ではない 頸癌症例の2/3からHPV16,HPV18が検出される 癌化には E6,E7( 初期癌蛋白 ) が関与する E6,E7 は細胞周期を狂わせ ケラチノサイトを不死化する high-risk 型では E6 の配列の 60% が類似している low-risk,high-risk 全体では 35~40% 程度 low-risk HPV が癌に進展することはまれである

17 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

18 The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 組織診 細胞診 CIN 分類 WHO 分類 日母分類 The Bethesda system 2001 ClassⅠ ClassⅡ Negative for intraepithelial lesions or malignancy 正常 ClassⅡ ASC-US CIN 1 軽度異形成 ClassⅢa ASC-H L-SIL CIN 2 中等度異形成 CIN 3 高度異形成上皮内癌 ClassⅢb ClassⅣ H-SIL 扁平上皮癌 浸潤癌 ClassⅤ Carcinoma

19 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

20 子宮頸癌のスクリーニング 通常の単回の細胞診の感度は約 50~60% であるが, 反復検査することで 70~80% に上がる liquid-based cytology の感度は 85~95% liquid-based cytology でさえ CIN3 や癌の 15~35% は検出されない可能性がある *HPV DNAtesting 利用の可能性 初期スクリーニング 細胞診で ASC-US とされた患者の選別 治療効果判定 異型細胞検出されたがコルポスコピーで無病変あるいは微小病変の患者の継続管理 細胞診, コルポスコピー, 組織診の不一致例の判定

21 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

22 臨床的考察と推奨 DNAtesting 施行時期 ALTS(2001,NCI) ASC-US,LSILに対する管理法についてコルポスコピー,DNAtesting, 反復細胞診の比較評価を行なった 細胞診でLSILと診断された女性の83% はhigh-risk HPV DNA 陽性であった ( 閉経女性はHPV 陽性率が低いため除外 ) 頸部細胞診でASC-USと診断された女性でのCIN2/3 病変の検出感度 liquid-based cytology DNA testing 85% 90% 上記検査でコルポスコピー施行となる割合 2 回目細胞診 3 回目細胞診 DNA testing 59% 67% 56% 若年 (< 30 歳 ) のほうがコルポスコピー施行例が多い DNAtesting は年齢に関係なく CIN2/3 病変の検出感度が高い

23 臨床的考察と推奨 DNAtesting 施行時期 ASCCP(2001,ACOG) 目的 : 頸部細胞異型, 前癌病変に対する管理について根拠に基いたガイドラインの作成 コルポスコピー,DNAtesting, 反復細胞診は ASC-USと診断された女性の管理に適している liquid-based cytologyでasc-usと診断された場合は highrisk HPVのDNAtestingを施行する 繰り返し受診する必要がなくなる 最も感度が高い 全年齢層においてコルポスコピー施行が減少できる 細胞診で LSIL,ASC-H, 腺系異型細胞と診断された場合は コルポスコピーを施行する DNAtesting は費用と効果がつりあわないため推奨されない

24 臨床的考察と推奨 DNAtesting 施行時期 ASCCP(2001,ACOG) high-risk HPV 陽性の ASC-US もしくは細胞診で LSIL と診断されたが 初回コルポスコピーで CIN2/3 病変がない女性の管理 2 年間の継続管理期間中に 上記母集団でCIN2/3 病変が発見されたのは10% のみであり CIN2/3 病変のリスクに差異はない CIN3 検出感度 CIN2/3 病変のリスク CIN1 normal colposcopy negative biopsy 12.5% 12.8% 10.6% 12 か月後 DNAtesting 95% colposcopy 施行 55% 6/12 か月後反復細胞診 88% colposcopy 施行 64%

25 臨床的考察と推奨 DNAtesting 施行時期 ASCCP(2001,ACOG) high-risk HPV 陽性の ASC-US もしくは細胞診で LSIL と診断され コルポスコピーで CIN2/3 病変がない女性の管理 12 か月後に HPV DNAtesting high-risk HPV 陽性ならばコルポスコピー施行 6 か月後 12 か月後に細胞診 どちらかで ASC-US 以上であればコルポスコピー施行 CIN2/3 病変の切除や焼灼を施行した女性に対して 治療後 6 か月での治療効果判定に DNA testing を推奨する

26 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

27 臨床的考察と推奨 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか CIN2/3の検出感度 DNA testing cytology liquid-based cytology CIN2/3に対する感度と特異度 DNA testing ( Hybrid Capture2 ) liquid-based cytology 100% 58% 84% 感度 88.4% 77.7% 特異度 89% 94.2% HPVtesting の感度は高いが 特異度は低い HPVtesting と細胞診の併用は CIN2/3 の陰性期待値 99~100% Hybrid Capture 2 による DNAtesting と細胞診との併用検査がスクリーニング法として承認された (2003,FDA)

28 臨床的考察と推奨 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか NCI,ASCCP,ACS による暫定ガイドライン (2003) 歳以上の女性のスクリーニングには細胞診,DNAtesting 併用検査を用いる 若年女性は HPV 感染率は高いが 自然消失するため CIN2/3 予測の特異度が低く 対象外とされた 2. 上記検査が ともに陰性ならば再スクリーニングは 3 年後でよい 細胞診,DNAtesting ともに陰性であれば CIN2/3 や癌の可能性は 1000 分の 1 といえる 3. DNAtesting のみ陽性 (high-risk HPV) ならば 6-12 か月後に再スクリーニング施行 DNAtesting のみ再度陽性ならばコルポスコピー施行 4. ASC-H 以上 腺系の細胞診異常あればコルポスコピー施行

29 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

30 臨床的考察と推奨 HPVの感染や発症を阻止あるいは減少できるか 感染予防 * 性行為を行なわない * パートナーを限定する * コンドームを正しく使用する ( 接触回避 ) 発症予防 (? ) * コンドーム使用によりHPV 感染を洗い流し 異型細胞が正常化しやすい傾向がある

31 臨床的考察と推奨 HPVワクチン HPVの感染や発症を阻止あるいは減少できるか HPV ウイルスの L1 キャプシドワクチン HPV16 に関しては 一時的, 持続的感染とも予防効果を示した ワクチンの短所 * 高価 繰り返し注射を要する HPV16 に特異的である * 二価ワクチン ( 16/18 ), 四価ワクチン (6/11/16/18) 治験中 性活動期以前にワクチン接種されれば最も効果的であるが 接種が遅れれば予防効果は低いと思われる ワクチンが普及し 頸癌の予防効果が現れるのは数十年先である

32 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

33 臨床的考察と推奨 尖圭コンジロームの治療総論 尖圭コンジロームはしばしば無治療でも自然治癒するが 多くは不変もしくはサイズや数が増大する 患者の希望と医師の経験に基づいて治療方法を選択する 外用薬治療と医療機関での治療に分類される (CDCP) 治療の継続が重要である 治療に影響する条件 疣贅の大きさ 数 湿潤 or 乾燥 3 度の治療に抵抗性の場合や 6 度の治療後も治癒しない場合は再評価の必要がある

34 臨床的考察と推奨 尖圭コンジロームの治療 患者主体の治療が適当な場合は? 外用薬にて患者主体の治療を行う条件 * 薬剤を適切に使用できる * 薬剤塗布部位が識別できる * 患部に手が届く 外用薬の種類 * Podofilox: 10 cm2以下 45-90% 治癒 30-60% 再発 * Imiquimod: 20 cm2以下 70-85% 治癒 5-20% 再発 特に推奨される単一薬剤はない 妊娠中はいずれも使用すべきではない

35 臨床的考察と推奨 尖圭コンジロームの治療医療者主体の治療とは? 凍結療法 ; 液体窒素により組織を破壊し治療する治癒率 90%, 再発率 40% 湿潤 乾燥とも治療可能だが 広範囲に及ぶと術後ケアが必要 80-90% 酢酸 ; 化学的凝固により治療する大きく角化した疣贅は酢酸に抵抗性を示す治癒率 60 80%, 再発率不明周辺組織を損傷しないよう注意が必要 外科的治療 ; 切除 ( はさみ, メス, 電気メス, レーザー ) 電気焼灼術レーザー蒸散 疣贅が小さく少数の場合 広範囲に及ぶ場合ともに適している治癒率 90% 治療が一度で終了

36 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

37 臨床的考察と推奨 患者の疑問と回答 私はどうやって感染したのですか? 夫婦ともパートナーが生涯ただ一人でなければ 誰でも HPV に感染する可能性がある 性器 HPV は通常 接触感染であるが 手が媒介となることもありうる どうしたら性器 HPV のリスクを減らせますか? パートナーの数が限られれば 感染のリスクも限られる コンドームが感染予防になることもあるが 完全に予防することはできない パートナーが浮気しているということでしょうか? いつから HPV に感染しているか どちらが持ち込んだかを追求することは不可能である

38 臨床的考察と推奨 患者の疑問と回答 治療しても またパートナーから感染しますか? 付き合いが長いほど 新たな HPV の持ち込みはなく 再感染のリスクは減少する どちらか一方が免疫を獲得すれば問題ないが 異なるウイルス型には効果ない 他の疾患や加齢 投薬などで免疫低下すると 再興感染の可能性もある 妊娠に支障はありますか? HPV 感染の妊婦の多くは 妊娠 出産中になんらかの HPV 合併症を経験する ( 免疫抑制による HPV の増殖など ) 出生児にはほとんど HPV 関連合併症はみられないが まれに喉頭乳頭腫に進展することがある 帝王切開は HPV 感染の予防効果はない

39 本日の内容 疫学 HPV の感染 HPV の自然史 HPV とは? The Bethesda System 2001 と従来の細胞診および組織診分類の対比 子宮頸癌のスクリーニング 臨床的考察と推奨 DNA testing の施行時期 30 歳以上の女性に対する頸部細胞診を慣例にすべきか HPV の感染や発症を阻止あるいは減少できるか 尖圭コンジロームの治療 患者の疑問と回答 要約と結論

40 要約と結論 Level A: 科学的根拠に基づいた推奨 CIN2/3 病変検出に関しては,HPV DNAtesting は頸部細胞診より感度が高く 組み合わせ検査で陰性であれば CIN2/3 病変や癌の可能性は 1000 分の 1 である ( 陰性予測値 :99~100% ) HPV DNA testing は LSIL,ASC-H 腺系異形と診断された女性には推奨できない コルポスコピー施行 liquid-based 細胞診で ASC-US と診断された女性に HPV DNA testing 施行すると 感度が高く 繰り返し検査に訪れる必要がなくなり コルポスコピー施行例が減少する high-riskhpv 陽性で初回細胞診では ASC-US,LSIL で コルポスコピーで CIN2/3 がなければ 2 年以内に CIN2/3 病変に移行する危険は 10% である

41 要約と結論 Level B: 限局した科学的根拠に基づいた推奨 コンドームの使用は尖圭コンジロームや頸癌などの HPV 関連疾患のリスクを減らす可能性がある 頸部細胞診,DNA スクリーニングは 30 歳以上女性に行ない ともに陰性であれば 3 年間はスクリーニングの必要はない 尖圭コンジロームの再発リスクは どの治療でも同等であり 特に推奨される治療法はない

42 要約と結論 Level C: 専門的意見に基づいた推奨 30 歳以上で細胞診陰性,high-risk HPV DNA 陽性ならば 6~12 か月後にどちらも再検査する HPV 持続すれば 細胞診結果に関わらずコルポスコピー施行 CIN2/3 病変に対する切除術, 焼灼術の 6~12 か月後に DNA testing にて治療効果判定施行し 陽性であればコルポスコピー施行 尖圭コンジロームの治療は 患者の希望と治療者の経験とに基づいて行う

43 細胞診,HPVtesting 併用後の取り扱い 細胞診陰性 HPV 陰性 3 年後再診 両者 陰性 3 年ごとの通常スクリーニング 初回細胞診および HPV test (30 歳以上 ) 細胞診陰性 HPV 陽性 細胞診 ASCUS HPV 陰性 6~12 か月後両者再検 12 か月後細胞診再検 細胞診 ASCUS HPV 陰性 細胞診 SIL HPV 陰性 細胞診何でも HPV 陽性 12 か月後両者再検 コルポ診 コルポ診 細胞診 ASCUS HPV 陽性 コルポ診 細胞診 SIL HPV いずれでも コルポ診 参照 ) 産科と婦人科 2006 年 2 号 (49)201

44 ACOG PRACTICE BULLETIN Human Papillomavirus CLINICAL MANAGEMENT GUIDELINES FOR OBSTETRICIAN-GYNECOLOGISTS NUMBER61,APRIL 2005 M6 河野麻優子