調査研究ジャーナル 2018 Vol.7 No.2 図 1 モデル事業の検診方式図 2 年齢階級別検診人数 ~年齢階級 24 表 1 年齢階級別細胞診結果 25 ~30 ~35 ~40 ~45 ~50 ~55 ~60 ~65 ~70 ~75 ~

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あつのひきぎ
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1 立花ほか : 子宮頸がん検診の受診間隔の検討原著併用検診により子宮頸がん検診の受診間隔は延ばせるか立花美津子 1 柳堀朗子 1 永井秀昭 1 河西十九三 1 1 藤澤武彦 High-risk HPV-DNA Testing and Cytology can Justify Prolonging Cervical Cancer Screening Intervals Mitsuko Tachibana 1, Ryoko Yanagibori 1, Hideaki Nagai 1, Tokuzou Kasai 1 and Takehiko Fujisawa 1 目的子宮頸がん検診において細胞検査と高リスク型ヒトパピローマウイルス(HPV) 検査を同時に行う併用検診で両者陰性群の受診間隔延長の可能性等を検討した方法 2012 年度から2014 年度の3 年間にA 市子宮頸がん集団検診を受診し併用検診への協力に同意を得られた延べ11,521 人を対象とした細胞診は液状化検体法で行い同時にHPV 検査を実施した結果両者陰性群は合わせて10,753 人だったそのうち1 年後受診者数は3,060 人で3,037 人 (99.2%) が精検不要 2 年後受診者数は4,397 人で精検不要は4,361 人 (99.2%) 同じく3 年後受診者数 3,014 人精検不要は2,991 人 (99.2%) であった結論両者陰性群の99.2% が3 年後も精検不要でありこの群においては検診間隔を2 年から3 年に延長できる可能性が示唆された ( 調査研究ジャーナル2018;7(2): ) キーワード : 子宮頸がん集団検診液状化検体細胞診 HPV-DNA 検査併用検診受診間隔 1. はじめにわが国の子宮頸がんは年間約 17,000 人に発症 ( 上皮内がんを含む ) し約 2,500 人が死亡していると報告されている特に近年若年層で頸がんの罹患死亡が増加する傾向にあり若年女性にとっては重大な問題である 1) しかし子宮頸がん検診受診率を見ると米国の85% に対し日本では37.7% と非常に低率であり若年者の受診率は特に低いと言われている 2) 子宮頸がんの発生にはヒトパピローマウイルス (Human papilloma virus;hpv) の感染が関与していることが明らかになり 3) 100 種類以上あるサブタイプのうち少なくとも15 種類は子宮頸がんの発症に関与する高リスクHPVタイプとされているした 1 公益財団法人ちば県民保健予防財団連絡先 : 千葉市美浜区新港公益財団法人ちば県民保健予防財団立花美津子 ( mi-tachibana@kenko-chiba.or.jp) (Received 18 Jun 2018 / Accepted 24 Jul 2018) がって高リスクHPVに感染していると子宮頸がん発症リスクは高く感染していなければ低いと考えられる欧米ではHPV 検査と細胞診を組み合わせた検診を実施しており日本においても2011 年度に日本産婦人科医会が子宮頸がん検診リコメンデーションを発表し細胞診とHPV 検査を併用する検診の運用方法について提言した 4) また厚生労働省の研究班においても細胞診とHPV 検査を併用した検診についてのデータ収集に取り組んでいる 2013 年 2 月に出されたがん検診のあり方に関する検討会中間報告書 ~ 子宮頸がん検診の検診項目等について~ では調査研究等の結果を検証し HPV 検査を含む子宮頸がん検診の最適な実施方法を検討すると結論している 1) このような状況を踏まえ当財団においても HPV-DNA 検査と細胞診を同時に行う併用検診を実施しその精度検診間隔等の検討を行っている 121

~60 ~65 ~70 ~75 ~29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 80 ~合計人数 69 229 1,133 1,467 1,634

566 598 1,222 1,512 1,265 654 178 11,106 % 81.2 91.3 94.6 94.8 95.3 94.8 95.4 97.

2 調査研究ジャーナル 2018 Vol.7 No.2 図 1 モデル事業の検診方式図 2 年齢階級別検診人数 ~年齢階級 24 表 1 年齢階級別細胞診結果 25 ~30 ~35 ~40 ~45 ~50 ~55 ~60 ~65 ~70 ~75 ~ ~合計人数 ,133 1,467 1, ,247 1,540 1, ,521 NILM 人数 ,072 1,391 1, ,222 1,512 1, ,106 % ASC -US 以上人数要精検率 %

日本産婦人科医会の子宮頸がん検診リコメンデーションとほぼ同様の検診方式 ( 図 1) を用いた併用検診は2012 年から2014 年の3 年間実施したが 2015 年度は2013 年度または2014 年度に1 年後に集団検診となった群のみにHPV 検査を実施した 2015 年度以降は細胞診検査のみ行った本研究の実施に際しては公益財団法人ちば県民保健予防財団疫学

3 立花ほか : 子宮頸がん検診の受診間隔の検討 2. 対象及び方法 2-1. 対象 2012 年度から2014 年度の3 年間にA 市の子宮頸がん集団検診を受診し併用検診への同意を得た 11,521 人を対象とした 2-2. 方法細胞診はサーベックスブラシで細胞を採取し Sure Pathバイアルの中にブラシの先端を落とし攪拌した細胞懸濁液を用いて標本を作製する液状化検体法 (Liquid Based cytology:lbc 法 ) で行った判定にはベセスダシステムを用いた HPV-DNA 検査は細胞診標本作製後残った細胞懸濁液を用いてハイブリッドキャプチャー Ⅱ 法で実施した併用検診に基づく判定は日本産婦人科医会の子宮頸がん検診リコメンデーションとほぼ同様の検診方式 ( 図 1) を用いた併用検診は2012 年から2014 年の3 年間実施したが 2015 年度は2013 年度または2014 年度に1 年後に集団検診となった群のみにHPV 検査を実施した 2015 年度以降は細胞診検査のみ行った本研究の実施に際しては公益財団法人ちば県民保健予防財団疫学臨床倫理審査委員会の承認を得て実施した ( 承認番号 048:2015 年 5 月 27 日承認 ) 3. 結果 3-1. 年齢階級別受診状況不適正標本年度年齢階級別受診者数を図 2に示した 2012 年度 2013 年度に比べて2014 年度の受診者数が大きく減少しているのは 2013 年度より市が子宮頸がん検診を隔年検診としたためである受診者の年齢構成をみると 20 代は2.6% 30 代 22.6% 40 代 21.7% 50 代 10.5% 60 代 24.2% 70 代 16.9% 80 代 1.6% であり 60 代が最も多く 30 ~60 代の中では50 代の受診者が他の年代に比べて少なかった 3-2. 一次検診における細胞診結果 ( 表 1) 細胞診結果ではNILM(negative for intraepithelial lesion or malignancy) が全体の96.4% であった年齢階級別に見ると要精検率は20 代 11.1% 30 代 5.3% 40 代 4.8% 50 代 3.3% 60 代 1.9% 70 代 1.5% 80 代以降 0.6% であった 20 代はNILMの割合が他の年齢より低く年齢が高くなるとNILMの該当率は高くなった 20 代を除くと 30~50 歳前半では要精検に該当するASC-US ( atypical squamous cells of undetermined significance) 以上の要精検率が 5.0% でありその後は年代が高くなると低下した図 3 年齢階級別併用検診結果 123

4 調査研究ジャーナル 2018 Vol.7 No 一次検診における HPV 検査結果 ( 図 3) HPV 検査の結果を見ると 3 年間の陽性率は 5.3% で全体の約 95% は陰性であった年齢階級別に HPV 検査陽性率をみると 20 代 14.1% 30 代 7.7% 40 代 5.1% 50 代 3.7% と年齢が高くなると低下した図 4 併用検診結果 1 年後 n:147 2 年後 n:98 3 年後 n:120 図 5 NILM HPV(+) 群 n:353 人表 2 初回精検結果 124

立花ほか : 子宮頸がん検診の受診間隔の検討 3-4. 併用検診結果併用検診のフローチャートに当てはめてみると両者陰性群は10,753 人 (93.3%) であった細胞診 NILM HPV 陽性群は353 人 (3.1%) 細胞診 ASC- US HPV 陰性群は120 人 (1.04%) で合わせて473 人 (4.1%) となった要精検者は295 人 (2.

5 立花ほか : 子宮頸がん検診の受診間隔の検討 3-4. 併用検診結果併用検診のフローチャートに当てはめてみると両者陰性群は10,753 人 (93.3%) であった細胞診 NILM HPV 陽性群は353 人 (3.1%) 細胞診 ASC- US HPV 陰性群は120 人 (1.04%) で合わせて473 人 (4.1%) となった要精検者は295 人 (2.6%) であった ( 図 4) 3-5.NILM HPV(+) 群 NILM HPV(+) 群 353 人のうち1 年後受診者数は147 人で精検不要 123 人 83.7% 要精密検査対象者 24 人 16.3% であった 2 年後受診者数は98 人で精検不要 84 人 85.7% 要精密検査対象者が14 人 14.3% また 3 年後受診者数は120 人で精検不要 109 人 90.8% 要精密検査対象者 11 人 9.2% であった ( 図 5) 要精密検査対象者 49 人のうち不明を除く40 人の初回精密検査結果は表 2に示す 2 年後受診者にCIN2 が1 例 (1.0%) 認められた 3-6. 細胞診 HPV 検査共に陰性群の追跡結果 10,753 人の両者陰性群のうち2 年後に4,397 人が受診し精検不要は4,361 人 (99.2%) 要精密検査対象者は36 人 (0.8%) であったまた3 年後では3,014 人が受診し精検不要は2,991 人 (99.2%) 精密検査対象者は23 人 (0.8%) であった ( 図 6) 不明を除く初回精検結果を表 3に示した 2 年後 3 2 年後 (4,397 人受診 ) 3 年後 (3,014 人受診 ) 図 6 NILM HPV(-) 群 (10,753 人 ) 表 3 初回精検結果 125

細胞診 NILM HPVテスト陽性群からは岩成らも3 年間で15.9% のCIN2 3への進展がみられ速いものは1 年でCIN3に進展したので1 年後の検診が妥当だと言っている 6) 私共の報告でもこの群からは 1 年後にCIN3を認め 2 年後までにCIN2 3は3.6% 発見した 9) 今回のA 市における検診でも2 年後には 14.3% が 3 年後には9.

6 調査研究ジャーナル 2018 Vol.7 No.2 年後ともにCIN2が1 例ずつ認められた 4. 考察現在子宮頸がん検診は2004 年 4 月に厚生労働省のがん予防重点健康教育およびがん検診実施のための指針が一部改正され検診開始年齢を30 歳から20 歳として受診間隔を2 年に1 度の隔年検診とした 5) 子宮頸がんの原因が HPVウイルスであることが明確になることによって 3) HPV-DNA 検査と細胞診を合わせた併用検診の有効性について多くの報告がされるようになった 6~9) 細胞診 NILM HPVテスト陽性群からは岩成らも3 年間で15.9% のCIN2 3への進展がみられ速いものは1 年でCIN3に進展したので1 年後の検診が妥当だと言っている 6) 私共の報告でもこの群からは 1 年後にCIN3を認め 2 年後までにCIN2 3は3.6% 発見した 9) 今回のA 市における検診でも2 年後には 14.3% が 3 年後には9.2% が要精密検査となっているのでハイリスク者としての管理が必要であることが明らかとなった両者陰性群における検診間隔についての検討では岩成らによるとこの群からの3 年後のCIN2 3への進展率が0.2%(2/880) であったので 3 年後検診というトリアージが日本女性においても適応できることを確認している 10) 私共も2 年後までにCIN2 への進展率は0.02% 9) としている今回 2 年後 3 年後において99.2% が精検不要で要精密検査対象が 0.8% であったことから A 市の子宮頸がん検診についてもこの群における検診間隔は3 年に延長可能であることが示唆され日本産婦人科医会のリコメンデーションの正当性が検証されたと言えるまた海外ではオランダフィンランドなどのように検診間隔が5 年の国もみられ 11) 米国では表 4に示す方法で行われている 12) 今回この調査は2020 年度まで追跡調査が成されるので今後の結果次第では5 年延長検診も妥当となる可能性があると考えられる 5. 利益相反開示すべき利益相反はない表 4 USPSTF,ACS/ASCCP/ASCP ガイドラインと日本産婦人科医会リコメンデーションとの比較 126

7 立花ほか : 子宮頸がん検診の受診間隔の検討文献 1) 厚生労働省 : がん検診のあり方に関する検討会中間報告書 ~ 子宮頸がん検診の検診項目等について~ 平成 25 年 2 月 /2r x6nj.pdf (2018/06/01アクセス) 2)OECD,OECD Health Data 2013,June 2013:20-69 歳女性の子宮頸がん検診受診割合 (2013 年 ) 3)Nobbenhuis MA,Walboomers JM,Helmerhorst TJ,et al. Relation of human papillomavirus status to cervical le sions and consequences for cervical-cancer screening: a prospective study. Lancet1999;354: ) 日本産婦人科医会がん対策委員会編. 子宮頸がん検診リコメンデーション HPV-DNA 検査併用検診にむけて (2018/06/01アクセス) 5) 厚生労働省 : がん予防重点教育及びがん検診実施のための指針の一部改正について (2018/06/01アクセス) 6) 岩成治. 細胞診 HPV-DNA 検査併用検診の効用 - 高精度化効率化受診率向上 -. 産婦人科治療 2011;102: ) 本郷淳司. ハイリスクHPV 検査の意義とその解釈. 日産婦誌 2012;64(9): ) 桑久保修, 阿部千鶴子, 益子和規, 他. 子宮頸がん検診における液状検体法とHPV 併用検診導入の効果. 予防医学ジャーナル2016;489: ) 河西十九三, 立花美津子, 黒川祐子, 他. 子宮頸がん集団検診における併用検診の有効性. 調査研究ジャーナル 2017;6: ) 岩成治. 子宮頸がん検診受診率向上への取り組み日本初の細胞診 HPV-DNA 検査併用検診で受診率向上高精度化効率化達成. 臨床婦人科産科 2010;64: ) 林由梨, 大丸貴子, 松井伴衣, 他. 子宮頸がんスクリーニングシステムの国際比較. 産婦の実際 2008;57: ) 今野良. 婦人科がん- 最新の研究動向 -. 日本臨牀 2018;76:

8 調査研究ジャーナル 2018 Vol.7 No.2 Original Article High-risk HPV-DNA Testing and Cytology can Justify Prolonging Cervical Cancer Screening Intervals Mitsuko Tachibana 1, Ryoko Yanagibori 1, Hideaki Nagai 1, Tokuzou Kasai 1 and Takehiko Fujisawa 1 -Abstract - Objectives: The aim of this study is to assess if cervical cancer screening intervals can be prolonged in women who tested negative for both high-risk HPV-DNA test and cytology. Methods: Overall, 11,521 women who visited a cervical cancer screening center in city A between April 2012 and March 2014 were enrolled. Among these, women who tested negative for both cytology and high-risk HPV-DNA tests were followed up for 3 years. Results: Of the 11,521 women enrolled, 10,753 tested negative for both high-risk HPV-DNA test and cytology at enrollment. The number of women who tested negative for both highrisk HPV-DNA test and cytology after 1, 2, and 3 years were 3,037 of 3,060 (99.2%), 4,361 of 4,397 (99.2%), and 2,991 of 3,014 (99.2%), respectively. Conclusions: Our results indicate that the cervical cancer screening interval can be prolonged to 3 years among women who tested negative for both high-risk HPV-DNA test and cytology. (Chiba Survey Res J 2018;7(2): ) Keywords: Cervical cancer mass screening, Liquid-based cytology, High-risk HPV test, Combination screening, Cervical cancer screening interval 1 Chiba Foundation for Health Promotion & Disease Prevention 128

調査研究ジャーナル 2017 Vol.6 No.1 告する 2. 対象及び方法 2-1. 対象 2012 年 4 月から2015 年 3 月の3 年間にモデル事業として行われた3 市町村の検診車による子宮頸がん検診を受診した17,292 人を対象とし同じ3 市町村の 2007 年から2011 年の

調査研究ジャーナル 2017 Vol.6 No.1 告する 2. 対象及び方法 2-1. 対象 2012 年 4 月から2015 年 3 月の3 年間にモデル事業として行われた3 市町村の検診車による子宮頸がん検診を受診した17,292 人を対象とし同じ3 市町村の 2007 年から2011 年の河西ほか : 併用検診の有用性原著子宮頸がん集団検診における併用検診の有効性河西十九三 1 立花美津子 1 黒川祐子 1 早田篤子藤澤武彦 1 錦見恭子 2 三橋暁 2 生水真紀夫 2 1 Effectiveness of New Technology (Co-testing) Combining Liquid-based Cytology and Human Papilloma Virus

調査研究ジャーナル 2018 Vol.7 No.2 図 1 モデル事業の検診方式 図 2 年齢階級別検診人数 ~年齢階級 24 表 1 年齢階級別細胞診結果 25 ~30 ~35 ~40 ~45 ~50 ~55 ~60 ~65 ~70 ~75 ~

調査研究ジャーナル 2018 Vol.7 No.2 図 1 モデル事業の検診方式図 2 年齢階級別検診人数 ~年齢階級 24 表 1 年齢階級別細胞診結果 25 ~30 ~35 ~40 ~45 ~50 ~55 ~60 ~65 ~70 ~75 ~