背景 Ø うっ血性心不全, 肝硬変などの体液貯留をきたす病態に対し, 臨床的に利尿薬が頻用されているが, 従来の利尿薬では水利尿が十分でなく, 体液貯留状態が残存することがあり, 予後不良の因子とされている 1). Ø これらの病態に対して, さらにループ利尿薬の増量もしくは他の塩類排泄型利尿薬を併

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ゆあしげい
5 years ago
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1 新薬シリーズ Samsca R (Tolvaptan)

2 背景 Ø うっ血性心不全, 肝硬変などの体液貯留をきたす病態に対し, 臨床的に利尿薬が頻用されているが, 従来の利尿薬では水利尿が十分でなく, 体液貯留状態が残存することがあり, 予後不良の因子とされている 1). Ø これらの病態に対して, さらにループ利尿薬の増量もしくは他の塩類排泄型利尿薬を併用すると, 尿量は増すものの低 Na 血症, 低 K 血症, 低血圧, 腎機能悪化などの種々の合併症リスクが増大する 2). 1) Am Heart J 144:31-38, ) J Am Coll Cardiol 56: , 2010

3 開発の経緯 Ø 電解質バランスを損なわず, 自由水の排泄を促進させる選択的バソプレシン V 2 受容体拮抗薬は, 体液貯留が残存する病態や低 Na 血症の治療に対して有効な薬剤として期待される. Ø また, ペプチド性のバソプレシン受容体拮抗薬は 1960 年代に化学合成されていたが, 経口投与には適していなかったため, 非ペプチド性のバソプレシン受容体拮抗薬の開発が求められた.

4 バソプレシン受容体分布と作用受容体分布作用 V 1a V 1b 心筋, 血管平滑筋, 大腸平滑筋下垂体前葉血圧上昇作用, 腸管蠕動運動促進作用副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン (CRH) による ACTH 分泌を増強 V 2 腎集合管水の再吸収を促進して尿量を減少させる V 2 受容体を選択的に阻害水のみを排泄させることができる

5 バソプレシン受容体拮抗薬非ペプチド性のバソプレシン受容体拮抗薬は Vaptan と呼ばれる. 一般名商品名効能効果投与経路モザバプタン塩酸塩フィズリン日本 :SIADH に伴う低 Na 血症経口トルバプタンサムスカ日本 : 心不全における体液貯留米国 : 心不全, 肝硬変, SIADHに伴う低 Na 血症欧州 :SIADHに伴う低 Na 血症経口 Satavaptan Aquilda 開発中止経口 / 静注 Lixivaptan - - 経口 Conivaptan Vaprisol 心不全, 肝硬変,SIADHに伴う低 Na 血症静注

6 基本データ

7 Tolvaptan 構造式, 外観適応ループ利尿薬など他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留用法用量 1 日 1 回 15mg u 血清 Na 濃度が 125mEq/L 未満の患者 u 急激な循環血漿量の減少が好ましくないと判断される患者 7.5mg から開始する

8 作用機序インタビューフォームより引用

9 相互作用 u CYP3A4 により代謝イトラコナゾール, クラリスロマイシンなどとの併用により血中濃度上昇. また, グレープフルーツジュースと同時に服用することでも血中濃度が上昇する. u P- 糖タンパクの基質ジゴキシン, シクロスポリンなどの血中濃度を上昇させる可能性がある.

10 海外での臨床試験

11 心不全患者における Tolvaptan 用量設定試験 1 Vasopressin V2- Receptor Blockade With Tolvaptan in PaZents With Chronic Heart Failure CirculaZon 2003;107(21): u 対象患者 NYHAⅠ~Ⅳ, 体液貯留がある, 利尿薬を服用中, 外来患者 u 試験デザイン Double- blind, 28 days Placebo(n=63), Tolvaptan 30mg(n=64), 45mg(n=64), 60mg(n=63) で比較 u 評価項目効果判定 : 体重の変化安全性の評価 : 有害事象の発生頻度

12 Body Weight Results すべての Tolvaptan 投与群において, 体重の減少が認められたが, 用量依存性は認められなかった.

13 Results Adverse Events 口の乾燥, 喉の渇き, 多尿において,Tolvaptan 投与群の方が有意に頻度が高かった. 用量依存性は認められない.

14 用量依存性が認められなかった理由? 中等度のうっ血性心不全患者が多い NYHA class を限定して試験したらどうか?

15 心不全患者における Tolvaptan 用量設定試験 2 Effects of Tolvaptan, a Vasopressin Antagonist, in PaZents Hospitalized With Worsening Heart Failure JAMA 2004;291(16): u 対象患者 EF < 40%,NYHAⅢ~Ⅳ, 体液貯留が認められる ( 試験開始後 10 日以内に退院その後 1,3,5,7 週目に評価 ) u 試験デザイン Double- Blind, 60 days placebo(n=80), Tolvaptan 30mg(n=78), 60mg(n=84), 90mg(n=77) で比較 u 評価項目入院中 : 初回の内服 24 時間後における体重変化退院後 : 試験開始後 60 日目における心不全の悪化

16 Median Changes in Body Weight Results Day1 においてのみ,Placebo と比較して Tolvaptan 群で体重減少が認められたが, 用量依存性は認められなかった. 急性期における除水には効果があると考えられる.

17 Results Clinical Events Placebo 群と Tolvaptan 群との比較で有意差は認められなかった.

18 心不全患者における Tolvaptan 用量設定試験のまとめ投与日より体液貯留の改善が認められる効果と副作用は用量に依存しない 60 日間の追跡では心不全の悪化は認められなかった Tolvaptan は 30mg/day を投与すれば十分. 長期的予後について検討する必要あり.

19 心不全患者における Tolvaptan 長期投与試験 Effects of Oral Tolvaptan in PaZents Hospitalized for Worsening Heart Failure JAMA 2007;297(12): u 対象患者 EF < 40%,NYHAⅢ~Ⅳ, 体液貯留が認められる, 入院中 u 試験デザイン ProspecZve, InternaZonal,Double- blind, Placebo control,359 施設 (20 ヶ国 ) Tolvaptan(30mg) 投与群 (n=2072) vs. Placebo 投与群 (n=2061) 最低 60 日間は試験薬を服用 u 評価項目全ての原因による死亡までの期間 ( 優越性非劣性両方検討している ) 心血管死または心機能悪化による再入院までの期間

20 Results All- Cause Mortality Cardiovascular Mortality or HF HospitalizaZon Tolvaptan 群と Placebo 群で有意差なし All- Cause Mortality では非劣性試験において p<0.001 で非劣性が認められた Tolvaptan 投与により予後は変化しない

21 低 Na 血症の改善を目的とした試験 Tolvaptan, a SelecZve Oral Vasopressin V2- Receptor Antagonist, for Hyponatremia N Engl J Med 2006;355: u 対象患者体液貯留の有無にかかわらず低 Na 血症 (Na<135mEq) を呈している慢性心不全, 肝硬変,SIADH の患者 u 試験デザイン再現性と同等性を評価するため,2 群 (SALT- 1,SALT- 2) に分けて試験 ProspecZve, randomized, double- Blind, placebo- controlled Tolvaptan(15mg から開始,30mg, 60mg まで増量可 ) vs. Placebo u 評価項目 Baseline から day4, day30 までの血清 Na 濃度の AUC の変化量 [Marked Hyponatremia (Na<130mEq/L), Mild Hyponatremia(130mEq/L<Na<135mEq/L) に分けた場合でも検討 ] Baseline から day4, day30 までの血清 Na 濃度の変化量

22 Change in Average Daily AUC Results From Baseline to Day 4 From Baseline to Day 30 Tolvaptan を投与することで, 低 Na 血症の改善が認められた. Marked Hyponatremia, Mild Hyponatremia に関係なく低 Na 血症を是正している

23 Results 血清 Na 濃度の絶対値で比較しても有意差あり

24 まとめ - 海外の臨床試験適応は心不全, 肝不全,SIADH による低 Na 血症効果副作用に関しては用量依存性が認められなかった Tolvaptan を長期的に投与しても予後の改善にはならないが, 症状緩和には有効と考えられる

25 国内での臨床試験

26 Tolvaptan 第 Ⅱ 相試験 Effects of Tolvaptan on Volume Overload in Japanese PaZents with Heart Failure: Results of a Phase II,MulZcenter, Randomized, Double- blind, Placebo- controlled, Parallel- group Study Cardiovasc. Drugs Ther 2011;25(Suppl.1): S19- S31 u 対象患者体液貯留を伴う CHF 患者,furosemide 服用中, 入院中 u 試験デザイン MulZcenter, randomized, double- blind, Placebo (n=28) vs. Tolvaptan 15mg(n=28), 30mg(n=33), 45mg(n=28) u 評価項目効果判定 : 体重の変化量安全性評価 : 有害事象発生頻度

27 Results Change in Body Weight 日本の試験においても,Tolvaptan 群において有意に体重を減少させたが, 用量依存性は認められなかった.

28 Results Incidence of adverse events 喉の渇き, 脱水において用量依存性が認められた. Tolvaptan の投与量は 15mg が妥当と考えられる.

29 Tolvaptan 第 Ⅲ 相二重盲検試験 Efficacy and Safety of Tolvaptan in Heart Failure PaZents with Volume Overload Despite the Standard Treatment with ConvenZonal DiureZcs: A Phase III,Randomized, Double- blind, Placebo- controlled Study (QUEST Study) Cardiovasc. Drugs Ther 2011;25(Suppl.1): S33-45 u 対象患者下記のいずれかの利尿薬治療を実施していても体液貯留が残る CHF 患者 Ø フロセミド 40mg/day 相当以上のループ利尿薬 Ø ループ利尿薬とサイアザイド系利尿薬との併用 ( 用量は問わない ) Ø ループ利尿薬と抗アルドステロン薬との併用 ( 用量は問わない ) u 試験デザイン MulZcenter, Randomized, Double- blind, Placebo (n=57) vs. Tolvaptan 15mg(n=53) u 評価項目観察日ごとの体重の変化量

30 Change in Body Weight Results Day1~Day7 において Tolvaptan 投与群の方が有意に体重が減少した. 日本国内の試験においても, CHF 患者に対して Tolvaptan の有効性が認められた.

31 まとめ国内の臨床試験適応は他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留のみ効果に関しては用量依存性が認められなかったが, 一部の副作用で用量依存性が認められた.

32 利尿薬の薬価について商品名一般名規格 / 剤系薬価サムスカトルバプタン 15mg/Tab フィズリンモサバプタン塩酸塩 30mg/Tab ラシックスフロセミド 40mg/Tab 15.2 ラシックス注 20mg/A mg/A 157 アルダクトン A スピロノラクトン 25mg/Tab 22.2 カンレノ酸カリウムカンレノ酸カリウム 200mg/V 259 ハンプカルペリチド 1000μg/V 2270 既存のループ利尿薬などと比較すると, 非ペプチド性 V 2 受容体拮抗薬は非常に高価.

33 総括 Ø 既存の利尿薬に抵抗性があり, 低 Na 血症を呈している心不全患者に対して Tolvaptan は有効である可能性が高い. Ø 長期予後を改善するデータはないため, 漫然と投与するべきではないと考えられる.

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Print 演題 26 腎機能障害を伴う後期高齢心不全患者に対するトルバプタンの長期使用における安全性有用性の検討発表者脇田富雄熊本県上天草市立上天草総合病院上天草市立上天草総合病院循環器科脇田富雄トルバプタンは腎集合管のバソプレシンV2受容体に選択的に作用し他の利尿薬とは異なる機序として水利尿作用を有しレニンアンジオテンシン系やバソプレシン系を賦活せず血圧変動が少なく