Journal Club 重症心不全患者に対するスピロノラクトン投与は死亡率を減少させるか? The effect of spironolactone on morbidity and mortality in pa5ents with severe heart failure Randomize

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みそらふじた
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1 Journal Club 重症心不全患者に対するスピロノラクトン投与は死亡率を減少させるか? The effect of spironolactone on morbidity and mortality in pa5ents with severe heart failure Randomized ALdactone Evalua5on Study(RALES) 東京ベイ浦安市川医療センター総合内科濱田治監修江原淳平岡栄治

2 Case Nonischemic Cardiomyopathy HTN の既往がある 64 歳女性心不全の症状は数ヶ月落ち着いている短距離の歩行でも息切れがあるが安静では症状なし (NYHA III) 浮腫や体重増加なく 3 ヶ月前の EF30% HFrEF(Heart Failure with reduced EF) で ICD 植込み後内服はエナラプリル 20mg/ 日カルベジロール 20mg/ 日

3 Case BP 90/70mmHg HR 65/min JVD 心音整 S3+ 腋かに放散するLevine2/6のpan-systolic murmur+ 浮腫採血 :BNP 300 BUN 30 Cre 1.4 Na 134 K 4.7 ECG: 正常洞調律 QRS 幅 100ms

4 Case 研修医 A この患者の症状をとり死亡率を下げる投薬はどうしたら良いだろうか? 最近カンファレンスで spironolactone が良いと聞いたような気がするが

5 EBM の 5 STEPS Step1 疑問の定式化 (PICO) Step2 論文の検索 Step3 論文の批判的吟味 Step4 症例への適用 Step5 Step1-4 の見直し

6 STEP1 問題の定式化 PICO P LVEF<35% NYHA ClassIII 心不全患者 I スピロノラクトンを内服するのと C 内服しないのとで O 死亡率やNYHAはどう変化するか?

7 STEP2 情報収集 UpToDate Key Word 収縮障害による心不全治療アルドステロン拮抗薬その中のRALES trialにたどり着いた ( 検索にかかった時間は1 2 分 )

8 STEP2 情報収集

9 STEP2 情報収集

10 STEP2 情報収集

11 STEP2 情報収集

12 STEP2 情報収集

13 論文 The effect of spironolactone on morbidity and mortality in pa5ents with severe heart failure Randomized ALdactone Evalua5on Study(RALES) NEJM1999;341: PMID:

14 論文の PICO P LVEF<35% の心不全患者 ( ) I C O スピロノラクトン 25mg プラセボ死亡率 ( )LVEF<35% NYHAIII IV ACE- I ループ利尿薬ジゴキシンで治療中

15 Aldosterone の作用 ² Na 貯留 K H Mg 喪失 ² 交感 n 副交感 n ² 心筋血管の fibrosis など

16 Aldosterone の作用

17 論文の背景 ACE-IだけではAld 産生抑制効果が乏しいと数々のstudyが示している J Clin Pharmacol 1993;33:40-5. J Endocrinol 1981;91: 高 K 血症などの副作用あるが spironolactoneは心不全に有効 Am J Cardiol 1996;78: 重症心不全患者で aldactone は outcome 改善をもたらす?

18 患者 <Inclusion Criteria> 1995 年 3 月 1999 年 12 月 LVEF<35% NYHAIII~IV ACE-I loop diuretic digoxin 内服欧州など15カ国 195 施設

19 患者 <Exclusion Criteria> ü Cre 2.5 ü K 5.0 ü 手術可能な心臓弁膜症 ü 先天性心疾患 ü 不安定狭心症 ü 肝不全悪性腫瘍その他生命に関わる疾患 ü 心臓移植実施 or 待機患者

21 介入 ² spironolactone 群 25mg 処方 8 週後 50mgに増量 K Creのチェック ü 12 週は4 週毎 ü その後 1 年は3ヶ月毎 ü 1 年以降研究終了までは6ヶ月毎重症高 K 血症 Cre 4.0 で投薬中止

22 結果 Ø Primary outcome Fig.1, Table 2 total mortality Ø Secondary outcome Table2, Fig.2 Cardiac mortality Cardiac hospitalization Cardiac mortality or cardiac hospitalization Change in NYHA classification

23 患者背景 ACE- I が Maximal dose で投与されていない Digitalis の投与が多い β blocker 導入率が低い ACE- I の Max dose( 欧米 ) ² Captopril: 50mg 1 日 3 回 ² Enalapril: 10mg 1 日 2 回 ² Lisinopril: 10-20mg 1 日 1 回

24 結果 Spironolactone 群で死亡率が低下

25 結果の読み方は後述

26 相対危険相対危険 (Relative Risk:RR) 1 の時に差がないという指標信頼区間が 1 を含むと統計学的な有意差はなし

27 相対危険 RALES trial 重症心不全にspironolactoneを投与すると死亡のリスクが相対危険で0.7に減少し 95% 信頼区間読み方相対危険は1より小さく有効信頼区間は1を含んでおらず統計学的にも有意に死亡を減少させる ( 最低 18% 最高 40% 減少させる )

28 副作用 Spironolactone 群で男性患者の女性化乳房乳房痛

29 結果開始 3 年で死亡率入院率重症度に有意差が出たため Study 中止 Outcome RR 全死亡率心臓が原因の死亡 HFの増悪による死亡突然死 0.70(95%CI:0.60~0.82) 0.69(95%CI:0.58~0.82) 0.64(95%CI:0.51~0.80) 0.71(95%CI:0.54~0.95) 入院率心臓が原因の入院 HF 増悪による入院 0.70(95%CI:0.59~0.82) 0.65(95%CI:0.54~0.77)

30 結果 <Secondary outcome> ² Change in NYHA classification Spironolactone Placebo 改善 41% 33% 不変 21% 18% 悪化 38% 48% p<0.001 で有意に改善

31 結果 <Adverse Event> ² 高 K 血症 : 有意差なし ² 女性化乳房 ( 男性 ) : 9% vs 1% : p<0.001 ² 乳房痛 ( 男性 ) : 2% vs 1% : p=0.006 ² 女性化乳房 or 乳房痛 ( 男性 ) :10% vs 1% : p<0.001 男性患者で女性化乳房や乳房痛が多かった

32 結果を言葉に表す発症率治療群 :1 プラセボ群 :2 ARR:absolute risk reduction( 絶対危険減少 )=2 1=3 NNT:number needed to treat( 治療必要数 )=100/ARR(3) RR:Relative risk( 相対危険 )=1/2=4 RRR:Relative risk reduction( 相対危険減少 )=1-RR(4) 3 人治療すると 1 人発症が減少する治療で発症が 4% 減少する

33 結果を言葉に表すと死亡率 35% vs. 46% ; p<0.001 ARR=46 35=11% NNT=100/11=9.1 Relative risk(rr)=35/46=0.76 Relative risk reduction(rrr)=1-0.76= % 9.1 人治療すると 1 人死亡が減少する spironolactone 投与で死亡率が 24% 減少した (3 年間 )

34 論文のまとめ LVEF<35% の重症心不全患者に spironolactoneを投与するとプラセボ群と比較して比較的安全に死亡率再入院率が減少し自覚症状 (NYHA) が改善した

35 STEP3 批判的吟味 1 1 結果は妥当か介入群と対象群は同じ予後で開始したか? 患者はランダム割り付けされていたか RCT 割り付けは隠蔽化されていたか記載なし既知の予後因子は群間で似ていたか Pt characteristics 同等研究の進行とともに予後のバランスは維持されたか? 研究はどの程度盲検化されていたか double blinded 研究完了時点で両軍は予後のバランスがとれていたか? 追跡は完了しているか追跡率 100% 電話 24 ヶ月患者はランダム割り付けされた集団において解析されたか Intention-to-treat analysis 試験は早期中止されたか Yes

36 STEP3 批判的吟味 1 1 結果は妥当か研究開始時のバイアス研究途中のバイアス研究終了時のバイアスこの 3 点を吟味した際にこの研究はランダム割り付けされているがランダム割付けが隠蔽化 concealment されたか記載がないこの点は論文の妥当性を下げる

37 隠蔽化 (concealment) 研究開始前に患者を研究に組み入れる者がこれから組み入れようとする患者がどちらの群に割付けられるか予想できないようにすること研究者が意識的にあるいは無意識的に患者を組み入れるか否かを選んでしまうことを避ける (= 選択バイアス selection bias) 中央割付方式 ( 電話,web ベース, 薬局でランダム割付けをする ) 外見の分からない (identical appearance) 連続番号の薬コンテナ封のされた不透明な連続番号の封筒のいずれかまたはそれと同等の方法でランダム割付けが行われた場合は隠蔽化されていると判断して良い

38 STEP3 批判的吟味 2 2 結果は何か治療効果の大きさはどれくらいか治療効果の推定値はどれくらい正確か primary outcome は死亡率の変化どのように評価するか? 次のスライド以降で吟味

39 STEP3 批判的吟味 2 死亡率 35% vs. 46% ; p<0.001 ARR=46 35=11% NNT=100/11=9.1 Relative risk(rr)=35/46=0.76 Relative risk reduction(rrr)=1-0.76= % 9.1 人治療すると 1 人死亡が減少する spironolactone 投与で死亡率が 24% 減少した

40 STEP3 批判的吟味 3 3 結果を患者のケアにどのように適用できるか患者にとって重要なアウトカムはすべて考慮されたか Yes

41 STEP3 批判的吟味 3 3 結果を患者のケアにどのように適用できるか研究患者は自身の診療における患者と似ていたか HFrEF で β blocker 導入率が低い点が現在の診療と異なる ( ) この trial は 1999 年に発表 HFrEF で β blocker の死亡率減少が最初に示されたのは 1996 年 The US Carvediol Heart Failure Study Group Trial. Carvedilol vs. placebo NEJM 1996; 334(21):

42 STEP3 批判的吟味 3 その後以下の研究が続き CIBIS(Lancet 1999 Bisoprolol vs. placebo) MERIT- HF(Lancet 1999 Metoprolol vs. placebo) CAPRICORN(Lancet 2001 AMI 後の HFrEF Carvesilol vs. placebo) COPERNICUS(NEJM 2001 Carvesilol vs. placebo) β blocker の有用性が確立された時代の推移が影響している

43 STEP3 批判的吟味 3 3 結果を患者のケアにどのように適用できるか見込まれる治療の利益は考えられる害やコストに見合うか害に関しては副作用の分析コストに関しては医療経済の分析 (STEP 4 で後述 )

44 STEP3 批判的吟味 3 本当に重症の高 K 血症は少ない? この trial 後 spironolactone 処方 HF による入院やや N Engl J Med.2004;351(6):

45 STEP3 批判的吟味 3 本当に重症の高 K 血症は少ない? しかし高 K 血症による入院死亡 N Engl J Med.2004;351(6):

46 STEP3 批判的吟味 3 本当に重症の高 K 血症は少ない? RALES trial 後の研究で遥かに高率に副作用が報告された高 K 血症 (5.2 以上 ) 24% (6.0 以上 ) 12% 低 Na 血症 31% 腎不全 25% 低血圧 7% 一時ペーシング 3% 服薬中止 21% J Am Coll Cardiol.2003;41(2):211-4.

47 STEP3 批判的吟味 3 trial の介入を振り返ると ² spironolactone 群 25mg 処方 8 週後 50mg に増量 K Cre のチェック ü 12 週は 4 週毎 ü その後 1 年は 3 ヶ月毎 ü 1 年以降研究終了までは 6 ヶ月毎重症高 K 血症 Cre 4.0 で投薬中止日常臨床よりも厳密な温室下の管理注意して処方しなければならない

48 STEP3 批判的吟味 3 高 K 血症の副作用に有意差なし厳密には有意差を出すには発生数不十分副作用は発生数が少ない治療効果を検討した RCT で副作用の有意差が出るというのはよほど副作用が起きやすいことの裏返しその後の調査で高 K 血症が増えていることが真実を物語っている

49 STEP4 自分の患者への適用論文の患者と自分の患者は大きく違わないか Inclusion criteria Exclusion criteriaに照らし合わせて大きく違わないか? trial の患者ではジゴキシン内服者が多くこの患者は内服していないが Cre 1.4 K 4.7 Exclusion criteria には引っかからない

50 STEP4 自分の患者への適用治療利益が治療による害をうわまわるか? 高 K 血症には注意が必要だが primary/sencodary outcomeは良さそう女性患者であり女性化乳房乳房痛の心配も少なそう

51 STEP4 自分の患者への適用医療経済スピロノラクトン25mg 1 錠 5.6 円 30 日 =168 円約 20 日の入院で入院医療費は約 200 万自己負担約 30 万十分に医療経済効果もありそう NNT9.1 と良さそう

52 Cost of preventing one effect(cope) 治療費用何日間での結果か NNT が何人かで 1 つのイベントを減らすためにかかる費用を算出スピロノラクトン 25mg 1 錠 5.6 円 3 年間 NNT9.1 人 5.6 円 30 日 36 ヶ月 9.1 人 =55036 円約 5 万 5 千円で死亡が 1 人減る

53 このことを患者さんに話するとスピロノラクトン開始に同意された

54 STEP5 STEP1~4 の振り返り論文にたどりつくまでに多大な時間を使っていないか? 比較的短時間で目標の論文に到達時間を費やし過ぎてはいないか? さらに論文を調べたため時間を費やしたが日常臨床と温室下の大規模研究との違いが分かった患者の価値観を十分に理解できたか? 自分の価値観を押しつけ過ぎてはいないか? もう少し本人の話を聞いた方が良かったかもしれない

55 Take Home Message ACE-I βblocker を導入しても NYHA III~IV でかつ EF 35% の心不全患者でアルドステロン拮抗薬は死亡率を低下させる高 K 血症や適応には十分に注意が必要

CASE 高血圧糖尿病脂質異常症のある 69 歳女性 3 年前に心筋梗塞の既往あり EF<30% で ICD 植え込み後心不全の症状はここ 1 年落ち着いているが NYHAⅢ の症状があるメインテートラシックスリピトールレニベースを内服中である本日も著変なく 2 ヶ月に一度の定

CASE 高血圧糖尿病脂質異常症のある 69 歳女性 3 年前に心筋梗塞の既往あり EF<30% で ICD 植え込み後心不全の症状はここ 1 年落ち着いているが NYHAⅢ の症状があるメインテートラシックスリピトールレニベースを内服中である本日も著変なく 2 ヶ月に一度の定 J-Hospitalist Network 収縮障害を伴う心不全にビソプロロールは有効か? CIBIS-Ⅱ 2014 年 8 月 19 日練馬光が丘病院総合診療科山田宏貴監修濱田治 CASE 高血圧糖尿病脂質異常症のある 69 歳女性 3 年前に心筋梗塞の既往あり EF

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