CASE 高血圧糖尿病脂質異常症のある 69 歳女性 3 年前に心筋梗塞の既往あり EF<30% で ICD 植え込み後心不全の症状はここ 1 年落ち着いているが NYHAⅢ の症状があるメインテートラシックスリピトールレニベースを内服中である本日も著変なく 2 ヶ月に一度の定

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ひろじのじま
5 years ago
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1 J-Hospitalist Network 収縮障害を伴う心不全にビソプロロールは有効か? CIBIS-Ⅱ 2014 年 8 月 19 日練馬光が丘病院総合診療科山田宏貴監修濱田治

2 CASE 高血圧糖尿病脂質異常症のある 69 歳女性 3 年前に心筋梗塞の既往あり EF<30% で ICD 植え込み後心不全の症状はここ 1 年落ち着いているが NYHAⅢ の症状があるメインテートラシックスリピトールレニベースを内服中である本日も著変なく 2 ヶ月に一度の定期外来を受診した

3 CASE 患昨日 TVで現在の医療は無駄な薬が沢山処方され過ぎてると言ってました薬を調べてみたらこのメインテートってやつがいらないと思うのでやめたいのです研〇〇さんには大事な薬ですよこれは外せません患これ飲むとどれくらい効くのか教えてください研心不全に効くんですよ患もっと具体的にどう効くか教えてくださいません? 研

4 疑問研修医 Y EF の低い慢性心不全に β ブロッカーが有効なのは知っているが具体的な効果はわからないな

5 EBM の実践 5steps Step1 疑問の定式化 (PICO) Step2 論文の検索 Step3 論文の批判的吟味 Step4 症例への適応 Step5 step1-4の見直し

6 Step1 問題の定式化 Patient EF30% の慢性心不全患者に Intervention メインテートを内服するのと Comparison 内服しないのでは Outcome 死亡率や症状に変化はあるか? クリニカルクエスチョンは治療に該当する

7 Step2 論文の検索 Up To Date にて収縮能低下慢性心不全ビソプロロールで検索 Rationale for and clinical trials of beta blockers in heart failure due to systolic dysfunction より Bisoprolol の項に 1999 年 CIBISⅡtrial という RCT があるとの記載

8 Step2 論文の検索

9 Step2 論文の検索

10 Step2 論文の検索

11 以上の過程で LANCET の論文を選択 Lancet 1999;353:9-13 PMID:

12 論文の PICO Patient CHF patients in NYHA class Ⅲ or Ⅳ with LVEF<35% Intervention bisoprolol(n=1327) Comparison placebo(n=1320) Outcome all-cause mortality

13 論文の背景 β ブロッカーが有効なのは臨床経験的にわかってきてはいたが統計学的に有用性を示した臨床試験が今まで出ていなかったこの論文の前身である CIBIS では 20% 以上の死亡率の低下を示す結果となったが有意差はでなかった確固としたエビデンスを出すために CIBIS の結果を踏まえ再度デザインを組み直したのが今回の CIBIS-Ⅱ となっている Br Heart F 1975; 37: Lancet 1998; 351 : Circulation 1994; 90:

14 研究デザインヨーロッパ 18 カ国 274 施設から条件に合う 2647 名の患者に対して行なった前向き無作為化試験

15 患者 Inclusion criteria NYHA class Ⅲ, Ⅳ EF<35% Stable treatment with diuretics and ACEI or vasodilators for 2weeks The diagnosis of HF was made at least 3months prior to enrollment and patients were clinically stable for at least 6weeks for HF symptoms and 3 months for UA/MI

16 患者 Exclusion criteria SBP<100mmHg HR<60bpm Uncontrolled hypertension CABG or PCI within 6 months Scheduled heart transplant AV block greater than 1 st degree Renal failure(cr>3.4mg/dl) Reversible obstructive lung disease Pre-existing or planned therapy with beta-blockers

17 介入の方法ビソプロロール群 1.25mgから開始し 1 週間毎に3.75mgまで増量する 5mgからは4 週間毎に最大量 10mgまで増量する ( 注 : 日本のメインテートの保険最大容量は5mgである ) 可能な限り増量し維持量とするその後は研究終了まで3ヶ月毎のフォローアップする

18 結果ビソプロロール群で有意に死亡率が減少した

19 結果死亡率 : ビソプロロール群 12% プラセボ群 17% P< 死亡の原因としては突然死の割合が多い

20 Step3 論文の批判的吟味 1. 結果は妥当か介入群と対照群は同じ予後で開始したか? 1ランダム割り付けされていたか? RCT 2 割り付けは隠蔽化されていたか? 中央割付方式 3Baselineは同等か? 同等研究の進行とともに予後のバランスは維持されたか? 4マスキング ( 盲検化 ) されているか? 三重盲検

21 Step3 論文の批判的吟味 1. 結果は妥当か研究完了時点で両軍は予後のバランスがとれていたか? 5 追跡は完了しているか? 追跡率 99.8% 6すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか? ITT 7 試験は早期中止されたか 1.3ヶ月で中止された

22 1 患者はランダム割付けされているか? 2 割り付けは隠蔽化されているか? ランダムに割り付けられておりまた隠蔽化もされている

23 3Baseline は同等か? Baseline は同等である

24 3Baseline 記載上では同等であるジギタリス内服が半数脂質異常症やスタチン内服に関する記載はない

25 4 盲検化されているか?

26 4 盲検化されているか? 患者治療実施者は盲検化されている Outcome 評価者は盲検化されているデータ解析者の盲検化は記載なし 3 重盲検は行われている

27 6 すべての患者の転帰が outcome に反映されているか? ITT 解析されている

28 症例数は十分か?

29 症例数は十分か? 結果に有意差があり症例数は十分と考えられるサンプルサイズがあらかじめ計算されている α-error=0.05 β-error=0.05

30 Step3 論文の批判的吟味 2. 結果は何か 8 治療効果の大きさはどれくらいか次のスライドにて吟味

31 8 治療効果の大きさはどれくらいか死亡率 :11.8% vs 17.3% HR 0.66 (95%CI , p<0.0001) ARR=5.5% NNT=18(1.3 年で ) RR=0.68 RRR=32% 18 人治療すると 1 人死亡が減少する死亡率は 32% 減少する

32 Step4 自分の患者への適応 1 論文の患者と自分の患者は大きく違わないか違わない 2 治療利益が治療による害をうわまわるか上回る 3 医療経済学的にはどうか? 大きな効果がある

33 1 論文の患者と自分の患者で相違はないか Inclusion criteria, Exclusion criteriaと照らし合わせても大きな違いはないが自分の患者では既にICDが挿入されている点で sudden deathの割合などは変わってくるかもしれない

34 2 治療利益が治療による害をうわまわるか大きな副作用はなく純粋に Primary outcome である死亡率減少の恩恵を受ける事ができそうである

35 3 医療経済的にはどうかメインテート 5mg 1 錠 123 円 365 日 1.3 年 =5 万 8 千円 NNT18 なので 5 万 8 千円 18=105 万円約 100 万円 ( 自己負担 30 万円 ) で死亡が 1 人減る医療経済的にも十分であると考える

36 Step5 Step1~4 の振り返り論文にたどりつくまでに多大な時間を使っていないか? 短時間で目標の論文にたどり着いた患者の価値観を十分に理解できたか? 理解した上で患者の求めている回答を得るための研究を学ぶことができた自分の価値観を押しつけ過ぎてはいないか? 客観的なデータを提示した上で患者に治療選択してもらった

37 論文のまとめ NYHA Ⅲ or Ⅳで EF<35% の患者を対象にビソプロロール内服の効果を検証した研究であるビソプロロールはプラセボに比べ観察中の死亡率を 32% 減少させたまた18 人治療することで1 人の死亡を減らすことができる

38 慢性心不全と β 遮断薬に関する主な研究 1975 Waagstein F et al( プラクトロール :7 例 ) 1994 CIBIS( ビソプロロール :641 例 ) 1996 U.S.Carvedilol( カルベジロール :1094 例 ) 1999 CIBISⅡ( ビソプロロール :2647 例 ) 1999 MERIT-HF( メトプロロール :3991 例 ) 2001 COPERNICUS( カルベジロール :2289 例 ) 2003 COMET( カルベジロール :1511 例 ) 2005 CIBISⅢ( ビソプロロール :1010 例 ) 2011 CIBIS-ELD( ビソプロロールカルベジロール :883 例 )

39 β 遮断薬エビデンス NYHAⅡ Ⅳ EF<35 40% の心不全患者において心機能病期の進行生存率の改善に寄与する耐えうる限り容量を漸増することが推奨されており容量依存性に EFの改善などが見られるが死亡率の明らかな改善は証明されていない治療初期の心拍数の低下が死亡率の改善に寄与するかもしれない Am Heart J 2004; 147:

40 β 遮断薬エビデンス β 遮断薬同士の比較ではカルベジロールがメトプロロールより様々な点で優れている可能性があるが日本ではそもそもメトプロロールに保険適応がない Lancet. 2003;362(9377):7-13 ビソプロロールとカルベジロールの比較では安静時 HRが低い患者に対してはカルベジロールの方がよく肺疾患を合併している患者に対してはビソプロロールの方が良いかもというデータはあるが死亡率の有意差などは示されていない Eur J Heart Fail 2011 Jun;13(6):670-80

41 Case 再診の際 CIBIS-Ⅱ の情報を提示したところメインテートを継続する選択をされた

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション J HOSPITALIST network ニコチンパッチ vs バレニクリン禁煙効果副作用に差はあるか Effects of Nicotine Patch vs Varenicline vs Combination Nicotine Replacement Therapy on Smoking Cessation at 26 WeeksA Randomized Clinical Trial JAMA.